PT88830B

PT88830B - Processo para a prevencao da formacao de coagulos de sangue no circuito extra-corporal de aparelhos de dialise e de composicoes para o mesmo

Info

Publication number: PT88830B
Application number: PT88830A
Authority: PT
Inventors: Renato Rossi
Original assignee: Crinos Industria Farmaco
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1993-01-29
Also published as: US4938873A; ES2037792T3; GR3006730T3; DE3877154T2; IT1223322B; CA1313819C; AU2415888A; ATE83936T1; AU611495B2; EP0317766B1; IT8722399A0; JPH0292363A; JP2703582B2; EP0317766A1; DE3877154D1

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

O presente invento refere-se a hemodiálise, ou dialise extra-corporal, e mais especificamente a um processo para impedir a formação de coágulos de sangue no circuito extra-corporal do aparelho de hemodiálise.

Constitui também um objecto do presente invento a uti

Λ lização de uma substancia activa especifica, sob a forma de uma composição, para uma tal acção preventiva.

A hemodiálise, ou diálise extra-corporal, e um instru.

Λ r mento terapêutico largamente utilizado na pratica hospitalar,

Λ X e assegura a sobrevivência diaria de milhares de pessoas que

Λ f sofrem de insuficiência renal crónica.

A hemodiálise e, alem disso, aplicada também no tratamento de doentes que, quer acidentalmente quer voluntariamente, tomaram venenos ou uma quantidade excessiva de drogas.

Z Z Λ

Esta técnica e essencialmente baseada na transferencia dos solutos dissolvidos no sangue, através de uma membrana semi-permeével, para o líquido de lavagem ou líquido de diélise que corre para o outro lado da membrana em sentido contra -corrente em relação ao fluxo de sangue.

Λ S

Estes solutos são, obviamente, substancias que sio toxicas ou a presença das quais no sangue e de qualquer forma indesejada ou excessiva.

A dita tranferencia, efectua-se a uma velocidade que é proporcional aos gradientes de concentração existentes para os ditos solutos entre os dois líquidos; consequentemente, o produto/catabõlismc celular migrara através da membrana para a solução de lavagem e, inversamente, as substancias dissolvidas no liquido acima, tais como, por exemplo, glucose ou diversos electrolitos, passarão para o sangue.

aparelho pare executar a dialise extra-corporal es ta apresentado esquematicamente na figura 1.

sangue e tirado da veia ou do shunt arterio-venoso dos doentes e através de uma bomba C e conduzido a um apare68 363

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Iho de diálise D e depois passado através de um filtro E tendo também a função de captar e reter ar ou bolhas de gas.

sangue, apos ser dialisado e filtrado, volta então para o circuito corporal. Durante a diálise é importante evitar a coagulação do sangue no circuita extra-corporal, em primeiro lugar porque o sangue do paciente ficaria desta forma com poucos eritrócitos. Em segundo lugar, os poros da membrana ficariam progressivamente obstruídos por estes coágulos e a continuidade da operação seria impossível.

Até a data, para obviar este inconveniente, tem sido

Λ adicionado ao sangue, no circuito extra-corporal, uma substan. cia adequada para impedir a sua coagulação.

A substancia que e mais frequentemente usada á a heparina em dosagens entre 5.D0D e 10.000 unidades.

A heparina e administrada segundo duas vias diferentes e igualmente eficazes:

a) uma injecção inicial efectuada simultaneamente com o inicio da diálise num ponto do tubo que conduz o sangue do paciente para o aparelho de diálise (ponto A na figura 1), usando uma quantidade de heparina correspondendo a metade do total a ser administrado. Esta primeira administração á seguida de outras duas administrações, com intervalos de 1,30 horas, com doses de heparina correspondendo cada uma a um quarto do total.

b) De uma forma continua, diluindo heparina numvolu me adequado de solução fisiológica, geralmente 250 ml, e ligando o frasco B (figura l) ao tubo de condução atrás meneio nado.

Contudo, esta substancia tem parâmetros e áreas de distribuição diferentes no corpo humano, pelo que é possível que, voltando para a circulação através da linfa, a heparina tenha um efeito anti-còagulante para os doentes durante algumas horas após a diálise.

Por esta razão devem ser avaliados os tempos de coa68 363

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gulação nas pacientes submetidos a dialise sob as condições acima indicadas, tanto algum tempo apos a dialise como a períodos de tempo determinados.

Λ

Dependendo dos valores deste parametro são então adrni nistrados, consequentemente, doses de um antidoto da heparina, nomeadamente a protamina.

Além disso no doente em que ha uma contra-indicação no que se refere ao prolongamento do tempo de coagulação (por exemplo, devido a traumas, intervenções cirúrgicas, queimaduras recentes e uma anamenese que pode estar relacionada com ulceras sangrantes), o uso da técnica acima descrita tem, evi. dentemente, riscos relevantes.

Alternativamente, nestas circunstancias, .pode-se usar a dialise peritoneal a qual, embora versátil e sob alguns pon. tos de vista menos complexa, que a técnica acima, tem igualmente alguns limites de utilização. Por exemplo, não pode ser usada em doentes que foram submetidos a intervenção cirúr gica abdominal recente.

Em resumo, embora ja usada ha diversos anos, o uso de heparina na hemodiálise, como ja mencionado, possui diversas inconvenientes.

Por último, não s'e deve esquecer que este anti-coagulante pode também induzir nos doentes dialisados uma ligeira forma de anemia provocada por perdas sanguíneas a nivel do tu bo digestivo.

Para resolver estes problemas, tem sido recentemente proposto o uso de ticlopidina, uma droga anti-agregante piaquetaria, como substituto parcial ou total da heparina.

Esta droga é administrada por via oral em doses entre 250 e 500 mg/Kg. Os resultados obtidos ate à data não são conclusivos: por um lado, de facto, tem sido evidenciada a possibilidade de substituir totalmente a heparina com ticlopidiná: (Mion C. e col. Haemodialysis without heparin, a possible benefit from the use of ticlopidine in end stage re.

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nal disease haemodialysis patients Thrombos. and Haemostas.

46. 262, 1981), enquanto que, por outro lado, tem-se observado que sob condições idênticas as experimentais, a droga não foi capaz de impedir a deposição de coágulos de sangue na mem brana do aparelho de dialise(Rajah 5.M. e col.’’”Evaluation of five antiplatelet regimens in haemodialysis: prevention of platelet deposition and thrombus formation Thrombos. and Haia mostas. .50, 61, 1983).

Sabe-se, alem disso que a administração regular de ticlopidina induz possíveis efeitos secundários do tipo hematológico, tal como, por exemplo, o prolongamento do tempo de he. morragia.

Como conclusão, mesmo com esta droga parece não ser possível resolver de uma forma eficaz e definitiva as limitamencionadas , ções,acima/da hemodiálise que ocorrem utilizando heparina.

Do panorama acima, torna-se claro que a necessidade é de se poder efectuar a hemodiálise sem a consequência simultâ. nea e indesejada de alterar de qualquer forma a hemostase:' dos doentes.

Verificou-se agora, e constitui o objecto principal do presente invento, que o problema acima identificado e subs tancialmente resolvido usando o Defibrotide (D.C.I. Chronique O.M.5. 35 5 supl. 4, 1981) o qual é quimicamente definido como um polidesoxiribonucleótido obtido por extracção de orgãos animais (Patente E.U. N² 3 770 720 e 3 899 481, bem como o Pedido de Patente Europeia l\l² 87 902 502.1),.

As propriedades farmacológicas e clínicas do Defibrotide são conhecidas, e constituem o assunto de patentes e de diversas publicações cientificas.

De facto sabe-se que esta substancia e dotada de uma actividade pro-fibrinolitica relevante (Patente E.U. N²3 8929 567 e 5. Coccheri e col.: «Effect on fibrinolysis of a new antithrombotic agent: Fraction P. (Defibrotide) Int. J. Clin. Pharm. Res. II (3) 227-245 1982)enquanto não tem qualΛ Λ quer influencia sobre os parâmetros de hemocoagulação(S. Coc.--3

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cheri, Supra; G. Prino e col: Indagini preliminari sull’atti. vità fibrinolitica, nell’animale e nell’uomo, di una nuova sostanza presente in diversi organi animali” Simposio Interna zionale ^HLa ricerca scientifica nell’industria farmacêutica in Italia Roma, ottabre 1975, Ferro Edizioni, Milani, 1977, pp 555-560).

A actividade anti-trombotica da droga tem sido o assun to de uma série de estudos (R. Niada e col: Antithrombotic activity of polydeoxyribonucleotidic substances of mammalian origin (laboratory Code Fraction P) in experimental animais. VII International Congress on thrombosis and haemostasis, Lo.n don - July 1979, Thrombos. Haemostas, 42 388 1975; G. Prino e col. Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotidic - like substances (fraction P) in A. StranaAdvances in coagulation, fibrinolysis, platelet aggregation and atherosclero sis European Symposium of 5. Flavia (Palermo, October 1976) Proceedings page 282-89 CEPI Roma 1978; E. Mozzi e col Effeç. tiveness of Defibrotide for prophylaxis of deep venous thrombosis after general sur.gery: a double blind, placebo-controlled clinicai trial VIII International Congress on Thrombosis (Is. tanbul, June 1984) Defibrotide Symposium Proceedings, Haemostasis 1986, 16 Sl- 36-38; Ciavarella N. e col. :Effectiveness of Defibrotide for prophylaxis of deep venous thrombosis in gynecological surgery: a double blind placebo-controlled clinicai trial VIII International Congress on Thrombosis, Haemos tasis 1986, 16 51 39-41; A. Rizzi e col: Profilassi con Defibrotide delle trombosi venosi profonde in chirurgia toracica

Minerva Medica 78, 11 745-750 19B7).

Contudo, o Defibrotide não tem qualquer efeito do tipo anti-agregante plaquetário (R. Niada e col: Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotidic substance extracted from animal organs; a possible link with prostacyclin Thromb. Res. 23 233-246, 1981; J.R. O'Brien e col.: The effects in humans of Defibrotide i.v. on numerous blood parameters¹¹ 7th

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-7l

International Congress on Fibrinolysis (Venice March 1984) Re. sumo n. 227, Haemostasis 14, 121, 19B4).

As suas propriedades anti-tromboticas, como -acima mencionadas, têm sido explicadas demonstrando que a droga induz um aumento na circulação do activador de plasminogenio te. cidular (L. Mussoni e col.:Activation of plasma and vascular fibronolytic activity by a polydeoxyribonucleotidic substance, Fraction P, in rats and rabbits'’ Vllth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London, July 1979) Resumo 0922. Thrombos, Haemostas. 1979, 42. 388; A. Kumar e col; Endotheli al function modulation and control of vascular and thrombotic disorders: experimental results with a polydeooxyribonucleoti. de agent Defibrotide. The American society of Haematology,

2Bth Annual Meeting, December 6-9 1986, San Francisco-Califor nia, Blood 68 (5) 365A Resumo: n⁵.1302 1986; E.M. Pogliani e col. ; ”Studi di bióequivalenza di due schemi posologici su parametri delia fibrinolisi in soggetti volontari sani Farmaci e Terapia IV 2 1 1987) e da prostaciclina (Niada R. e col.: Antithrombotic activity of a polydeoxyribonucleotidic substance extracted from mammalian organs ver acima; G. Cizrne. ci: Corrective effect of Defibrotide on altered endothelium cell function in atherosclerosis Xth International Congress on Thrombosis and Haemostasis, July 14, 1985, Thrombos, Haemostas. 54(1) 1 372 1985).

Das publicações acima citadas torna-se evidente que a falta de actividade anti-agregante plaquetária e de influΛ Λ encia sobre os parâmetros de hemocoagulação apresentados pelo Defibrotide juntamente com a sua : erficacia anti-trombotica e pró-fibrinolitica demonstrada, deve, possivelmente, sugerir somente o uso, do próprio Defibrotide no que diz respeito à eliminação de coágulos de sangue ja formados.

Pelo contrario, sera posto em evidencia, a partir das considerações que se seguem e dos testes experimentais já efectua. dos, o facto que e mais surpreendente no presente invento, á o que

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-8consiste na introdução do Defibrotide no inicio do tratamento

Ζ Λ x de dialise, nomeadamente de forma simultanea.com o inicia do fluxo de sangue tomado a partir do doente para o circuito extra-corporal, cuja introdução e efectuada a montante do aparelho de dialise e do filtro (figura l), de preferencia a mon tante da bomba de circulação, que tem mostrado ser completa mente eficaz em impedir fenomenos de coagulação no sangue no

Λ circuito extra-corporal, evitando simultaneamente os inconvenientes encontrados com a heparina e com as outras drogas, prin

Λ cipalmente a acção sobre os parâmetros da hemocoagulação.

Além disso, um facto peculiar sobre o uso da droga nes.

Λ Z te sistema terapêutico e que a actividade do Defibrotide em impedir os fenomenos da coagulação no circuito extra-corporal ocorre, de forma diferente da heparina, com doses diferentes dependendo da via de administração usada. Mais particularmente, verificou-se, e constitui outra objecto do presente inven. to, que a eficacia do Defibrotide nesta aplicação terapêutica e evidente em doses mais baixas para a administração em bolus” (processo A” como acima descrito para a Heparina) em relação à infusão contínua (processo B”).

De novo em relação ao objecto do presente invento, o Defibrotide foi inicialmente usado num grupo de 9 doentes a fazer tratamentos de dialise com uma frequência de tres vezes por semana. A droga foi administrada de acordo com o processo A” como acima descrito em relação à heparina. Mais precisamen. te, no inicio da dialise foram injectados 2,5 ml de solução contendo 200 mg de substancia; repetiu-se a mesma dose apés 1,5-2 horas.

No final da primeira semana de tratamento, para um total de 9 tratamentos de dialise por doente, como não se verificaram nenhuns inconvenientes de qualquer tipo em relação a circulação do sangue no dispositivo, o teste experimental foi alargado a um maior numero de doentes.

Trataram-se, deste modo, 54 doentes. Verificou-se,

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ζ ζ ζ nalguns casos, 3-4 horas apos o inicio da dialise, a necessidade de uma terceira administração efectuada nas mesmas condições que as anteriores.

Foram efectuados um total de 1860 tratamentos de dialise, correspondendo a mais de dois meses de tratamento para cada doente.

Λ

Em todas estas experiencias, o Defibrotide confirmou, sem excepçõea, que era capaz de impedir a coagulação do sangue no circuito extra-corporal, e a tolerância foi considerada óptima em todos os doentes tratados.

Não se observaram quaisquer variações significativas

Λ em relação aos seguintes parâmetros de hemocoagulação, determinados antes e depois da dialise:

tempo de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, fibrinogánio, anti-trombina III e reiracção do coagulo.

A substância activa foi também objecto de testes preliminares para avaliar a possibilidade, como para a heparina,

da administração	de acordo	com o processo	”B”	como acima de.s
crito.
Com esta	finalidade	diluiram-se 400	mg	Λ de substancia
para um volume de	250 ml e	administraram-se	em	infusão conti-

nua. Sob estas condições, contudo, verificou-se que □ Defibro tide não foi capaz de impedir totalmente a formação de coágulos .

Como precaução, foi então necessário administrar doses de heparina compreendidas, globalmente, entre 1200 e 2500 unidades.

Verificou-se, pelo contrario, que tal adição não e necessária para doses de Defibrotide superiores a 50D mg, de preferencia entre 600 e 800 mg.

A partir do trabalho experimental acima descrito, tor na-se claro que o presente invento se refere ao processo para impedir a formação de coágulos no circuito extra-corporal do aparelho de dialise, e ao uso do Defibrotide num tal processo.

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-10Mais especificamente:

a) □ processo do presente invento e caracterizado pelo facto de pelo menos no inicio do tratamento de dialise se introduzir uma quantidade eficaz de Defibrotide no circuito extra-corporal a montante da membrana de diálise, simultaneamente com a entrada do sangue na circuito extra-corporal, sen do tal introdução inicial possivelmente seguida pela introdução de uma outra quantidade de Defibrotide.

b) De acordo com uma primeira concretização do presen te invento, a introdução inicial do Defibrotide e efectuada sob a forma de bolus, nomeadamente por uma so injecção, de preferencia a montante da bomba de circulação extra-corporal. De acordo com esta concretização a introdução inicial do Defibrotide contempla uma dosagem de cerca de 200 mg, sendo a mesma dose injectada 1,5-2 horas apos o inicio do tratamento de dialise.

c) De acordo com uma segunda concretização do presente invento a introdução do Defibrotide e efectuada por infu/ são continua de uma dose de pelo menos 500 mg, iniciando-se a dita infusão simultaneamente com a introdução do sangue tirado do doente para o circuito extra-corporal. A' dosagem preferida do Defibrotide nesta segunda concretização e de 600-800 mg.

d) De acordo com uma variante desta segunda concretização do processo do invento, a dosagem do Defibrotide é mantida a niveis mais baixos, da mesma ordem que os do processo da introdução de bolus”, com a adição cuidadosa de Heparina em doses reduzidas em 75% ou mais em relação as doses normalmente usadas no tratamento de dialise de acordo com a arte anterior, reduzindo obviamente de uma forma notável os inconvenientes conhecidos relacionados com o uso de heparina.

e) D uso de Defibrotide, de acordo com o presente invento, contempla ó uso de composições que podem ser administradas por injecção ou infusão, como as descritas nos exem

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plos I e II abaixo.

Sem querer limitar indevidamente o presente invento, deve-se mencionar que, também na base do mecanismo de acção do Defibrotide ja conhecido e demonstrado, nomeadamente o desenvolvimento induzido no endotelio dos vasos por um activador de plasminogénio tecidular e por prostaciclina, era absolutamente impensável que o Defibrotide numa situação completamente diferente, como o e obviamente a que ocorre no circuito extra-corporal, fosse capaz de dar lugar ao fenómeno observado, o qual e o objecto do presente inventa.

Esta nova e surpreendente propriedade do Defibrotide é particularmente evidente no início da diálise, quando o san gue ao qual a solução de Defibrotide foi adicionada enche o aparelho.

Λ

Nesta situação, de facto, a substancia nas doses acima referidas, é capaz de impedir a coagulação do sangue sob condições nas quais o mecanismo de acção acima mencionado não pode evidentemente ser aplicado.

As formas que podem ser usadas nesta nova aplicação do Defibrotide podem ser realizadas como frascos e composições lio, filizadas, alguns exemplos das quais estão descritos abaixo.

EXEMPLO I

Composição do frasco

Defibrotide	20D	mg	400	mg
Citrato de trisádio tá^bidratado	25	mg	50	mg
H^O Bidestilada suficiente para	2,5	ml	4	ml

EXEMPLO II

Composição liafilizada

Defibrotide

Sorbitol

9

500 mg z

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-12para ser diluído, aquando da utilização, com 10-15 ml de água destilada.

A descrição acima e especificamente referida ao Defibrotide; contudo e previsível que outras substancias de origem natural possuindo actividade fibronolítica e essencialmen. te isentas de actividade anticoagulante possam ter uso semelhante e são neste sentido contempladas pelo presente invento.

Claims

-REIVINDICAÇÕES1- . - Processo para a prevenção da formação de coágulos no sangue no circuito extra-corporal de aparelhos de dialise extra-corporal, caracterizado por, pelo menos no inicio do tratamento de dialise, se introduzir no referido circuito extra-corporal, a montante da membrana de dialise, uma quanti. dade eficaz de Defibrotide, simultaneamente com a introdução do sangue a ser tratado no circuito extra-corporal.
2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraç terizado por se repetir a referida introdução de Defibrotide a intervalos de 1,5-2 horas, .a partir do inicio do tratamento de dialise.
3- . - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a referida quantidade eficaz de Defibrotide ser de pelo menos 200 mg.
4^S, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraç terizado por a referida introdução da referida quantidade eficaz de Defibrotide ser efectuada por injecçâo bolus.
5-.

terizado por bomba padrão

Processo de acordo com a reivindicação 4, carac a referida injecçâo ser efectuada a montante da de circulação do referido circuito extra-corporal.
6- , - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraç. terizado por a referida introdução ser realizada por infusão continua.
7- . - Processo de acordo com a reivindicação 6, caraç terizado por a referida quantidade eficaz de Defibrotide ser de pelo menos 500 mg.
8- . - Processo de acordo com a reivindicação 7, caraç terizado por a referida quantidade eficaz estar entre 600 e 800 mg.

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9-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caraç terizado por a referida infusão ser realizada a montante da bomba padrão de circulação do referido circuito extra-corporal.

lQã. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caraç terizado por, para quantidades de Defibrotide inferiores a 400 mg, se injectar uma quantidade de heparina, que em relação

X < Λ a dosagem padrão para os tratamentos de dialise, esta reduzida em pelo menos 75%.
11®. - Processo de preparação de uma composição para ser introduzida no circuito extra-corporal, de um aparelho pa. ra a dialise extra-corporal, a montante da membrana de diálise, caracterizado por se associar Defibrotide e agua de forma a obter uma solução diluida.
12^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caraç terizado por a dose unitária conter quantidades de Defibrotide de 200 ou 400 mg, agua bidestilada e aditivos adequados.
13^§. - Processo de acordo cora.a reivindicação 11, caraç. terizado por se proceder a liofilização, de forma a obter uma composição liofilizada para ser diluída em água bidestilada no momento de utilização.