JP2703582B2 - 透析装置 - Google Patents
透析装置Info
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- JP2703582B2 JP2703582B2 JP63266265A JP26626588A JP2703582B2 JP 2703582 B2 JP2703582 B2 JP 2703582B2 JP 63266265 A JP63266265 A JP 63266265A JP 26626588 A JP26626588 A JP 26626588A JP 2703582 B2 JP2703582 B2 JP 2703582B2
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- Japan
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- blood
- dialysis
- heparin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3672—Means preventing coagulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3672—Means preventing coagulation
- A61M1/3675—Deactivation
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、血液透析装置又は体外透析装置に関し、更
に特に血液凝固物が血液の体外回路で生成するのを防止
する透析装置に関する。
に特に血液凝固物が血液の体外回路で生成するのを防止
する透析装置に関する。
本発明の目的はそのような防止作用をするために特別
な活性物質を組成物の形で使用することである。血液透
析又は体外透析は非常に広汎に病院で使用されている治
療装置であり、慢性腎臓不全の幾多の人間の日常的生存
を保証している。更に血液透析は、事故で又は故意に毒
物又は過剰量の薬剤をとった患者の処置にも適用され
る。
な活性物質を組成物の形で使用することである。血液透
析又は体外透析は非常に広汎に病院で使用されている治
療装置であり、慢性腎臓不全の幾多の人間の日常的生存
を保証している。更に血液透析は、事故で又は故意に毒
物又は過剰量の薬剤をとった患者の処置にも適用され
る。
この技術は本質的には血液中に溶解した溶質を半透過
性膜を通して、膜の外側上を血液流に関して向流方向に
流れる洗浄液体又は透析液体に移動させることに基づ
く。これらの溶質は明らかに血液中においてなんとして
でも望ましくない又は過剰である有毒物質である。
性膜を通して、膜の外側上を血液流に関して向流方向に
流れる洗浄液体又は透析液体に移動させることに基づ
く。これらの溶質は明らかに血液中においてなんとして
でも望ましくない又は過剰である有毒物質である。
そのような移動は、２つの液体間において該溶質に対
して存在する濃度勾配に比例した速度で起こる。結果と
して細胞分解の生成物は膜を通して、洗浄溶液中に移動
し、反対に上述した液体に溶解する物質例えばグルコー
ス又はいくつかの電解質が血液中に入るであろう。
して存在する濃度勾配に比例した速度で起こる。結果と
して細胞分解の生成物は膜を通して、洗浄溶液中に移動
し、反対に上述した液体に溶解する物質例えばグルコー
ス又はいくつかの電解質が血液中に入るであろう。
体外透析を行なうための装置を概略的に第１図に示
す。
す。
患者の血液を静脈から又は動静脈側路から取り、ポン
プＣによって透析器Ｄへ運び、次いで空気又は気体泡を
捕捉し及び保留する機能も持つフィルターＥ中を通過さ
せる。
プＣによって透析器Ｄへ運び、次いで空気又は気体泡を
捕捉し及び保留する機能も持つフィルターＥ中を通過さ
せる。
血液は、透析され且つ濾過されて体内回路に戻る。こ
の透析中、第一に患者の血液がこの際赤血球に欠けるよ
うになるから、血液の体外回路における凝固を避けるこ
とが重要である。第二に膜孔はこれらの凝固物によって
漸次塞さがれ、操作の遂行が不可能となるであろう。
の透析中、第一に患者の血液がこの際赤血球に欠けるよ
うになるから、血液の体外回路における凝固を避けるこ
とが重要である。第二に膜孔はこれらの凝固物によって
漸次塞さがれ、操作の遂行が不可能となるであろう。
この欠点を避けるために、今日まで凝固を防ぐのに適
当な物質を体外回路の血液に添加してきた。
当な物質を体外回路の血液に添加してきた。
この関連において通常良く使用される基質は5000〜10
000単位の投与量のヘパリンである。ヘパリンは２つの
異なる、但し等しく効果的な径路に従って投与される： ａ） 患者からの血液を透析器に運ぶ導管地点（第１図
におけるＡ点）において、透析の開始時と同時に、全体
的に投与すべき量の半分に相当するヘパリン量を、注射
器３を用いて最初の注射を行なう。この最初の注射に続
いて、1.30時間間隔でそれぞれ全体量の1/4に相当する
ヘパリンを更に２回投与する。
000単位の投与量のヘパリンである。ヘパリンは２つの
異なる、但し等しく効果的な径路に従って投与される： ａ） 患者からの血液を透析器に運ぶ導管地点（第１図
におけるＡ点）において、透析の開始時と同時に、全体
的に投与すべき量の半分に相当するヘパリン量を、注射
器３を用いて最初の注射を行なう。この最初の注射に続
いて、1.30時間間隔でそれぞれ全体量の1/4に相当する
ヘパリンを更に２回投与する。
ｂ） 連続して、生理学的溶液の適当な容量、一般に25
0ml中にヘパリンを希釈し、且つ関連するビンＢ（第１
図）を上述した運搬導管に連結する。
0ml中にヘパリンを希釈し、且つ関連するビンＢ（第１
図）を上述した運搬導管に連結する。
しかしながらこの物質は人間の体内で異なったパラメ
ータ及び分布領域を有し、これによってヘパリンはリン
パ液を通して循環系に戻った時、透析後の数時間患者に
対して抗凝固効果を与える。この理由のために、上述し
た条件下に透析を受けた患者の場合、透析からいくらか
の間及び決まった時間において凝固時間を測定する。こ
のパラメータの値に依存して、引き続きヘパリンの解毒
剤、即ちプロタミンが投与される。さらに凝固時間の長
期化に対して（例えば最近の外傷、外科処置、火傷及び
出血性腫瘍と言及しうる病歴のために）禁忌徴候のある
患者の場合、上述した技術を用いることは明らかに関連
した危険がある。
ータ及び分布領域を有し、これによってヘパリンはリン
パ液を通して循環系に戻った時、透析後の数時間患者に
対して抗凝固効果を与える。この理由のために、上述し
た条件下に透析を受けた患者の場合、透析からいくらか
の間及び決まった時間において凝固時間を測定する。こ
のパラメータの値に依存して、引き続きヘパリンの解毒
剤、即ちプロタミンが投与される。さらに凝固時間の長
期化に対して（例えば最近の外傷、外科処置、火傷及び
出血性腫瘍と言及しうる病歴のために）禁忌徴候のある
患者の場合、上述した技術を用いることは明らかに関連
した危険がある。
他にこれらの環境下において、腹膜透析が使用でき
る。これはは融通性があり且ついくつかの観点において
上述の技術より複雑でないが、同様にいくつかの使用制
限をもつ。例えばそれは最近腹部の外科的処置を受けた
患者に使用することができない。
る。これはは融通性があり且ついくつかの観点において
上述の技術より複雑でないが、同様にいくつかの使用制
限をもつ。例えばそれは最近腹部の外科的処置を受けた
患者に使用することができない。
要するに例え数年にわたりすでに使用されているとし
ても、上述した如き血液透析におけるヘパリンの使用は
いくつかの欠点がある。最後に、この抗凝固剤は透析し
た患者に、消化管レベルでの血液損失に起因する如き僅
かな貧血状態を誘導するということを忘れてはならな
い。
ても、上述した如き血液透析におけるヘパリンの使用は
いくつかの欠点がある。最後に、この抗凝固剤は透析し
た患者に、消化管レベルでの血液損失に起因する如き僅
かな貧血状態を誘導するということを忘れてはならな
い。
これらの問題を解決するために、血小板抗凝集剤であ
るチクロピジン（tichopidine）の使用が、ヘパリンに
対する一部分又は全部の代替物として提案された。
るチクロピジン（tichopidine）の使用が、ヘパリンに
対する一部分又は全部の代替物として提案された。
この薬剤は250〜500mg/kgの投与量で経口投与され
る。今日まで得られた結果は明確なものではない。一面
からは事実として、ヘパリンをチクロピジンで完全に代
替することの可能性が示された［ミオン（Mion）C.ら、
「ヘパリンを使用しない血液透析、最終段階の腎臓病の
血液透析患者におけるチクロピジンの使用に基づく可能
な恩恵」、トロンボス・アンド・ヘモスタス（Thrombo
s.and Haemostas.）、46、262（1981）］、一方他の面
から、同様の実験条件下にその薬剤は透析器の膜上への
血液凝固物の付着を防止できないということが観察され
た［ラジヤー（Rajah）S.M.ら、「血液透析における５
つの抗血小板レジメンの評価：血小板の付着と血栓の形
成の防止」、トロンボス・アンド・ヘモスタス、50、61
（1983）］。
る。今日まで得られた結果は明確なものではない。一面
からは事実として、ヘパリンをチクロピジンで完全に代
替することの可能性が示された［ミオン（Mion）C.ら、
「ヘパリンを使用しない血液透析、最終段階の腎臓病の
血液透析患者におけるチクロピジンの使用に基づく可能
な恩恵」、トロンボス・アンド・ヘモスタス（Thrombo
s.and Haemostas.）、46、262（1981）］、一方他の面
から、同様の実験条件下にその薬剤は透析器の膜上への
血液凝固物の付着を防止できないということが観察され
た［ラジヤー（Rajah）S.M.ら、「血液透析における５
つの抗血小板レジメンの評価：血小板の付着と血栓の形
成の防止」、トロンボス・アンド・ヘモスタス、50、61
（1983）］。
更にチロクピジンの規則的な投与は、血液学的種類の
可能な副作用、例えば出血期間の長期化を誘導すること
も公知である。
可能な副作用、例えば出血期間の長期化を誘導すること
も公知である。
結論として、この薬剤の使用はヘパリンを用いること
によって起こる血液透析の上述の限界を、効果的且つ明
確な具合に解決できるように見えない。
によって起こる血液透析の上述の限界を、効果的且つ明
確な具合に解決できるように見えない。
上記展望から、同時に且つ望ましくなく起こるいずれ
かの具合の患者の止血を変えることなく血液透析の行な
いうる必要性が明確になった。
かの具合の患者の止血を変えることなく血液透析の行な
いうる必要性が明確になった。
今回、上述した問題は、動物の器官から抽出によって
得られるポリデオキシリボヌクレオチド（米国特許第3,
770,720号及び第3,899,481号、並びにヨーロツパ特許願
第87.902.502.1号）として化学的に同定されるデフィブ
ロタイド（Defibrotide）［D.C.I.クロニク［Chroniqu
e）O.M.S.35、5suppl.4、1981］を用いることによって
実質的に解決されるということが発見された。これが本
発明の主な目的である。
得られるポリデオキシリボヌクレオチド（米国特許第3,
770,720号及び第3,899,481号、並びにヨーロツパ特許願
第87.902.502.1号）として化学的に同定されるデフィブ
ロタイド（Defibrotide）［D.C.I.クロニク［Chroniqu
e）O.M.S.35、5suppl.4、1981］を用いることによって
実質的に解決されるということが発見された。これが本
発明の主な目的である。
本発明は、患者からの血液を透析器に運搬するための
第一手段、運搬された血液を透析するための血液透析膜
及び透析された血液を患者に戻すための第二手段を含ん
でなる体外血液透析装置であって、該装置の上流に位置
する第一手段の中に、デフィブロタイド（Defibrotid
e）を、該装置内における血液凝固物の形成を防止する
のに有効な量、導入するための導入部材を設けたことを
特徴とする装置を提供する。
第一手段、運搬された血液を透析するための血液透析膜
及び透析された血液を患者に戻すための第二手段を含ん
でなる体外血液透析装置であって、該装置の上流に位置
する第一手段の中に、デフィブロタイド（Defibrotid
e）を、該装置内における血液凝固物の形成を防止する
のに有効な量、導入するための導入部材を設けたことを
特徴とする装置を提供する。
第１図において、第一手段１及び第二手段２はそれぞ
れ導管であり、血液透析膜（図示せず）は透析器Ｄ中に
備えられている。導入部材は、注射器３であるか或いは
ビンＢを導管に連結するための導入管４である。
れ導管であり、血液透析膜（図示せず）は透析器Ｄ中に
備えられている。導入部材は、注射器３であるか或いは
ビンＢを導管に連結するための導入管４である。
デフィブロタイドの薬理学的及び臨床的性質は公知で
あり、特許及び多くの科学論文の主題である。事実とし
て、この物質は関連するプロ腺維素溶解（profibrinoli
tic）活性を備えており［米国特許第3,892,567号及びS.
コツチエリ（Coccheri）ら、「新しい抗血栓剤の腺維素
溶解現象に及ぼす影響：画分Ｐ（デフィブロタイ
ト）」、イント・ジエイ・クリン・フアム・レス（Int.
J.Clin Pharm.Res.）II（３）、227〜245（1982）］、
一方それは血液凝固因子に影響しない［S.コツチリ、同
上;G.プリノ（Prino）ら、“Indagini preliminari sul
l'attivit fibrinolitica,nell'animabe e nell'unom
o,di una nuova sostanza presente in diversi organi
animali"、“La ricerca scientifica nall'industria
farmaceutica in Italia"国際シンポジウム、ローマ
（Roma ottobre）1975、ミラノ（Ferro Edizioni,Milan
o）1977、555〜560頁］ということが知られている。
あり、特許及び多くの科学論文の主題である。事実とし
て、この物質は関連するプロ腺維素溶解（profibrinoli
tic）活性を備えており［米国特許第3,892,567号及びS.
コツチエリ（Coccheri）ら、「新しい抗血栓剤の腺維素
溶解現象に及ぼす影響：画分Ｐ（デフィブロタイ
ト）」、イント・ジエイ・クリン・フアム・レス（Int.
J.Clin Pharm.Res.）II（３）、227〜245（1982）］、
一方それは血液凝固因子に影響しない［S.コツチリ、同
上;G.プリノ（Prino）ら、“Indagini preliminari sul
l'attivit fibrinolitica,nell'animabe e nell'unom
o,di una nuova sostanza presente in diversi organi
animali"、“La ricerca scientifica nall'industria
farmaceutica in Italia"国際シンポジウム、ローマ
（Roma ottobre）1975、ミラノ（Ferro Edizioni,Milan
o）1977、555〜560頁］ということが知られている。
この薬剤の抗血栓性活性は多くの研究の主題であった
［R.ニアダ（Niada）ら、「哺乳動物の器官のポリデオ
キシリボヌクレオチド基質（研究所コード番号画分Ｐ）
の実験動物における抗血栓性活性、血栓及び溶血に関す
る第VII回国際会議、ロンドン、1979年７月、トロンボ
ス・ヘモスタス（Thrombos Haemostas）42、388（197
5）;G.プリノら、「ポリデオキシリボヌクレオチド類似
物質（画分Ｐ）の抗血栓性活性」、A.ストラノ（Stran
o）、「凝固、腺維素溶解、血小板凝集及び動脈硬化に
おける進歩」より、S.フラビア（Flavia）のヨーロツパ
シンポジウム（Palermo,1976年10月）、予稿集282〜89
頁、CEPIローマ1978年;E.モツジ（Mozzi）ら、「一般的
手術後の深刻な静脈血栓の予防に対するデフィブロタイ
ドの効果：二重ブラインドの偽薬で対照した臨床試
行」、血栓に関する第VIII回国際会議（イスタンブー
ル、1984年６月）、デフィブロタイド・シンポジウム、
予稿集、ヘモスタシス（Haemostasis）1986、16S1-36〜
38;シアバレラ（Ciavarella）N.ら、「婦人科内科にお
ける深刻な静脈血栓の予防に対するデフィブロタイドの
効果：二重ブラインドの偽薬で対照した臨床試行」、血
栓に関する第VIII回国際会議、ヘモスタシス、1986、16
S139〜41;A.リッジ（Rizzi）ら、“Profilassi con Def
ibrotide delle frombosi venosi profonde in chirurg
ia toracica"、ミネルバ・メディカ（Minerva Madica）
78、11 745〜750（1987）］。
［R.ニアダ（Niada）ら、「哺乳動物の器官のポリデオ
キシリボヌクレオチド基質（研究所コード番号画分Ｐ）
の実験動物における抗血栓性活性、血栓及び溶血に関す
る第VII回国際会議、ロンドン、1979年７月、トロンボ
ス・ヘモスタス（Thrombos Haemostas）42、388（197
5）;G.プリノら、「ポリデオキシリボヌクレオチド類似
物質（画分Ｐ）の抗血栓性活性」、A.ストラノ（Stran
o）、「凝固、腺維素溶解、血小板凝集及び動脈硬化に
おける進歩」より、S.フラビア（Flavia）のヨーロツパ
シンポジウム（Palermo,1976年10月）、予稿集282〜89
頁、CEPIローマ1978年;E.モツジ（Mozzi）ら、「一般的
手術後の深刻な静脈血栓の予防に対するデフィブロタイ
ドの効果：二重ブラインドの偽薬で対照した臨床試
行」、血栓に関する第VIII回国際会議（イスタンブー
ル、1984年６月）、デフィブロタイド・シンポジウム、
予稿集、ヘモスタシス（Haemostasis）1986、16S1-36〜
38;シアバレラ（Ciavarella）N.ら、「婦人科内科にお
ける深刻な静脈血栓の予防に対するデフィブロタイドの
効果：二重ブラインドの偽薬で対照した臨床試行」、血
栓に関する第VIII回国際会議、ヘモスタシス、1986、16
S139〜41;A.リッジ（Rizzi）ら、“Profilassi con Def
ibrotide delle frombosi venosi profonde in chirurg
ia toracica"、ミネルバ・メディカ（Minerva Madica）
78、11 745〜750（1987）］。
しかしながら、デフィブロタイドは血小板の抗凝集型
効果を有さない［R.ニアダ（Niada）ら、「動物の器官
から抽出したポリデオキシリボヌクレオチド基質の抗血
栓性活性：プロスタサイクリンとの可能な関連づけ」、
トロンブ・レス（Thromb.Res.）23、233〜246（1981）;
J.R.オブライエン（O'Brien）ら、「人間におけるデフ
ィブロタイドの静脈内での、多くの血液因子に及ぼす影
響」、腺維素溶解に関する第７回国際会議（ベニス、19
84年３月）、抄録n.227、ヘモスタシス14、121（198
4）］。
効果を有さない［R.ニアダ（Niada）ら、「動物の器官
から抽出したポリデオキシリボヌクレオチド基質の抗血
栓性活性：プロスタサイクリンとの可能な関連づけ」、
トロンブ・レス（Thromb.Res.）23、233〜246（1981）;
J.R.オブライエン（O'Brien）ら、「人間におけるデフ
ィブロタイドの静脈内での、多くの血液因子に及ぼす影
響」、腺維素溶解に関する第７回国際会議（ベニス、19
84年３月）、抄録n.227、ヘモスタシス14、121（198
4）］。
上述した如きその抗血栓性は、薬剤が循環系において
プラスミノーゲンの組織アクチベーターの増加を誘導す
ることを示すことによって説明されて来た［L.ムッソニ
（Mussoni）ら、「ポリデオキシリボヌクレオチド物質
（画分Ｐ）の、ラット及びウサギにおける血漿及び血管
腺維素溶解活性の活性化」、血栓と溶血に関する第VII
回国際会議（ロンドン、1979年７月）、抄録0922、トロ
ンボス・ヘモスタス（Thrombos.Haemostas.）1979、4
2、388;A.クマー（Kumar）ら、「血管及び血栓性変調の
内皮機能の調節と制御：ポリデオキシリボヌクレオチド
剤ジフィブロタイドを用いる実験結果」、米国血液学
会、第28回年会、1986年12月６〜９日、サンフランシス
コ、ブラツド（Blood）68（５）365A、抄録n.1302（198
6）;E.M.ポグリアニ（PogLiani）ら、“Studi di bioeq
uivalenza di due schemi posologici su parametri de
lla fibrino in soggetti volontari sani"、フアーマ
シ・エ・テラピア（Farmaci e Terapia）IV、2、１（19
87）］。またプロスタサイクリンに関しても同様の事実
によって抗血栓性が説明されてきた［ニアダ（Niada）
R.ら、「哺乳動物の器官から抽出したポリデオキシリボ
ヌクレオチド基質の抗血栓性活性」、上記参照;G.シズ
メシ（Cizmci）、「デフィブロタイドの動脈硬化におけ
る変質した内皮細胞機能に及ぶ補正効果」、血栓と溶血
に関する第Ｘ回国際会議、1985年７月14日、トロンボス
・ヘモスタス54（１）、1372（1985）］。
プラスミノーゲンの組織アクチベーターの増加を誘導す
ることを示すことによって説明されて来た［L.ムッソニ
（Mussoni）ら、「ポリデオキシリボヌクレオチド物質
（画分Ｐ）の、ラット及びウサギにおける血漿及び血管
腺維素溶解活性の活性化」、血栓と溶血に関する第VII
回国際会議（ロンドン、1979年７月）、抄録0922、トロ
ンボス・ヘモスタス（Thrombos.Haemostas.）1979、4
2、388;A.クマー（Kumar）ら、「血管及び血栓性変調の
内皮機能の調節と制御：ポリデオキシリボヌクレオチド
剤ジフィブロタイドを用いる実験結果」、米国血液学
会、第28回年会、1986年12月６〜９日、サンフランシス
コ、ブラツド（Blood）68（５）365A、抄録n.1302（198
6）;E.M.ポグリアニ（PogLiani）ら、“Studi di bioeq
uivalenza di due schemi posologici su parametri de
lla fibrino in soggetti volontari sani"、フアーマ
シ・エ・テラピア（Farmaci e Terapia）IV、2、１（19
87）］。またプロスタサイクリンに関しても同様の事実
によって抗血栓性が説明されてきた［ニアダ（Niada）
R.ら、「哺乳動物の器官から抽出したポリデオキシリボ
ヌクレオチド基質の抗血栓性活性」、上記参照;G.シズ
メシ（Cizmci）、「デフィブロタイドの動脈硬化におけ
る変質した内皮細胞機能に及ぶ補正効果」、血栓と溶血
に関する第Ｘ回国際会議、1985年７月14日、トロンボス
・ヘモスタス54（１）、1372（1985）］。
上述した文献から、デフィブロタイドが血小板抗凝集
活性及び血液凝固因子への影響に欠け且つそれが抗血栓
性及びプロ腺維素溶解活性を示すことが明白であり、こ
れはデフィブロタイドそれ自体がすでに形成された血液
凝固物の除去に関して使用できることだけを示唆してい
るのかも知れない。
活性及び血液凝固因子への影響に欠け且つそれが抗血栓
性及びプロ腺維素溶解活性を示すことが明白であり、こ
れはデフィブロタイドそれ自体がすでに形成された血液
凝固物の除去に関して使用できることだけを示唆してい
るのかも知れない。
これに対して、次の考察から及び既に行なわれた実験
結果から明らかなように、本発明の最も驚くべき特徴
は、透析処置の開始時における、即ち患者から取った血
液の体外回路への流れ始めと同時における透析器の及び
フィルターの上流で、好ましくは循環ポンプの上流で
（第１図参照）行なわれるデフィブロタイドの導入が、
体外回路における血液の凝固現象を防止し、同時にヘパ
リンや他の薬剤で見出された欠点、即ち主に血液凝固因
子への作用を回避することに十分効果的であるというこ
とである。更にこの治療系における薬剤の使用の特別な
特徴は、デフィブロタイドの、体外回路における凝固現
象を防止する活性が、ヘパリンと違って、用いる投与系
路に依存して異なる投薬量で生ずるということである。
更に特に、デフィブロタイドの治療学的適用における効
果は、「１回（in bolus）」投与（ヘパリンに対して上
述した如き方法「Ａ」）の場合、連続注入（方法
「Ｂ」）に比してより少量で顕著になることが発見され
た。これは本発明の他の目的である。
結果から明らかなように、本発明の最も驚くべき特徴
は、透析処置の開始時における、即ち患者から取った血
液の体外回路への流れ始めと同時における透析器の及び
フィルターの上流で、好ましくは循環ポンプの上流で
（第１図参照）行なわれるデフィブロタイドの導入が、
体外回路における血液の凝固現象を防止し、同時にヘパ
リンや他の薬剤で見出された欠点、即ち主に血液凝固因
子への作用を回避することに十分効果的であるというこ
とである。更にこの治療系における薬剤の使用の特別な
特徴は、デフィブロタイドの、体外回路における凝固現
象を防止する活性が、ヘパリンと違って、用いる投与系
路に依存して異なる投薬量で生ずるということである。
更に特に、デフィブロタイドの治療学的適用における効
果は、「１回（in bolus）」投与（ヘパリンに対して上
述した如き方法「Ａ」）の場合、連続注入（方法
「Ｂ」）に比してより少量で顕著になることが発見され
た。これは本発明の他の目的である。
本発明の目的に戻って、最初週３回の頻度で透析処置
を受けている９人の患者群にデフィブロタイドを使用し
た。薬剤をヘパリンに関して上述した如き方法「Ａ」に
従って投与した。より正確には、投与の開始時に基質20
0mgを含む溶液2.5mlを注射し、1.5〜２時間後に同一の
投与量を繰返した。
を受けている９人の患者群にデフィブロタイドを使用し
た。薬剤をヘパリンに関して上述した如き方法「Ａ」に
従って投与した。より正確には、投与の開始時に基質20
0mgを含む溶液2.5mlを注射し、1.5〜２時間後に同一の
投与量を繰返した。
処置の第１週の終りに、患者当り９回の透析処置全部
に対して、装置中の血液循環に関していずれの種類の欠
点も見られなかったという事実のために、実験的試験
を、より多数の患者まで拡張した。斯かくして54人の患
者を処置した。いくつかの場合に開始から３〜４時間後
に先と同一の条件下に第３の投与を行なうことが必要で
あることが発見された。
に対して、装置中の血液循環に関していずれの種類の欠
点も見られなかったという事実のために、実験的試験
を、より多数の患者まで拡張した。斯かくして54人の患
者を処置した。いくつかの場合に開始から３〜４時間後
に先と同一の条件下に第３の投与を行なうことが必要で
あることが発見された。
各患者に対する２ケ月以上の処置に対応して、全体で
1860回の透析処置を行なった。これらのすべての実験に
おいて、デフィブロタイドは例外なく体外回路における
血液の凝固を防止しうるということが確認され、またそ
の許容性はすべての処置した患者において最適なもので
あった。更に透析前後に決定した時、次の血液凝固因子
に関して重大な変化は観察されなかった：プロトロンビ
ン時間、部分的トロンボプラスチン時間、フィブリノー
ゲン、アンチトロンビンIII及び血餅退縮。
1860回の透析処置を行なった。これらのすべての実験に
おいて、デフィブロタイドは例外なく体外回路における
血液の凝固を防止しうるということが確認され、またそ
の許容性はすべての処置した患者において最適なもので
あった。更に透析前後に決定した時、次の血液凝固因子
に関して重大な変化は観察されなかった：プロトロンビ
ン時間、部分的トロンボプラスチン時間、フィブリノー
ゲン、アンチトロンビンIII及び血餅退縮。
活性基質を、前述したような方法「Ｂ」での投与が可
能であるかどうかを評価する予備試験に供した。この目
的のために基質400mgを250mlの要領まで希釈し、次いで
連続的に注入した。しかしこれらの条件下において、デ
フィブロタイドは凝固物の形成を完全に防止できないこ
とが観察された。この時用心として全体で1200〜2500単
位からなるヘパリン投与量を投与することが必要であっ
た。
能であるかどうかを評価する予備試験に供した。この目
的のために基質400mgを250mlの要領まで希釈し、次いで
連続的に注入した。しかしこれらの条件下において、デ
フィブロタイドは凝固物の形成を完全に防止できないこ
とが観察された。この時用心として全体で1200〜2500単
位からなるヘパリン投与量を投与することが必要であっ
た。
これに対し、500mg以上、好ましくは600〜800mgのデ
フィブロタイド投与量に対してはそのようなヘパリン添
加の必要がないことが発見された。
フィブロタイド投与量に対してはそのようなヘパリン添
加の必要がないことが発見された。
上に報告した実験研究から、本発明は透析装置の体外
回路における血液凝固物の形成を防止する方法及びその
ような方法におけるデフィブロタイドの使用法にあると
いうことは明白である。
回路における血液凝固物の形成を防止する方法及びその
ような方法におけるデフィブロタイドの使用法にあると
いうことは明白である。
更に特に、 ａ） 本発明の装置は、体外回路における透析装置の少
くとも開始時に、有効量のデフィブロタイドを、血液の
体外回路への導入と同時に透析膜の上流で導入し、該最
初の導入に続いて必要ならば更なる量のデフィブロタイ
ドを導入することが特色である。
くとも開始時に、有効量のデフィブロタイドを、血液の
体外回路への導入と同時に透析膜の上流で導入し、該最
初の導入に続いて必要ならば更なる量のデフィブロタイ
ドを導入することが特色である。
ｂ） 本発明の第１の具体例によると、デフィブロタイ
ドの最初の導入を、好ましくは体外の循環ポンプの上流
において唯１回の注射として行なう。この具体例では、
デフィブロタイドの最初の導入が約200mgの投与量を意
図し、同一の投与量を透析処置の開始から1.5〜２時間
後に注射する。
ドの最初の導入を、好ましくは体外の循環ポンプの上流
において唯１回の注射として行なう。この具体例では、
デフィブロタイドの最初の導入が約200mgの投与量を意
図し、同一の投与量を透析処置の開始から1.5〜２時間
後に注射する。
ｃ） 本発明の第２の具体例によると、デフィブロタイ
ドの導入を、少くとも500mgの投与量の連続注入によっ
て行なう。この注入は患者からとった血液の体外回路へ
の導入と同時に始まる。この第２の具体例におけるデフ
ィブロタイドの好適な投与量は600〜800mgである。
ドの導入を、少くとも500mgの投与量の連続注入によっ
て行なう。この注入は患者からとった血液の体外回路へ
の導入と同時に始まる。この第２の具体例におけるデフ
ィブロタイドの好適な投与量は600〜800mgである。
ｄ） 本発明の装置の第３の具体例の変化によると、デ
フィブロタイドの投与量は、従来法での透析処置に通常
使用される投与量に関して75％又はそれ以上減ぜられた
ヘパリンの注意深い添加を伴って、１回の投与法と同程
度の低量に、維持される。これは明らかに顕著な具合い
に、ヘパリンの使用と関連した公知の欠点を低減する。
フィブロタイドの投与量は、従来法での透析処置に通常
使用される投与量に関して75％又はそれ以上減ぜられた
ヘパリンの注意深い添加を伴って、１回の投与法と同程
度の低量に、維持される。これは明らかに顕著な具合い
に、ヘパリンの使用と関連した公知の欠点を低減する。
ｅ） 本発明によるデフィブロタイドの使用は下記の実
施例Ｉ及びIIに報告するもののような注射又は注入によ
って投与しうる組成物の使用を意図する。デフィブロタ
イドに対してすでに公知の及び示された作用機構、即ち
組織アクチベーターの血管内皮において誘導されるプラ
スミノーゲン及びプロスタサイクリンに基づいて、完全
に異なる状態でのデフィブロタイドが、それが明らかに
体外回路で起こるものであるから、本発明の目的である
観察された現象に代わりうるということが絶対に予見で
きないということを言及する価値があるように見える。
施例Ｉ及びIIに報告するもののような注射又は注入によ
って投与しうる組成物の使用を意図する。デフィブロタ
イドに対してすでに公知の及び示された作用機構、即ち
組織アクチベーターの血管内皮において誘導されるプラ
スミノーゲン及びプロスタサイクリンに基づいて、完全
に異なる状態でのデフィブロタイドが、それが明らかに
体外回路で起こるものであるから、本発明の目的である
観察された現象に代わりうるということが絶対に予見で
きないということを言及する価値があるように見える。
この新規な及び驚くべきデフィブロタイドの性質は、
デフィブロタイドを添加する血液が装置を満たすとき、
透析の開始時に特に明白である。この場合に実際の問題
として、上に言及した投与量での基質は上述した作用機
構が明らかに当てはまらない条件下において血液凝固を
防止しうる。このデフィブロタイドの新規な用途に使用
しうる形態は、いくつかの例を以下に報告するが、薬ビ
ン入りの及び凍結乾燥した組成物として具現化すること
ができる。
デフィブロタイドを添加する血液が装置を満たすとき、
透析の開始時に特に明白である。この場合に実際の問題
として、上に言及した投与量での基質は上述した作用機
構が明らかに当てはまらない条件下において血液凝固を
防止しうる。このデフィブロタイドの新規な用途に使用
しうる形態は、いくつかの例を以下に報告するが、薬ビ
ン入りの及び凍結乾燥した組成物として具現化すること
ができる。
実施例Ｉ 薬ビン入り組成物 デフィブロタイド 200mg 400mg ２水和クエン酸三ナトリウム 25mg 50mg 右記量にするのに十分な蒸留水 2.5mg 4ml 実施例II 凍結乾燥した組成物 デフィブロタイド 1g ソルビトール 500mg これは使用時に蒸留水で10〜15mlに希釈される。
上記記述はデフィブロタイドに関して特に言及した。
しかしながら腺維素溶解活性を有し且つ本質的に抗凝固
活性に欠ける天然起源の他の基質は同様の用途が見出せ
る可能性があり、この意味において本発明により意図さ
れるということが予想される。
しかしながら腺維素溶解活性を有し且つ本質的に抗凝固
活性に欠ける天然起源の他の基質は同様の用途が見出せ
る可能性があり、この意味において本発明により意図さ
れるということが予想される。
本発明の特徴及び態様は以下の通りである： 1.体外回路における透析処置の少なくとも開始時に、体
外回路で処置すべき血液の導入と同時に有効量のデフィ
ブロタイド（Defibrotide）を透析膜の上流で添加す
る、体外透析装置の該体外回路における血液の凝固物の
生成を防止する方法。
外回路で処置すべき血液の導入と同時に有効量のデフィ
ブロタイド（Defibrotide）を透析膜の上流で添加す
る、体外透析装置の該体外回路における血液の凝固物の
生成を防止する方法。
2.デフィブロタイドの該導入を、透析処置の開始から1.
5〜２時間の間隔で繰返す上記１の方法。
5〜２時間の間隔で繰返す上記１の方法。
3.デフィブロタイドの該有効量が少くとも200mgである
上記１及び２の方法。
上記１及び２の方法。
4.有効量のデフィブロタイドの該導入を１回の注射で行
なう上記１の方法。
なう上記１の方法。
5.該注射を該体外回路の標準的な循環ポンプの上流で行
なう上記４の方法。
なう上記４の方法。
6.該導入を連続注入によって行なう上記１の方法。
7.デフィブロタイドの該有効量が少くとも500mgである
上記６の方法。
上記６の方法。
8.該有効量が600〜800mgである上記７の方法。
9.該注入を該体外回路の標準的な循環ポンプの上流で行
なう上記６の方法。
なう上記６の方法。
10.400mg以下のデフィブロタイド量に対して、透析処置
に対する標準的な投与量に関し少くとも75％だけ減じた
ヘパリン量を注射する上記６の方法。
に対する標準的な投与量に関し少くとも75％だけ減じた
ヘパリン量を注射する上記６の方法。
11.体外透析に対する装置の体外回路に、透析膜の上流
で導入する希釈形の組成物の製造に際してデフィブロタ
イドを使用すること。
で導入する希釈形の組成物の製造に際してデフィブロタ
イドを使用すること。
12.デフィブロタイド200または400mgの投与量を２回蒸
留水及び可能な添加剤と一緒に含有する薬ビン入理調製
剤において上記11のデフィブロタイドを使用すること。
留水及び可能な添加剤と一緒に含有する薬ビン入理調製
剤において上記11のデフィブロタイドを使用すること。
13.使用地に２回蒸留水で希釈する凍結乾燥した組成物
の調製剤において上記11のデフィブロタイドを使用する
こと。
の調製剤において上記11のデフィブロタイドを使用する
こと。
第１図は体外透析を行なうための装置を概略的に示す。 ［符号の説明］ １……第一手段 ２……第二手段 Ｄ……透析器 3,4……導入部材
Claims (2)
- 【請求項１】患者からの血液を透析器に運搬するための
第一手段、運搬された血液を透析するための血液透析膜
及び透析された血液を患者に戻すための第二手段を含ん
でなる体外血液透析装置であって、該装置の上流に位置
する第一手段の中に、デフィブロタイド（Defibrotid
e）を、該装置内における血液凝固物の形成を防止する
のに有効な量、導入するための導入部材を設けたことを
特徴とする装置。 - 【請求項２】該デフィブロタイドとして、デフィブロタ
イド調合物の希釈剤溶液を用いる特許請求の範囲第１項
記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22399A/87 | 1987-10-23 | ||
| IT22399/87A IT1223322B (it) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | Metodo per prevenire la formazione di coaguli sanguigni nel circuito extracorporeo di apparecchi di dialisi a composizione utile per esso |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0292363A JPH0292363A (ja) | 1990-04-03 |
| JP2703582B2 true JP2703582B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=11195772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63266265A Expired - Lifetime JP2703582B2 (ja) | 1987-10-23 | 1988-10-24 | 透析装置 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4938873A (ja) |
| EP (1) | EP0317766B1 (ja) |
| JP (1) | JP2703582B2 (ja) |
| AT (1) | ATE83936T1 (ja) |
| AU (1) | AU611495B2 (ja) |
| CA (1) | CA1313819C (ja) |
| DE (1) | DE3877154T2 (ja) |
| ES (1) | ES2037792T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006730T3 (ja) |
| IT (1) | IT1223322B (ja) |
| PT (1) | PT88830B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CA2034285A1 (en) * | 1990-02-09 | 1991-08-10 | Masao Yafuso | Method and system for monitoring of blood constituents in vivo |
| US5286388A (en) * | 1991-06-20 | 1994-02-15 | Ingram John M | Method for neutralizing heparin in whole blood taken from an extracorporeal circuit |
| US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
| US6514419B2 (en) | 1994-09-16 | 2003-02-04 | Transonic Systems, Inc. | Method to measure blood flow and recirculation in hemodialysis shunts |
| US6153109A (en) | 1994-09-16 | 2000-11-28 | Transonic Systmes, Inc. | Method and apparatus to measure blood flow rate in hemodialysis shunts |
| US6610206B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-08-26 | Advanced Renal Technologies | Buffered compositions for dialysis |
| US7670491B2 (en) * | 1998-10-20 | 2010-03-02 | Advanced Renal Technologies | Buffered compositions for dialysis |
| ES2322689T3 (es) * | 1999-09-22 | 2009-06-25 | Advanced Renal Technologies | Uso de un dializado con elevado contenido de citrato. |
| US6868739B1 (en) | 1999-10-19 | 2005-03-22 | Transonic Systems, Inc. | Method and apparatus to measure blood flow by an introduced volume change |
| US8771663B2 (en) | 2000-04-18 | 2014-07-08 | Gentium Spa | Formulation having mobilising activity |
| EP1147777A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Crinos Industria Farmacobiologica S.p.A. | Combination of defibrotide and G-CSF and its use to activate haematopoietic progenitors |
| US7351218B2 (en) | 2002-12-20 | 2008-04-01 | Gambro Lundia Ab | Device and process for extracorporeal treatment by citrate anticoagulant |
| ITMO20030293A1 (it) | 2003-10-29 | 2005-04-30 | Gambro Lundia Ab | Dispositivo per la determinazione del flusso di sangue in un circuito extracorporeo, nonche' apparecchiatura per il trattamento di sangue utilizzante lo stesso dispositivo. |
| EP3026122A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Gentium S.p.A. | Cellular-based method for determining the potency of defibrotide |
| AR112403A1 (es) | 2017-08-03 | 2019-10-23 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Formulaciones de ácidos nucleicos altamente concentradas |
| WO2019200251A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Defibrotide for the prevention and treatment of cytokine release syndrome and neurotoxicity associated with immunodepletion |
| US20220023533A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Jazz Phrmaceticals Ireland Limited | Subcutaneous delivery of high concentration formulations |
| WO2021174039A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Delivery of low viscosity formulations |
| US20230086833A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-03-23 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Defibrotide treatment for the prevention of organ rejection and injury |
| WO2022234101A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Defibrotide for the treatment and prevention of acute respiratory distress syndrome |
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|---|---|---|---|---|
| US3899481A (en) * | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
| IT1043823B (it) * | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
| DE2154279A1 (de) * | 1970-11-03 | 1972-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Medikamente für das fibrinolytische System |
| US3946731A (en) * | 1971-01-20 | 1976-03-30 | Lichtenstein Eric Stefan | Apparatus for extracorporeal treatment of blood |
| JPS5226076B2 (ja) * | 1972-10-06 | 1977-07-12 | ||
| US3809481A (en) * | 1972-12-01 | 1974-05-07 | Nasa | Single reflector interference spectrometer and drive system therefor |
| JPS5623961A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-06 | Kogyo Gijutsuin | Portable artificial kidney apparatus |
| JPS58180163A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | 日機装株式会社 | 血液浄化器における血球成分付着防止方法および装置 |
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| IT1170214B (it) * | 1983-09-12 | 1987-06-03 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche |
| IT1206341B (it) * | 1984-02-16 | 1989-04-14 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. |
-
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-
1988
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- 1988-10-20 ES ES198888117485T patent/ES2037792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-20 DE DE8888117485T patent/DE3877154T2/de not_active Expired - Fee Related
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-
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