JPH02160721A

JPH02160721A - プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する膵炎治療剤

Info

Publication number: JPH02160721A
Application number: JP29170289A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Sakai; 芳紀酒井; Katsuhiro Imaki; 今木　勝広; Takashi Muryorin; 無量林　堯
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-11-09
Filing date: 1989-11-09
Publication date: 1990-06-20
Also published as: JPH0480006B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプロスタグランジン類似化合物（以下、ＰＧ類
似化合物と略記する。）が有する細胞保護作用（Ｃｙｔ
ｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆ’ｆ’ｅｃｔ）を利用し
た膵炎治療剤としての新規な用途に関するものである。

プロスタグランジンは、式で示されるブロスタン酸の誘導体であり、種々のプロス
タグランジンが知られており、一般に平滑筋の収縮を刺
激する作用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用
、脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑
制作用等を有するために、高血圧症、血栓症、喘息、胃
腸の潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、動
脈硬化の予防または利尿剤として有用な脂溶性物質であ
る。

最近、ある種のＰＧ類似化合物が今まで知られていなか
った新しい作用、すなわち生体内の組織の細胞を保護す
る作用を有していることが見い出されてきた。例えば、
Ｔ、Ｍａｎａｂｅらは、ＰＧＥ２が食餌法によって誘発
されたマウスの急性膵炎に対し効果があったと報告して
おり［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏ−１ｏｇｙ、　７８巻、
７７７−７８１ページ（ｉ９８０年）参照のこと］、同
様にＰＧＥ２の構造類似体である１６．１６−シメチル
ーＰＧＥ２がラットのガラクトサミン誘発肝障害及び四
塩化炭素誘発の肝細胞壊死を防止したことが報告されて
いる［各々Ｐｏ１ｉａ　Ｈｌｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅ
ｔ　Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ、　１８巻、３１１−３１
８ページ（ｉ９８０年）及びＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ、　８１巻、２１１−２１７ページ（ｉ９８１
年）参照のこと］。さらにＰＧＩ２にはネコの摘出肝臓
の酸素欠乏症、イヌのエンドトキシンショック、ネコの
心臓における虚血性心筋症及びヒツジのエンドトキシン
誘発による肝障害に対して予防及び治療効果があること
が報告されている［各々Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、、　２３８巻。

Ｈ１７６−Ｈ１８１（ｉ９８０年）　、Ｃ１ｒｃｕｌａ
ｔｏ−ｒｙ　５ｈｏｃｋ、　７巻、２９９−３０８ペー
ジ（ｉ９８０年）　、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ、　４７巻。

陽、５．７５７−７６３ページ（ｉ９８０年）及びＳｕ
ｒｇｅｒｙ、　８９巻、Ｎｏ、２．２５７−２６３ペー
ジ（ｉ９８１年）参照のこと］。このような作用のメカ
ニズムは未だ解明されていないが、今までに知られてい
たＰＧ類似化合物には知られなかった作用であることは
確かであり、このような保護作用は、−括して細胞保護
作用と呼ばれている。これらの報告からも理解できるよ
うに、細胞保護作用を有していることが確認できたＰＧ
類似化合物は現状ではごくわずかであり、すべてのＰＧ
類似化合物がこの作用を有しているかどうかは全く不明
の状態であった。

本発明物らは、これらの知見に基づき、多数のＰＧ類似
化合物について細胞保護作用を確認したところ、意外に
もすべてのＰＧ類似化合物について該作用が認められる
わけではなく、ごく少数の限られた化合物について、特
にＰＧ骨格の１５位についているｎ−ペンチル基がシク
ロアルキル基で置換された化合物に膵炎治療作用を認め
るに至り、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式［式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１から１２の直鎖
または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子また
は炭素数１から６の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わ
し、一般式（ｎ　Ｂ）中の一−−ｘ−ｙ−ｚ−は、または一般式（式中、（ｉｌ）及び（ｉ、ｖ）の場合、５位及び６位
の配位はＳ−配位、Ｒ−配位またはそれらの混合物であ
り、（ｆｉｌ）及び（Ｖ）の場合、５位と６位の二重結
合はＥ−配位、Ｚ−配位またはそれらの混合物である。

）を表わし、ｎは３から５の整数を表わす。］で示されるＰＧ類似化合物、またはＲ１が水素原子を表
わす場合にはその酸の非毒性塩、またはそれらのシクロ
デキストリン包接化合物を有効成分として含有する膵炎
治療剤に関する。

一般式（ＩＩＡ）で示される化合物は一般に１５−シク
ロアルキル−６−オキソ−ＰＧＥ、で総称される化合物
であり、化合物自体及びそれらの製造方法については特
開昭５４−４４８３９号明細書または米国特許第４２１
５１４２号に詳しく記載されている。

−−−ｘ−ｙ−ｚ−が（ｉ）の場合である一般式（ＩＩ
　Ｂ）で示される化合物は一般に１５−シクロアルキル
−６，９α−ニトリロ−ＰＣＩ、で総称される化合物で
あり、化合物自体及びそれらの製造方法については特開
昭５４−１２５６５３号明細書または米国特許第４２３
４５９７号明細書に詳しく記載されている。

Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（ｉ１）の場合である一般式（ＩＩ　Ｂ
）で示される化合物は一般に１５−シクロアルキル−Ｐ
Ｇｌｌで総称される化合物であり、化合物自体及びそれ
らの製造方法については特開昭５３−９５９５８号明細
書及び英国特許第１５９８１４３号に詳しく記載されて
いる。

一−−ｘ−ｙ−ｚ−が（ｉ１１）の場合である一般式（
ＩＩ　Ｂ）で示される化合物は一般に１５−シクロアル
キル−ＰＧＩ２で総称される化合物であり、化合物自体
及びそれらの製造方法については特開昭５３−１０３４
６４号及び同５３−１１６３８５号明細書及び米国特許
第４１７８３８７号明細書に詳しく記載されている。

一−−ｘ−ｙ−ｚ−が（ｉｖ）の場合である一般式（Ｉ
Ｉ　Ｂ）で示される化合物は一般に１５−シクロアルキ
ル−６，９α−チオ−ＰＧＩ、で総称される化合物であ
り、化合物自体及びそれらの製造方法については特開昭
５５−７３６７８号明細書及び英国公開特許第２０３８
８１５号明細書に詳しく記載されている。

一−−ｘ−ｙ−ｚ−が（Ｖ）の場合である一般式（ＩＩ
　Ｂ）で示される化合物は一般に１５−シクロアルキル
−６，９α−チオ−ＰＧＩ２で総称される化合物であり
、化合物自体及びそれらの製造方法については特開昭５
４−５２０８９号明細書及び英国公開特許第２００７２
１８号明細書に詳しく記載されている。

このように、本発明に含まれる一般式（ｎＡ）及び（Ｉ
Ｉ　Ｂ）で示される化合物自体は公知の化合物ではある
が、これらの化合物が細胞保護作用を有していることは
前記公開明細書には全く記載されていない事項であり、
本発明で初めて明らかにされた作用である。

特許請求の範囲を含む本明細書の構造式において、点線
は、一般的に認められている命名法の規則に従い、それ
についている基が平面のうしろ側、すなわちα−配置で
あり、太線ゝＮはそれについている基が平面の前側、す
なわちβ−配置であり、波線は、それについている基が
α−又はβ−配置又はそれらの混合物であることを示す
。

一般式（ｎＡ）及び（ＩＩ　Ｂ）において、Ｒ１が表わ
す炭素数１から１２の直鎖または分枝鎖アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル及びそれらの異性体が挙げられ、好ま
しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチ
ル基が挙げられる。より好ましいＲ１は水素原子または
メチル基である。

一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩ　Ｂ）において、−Ｃ５Ｈ
２）ｎが表わすシクロアルキル基としては、シクロブチ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられ、
いずれも好ましいが、より好ましいのはシクロペンチル
基である。

一般式（ｍＡ）及び（Ｄ　Ｂ）において、Ｒ２が表わす
炭素数１から６の直鎖または分枝鎖アルキル基としては
、メチル、エチル、プルピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基及
びペンチル、ヘキシル基とそれらの異性体が挙げられ、
好ましいＲ２は水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基であり、
より好ましいのは水素原子、プロピル基またはブチル基
である。

またＲ２の結合する位置はシクロアルキル環のどの位置
でもよいが、好ましくは３位または４位である。

本発明に含まれる一般式（ＩＩＡ）で示される化合物と
しては、１５−シクロブチル−１６，１７，１８，１９゜２０−
ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ、。

１５−（３−エチルシクロブチル）−１６゜１７．１８
．１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　
ｔ　− １５−（３−プロピルシクロブチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ
　１　。

１５−シクロペンチル−１６．１７．１８゜１９．２０
−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ。

１５−（３−メチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ、、１５−（３−エチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ。

１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ１
．１５−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ。

１５−（４−メチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥＩ。

１５−（４−エチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ及
び１５−（４−プロピルシクロヘキシル）　−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧ
Ｅ１、及びそれらの相当するメチルエステル、及びそれ
らの非毒性塩及びそれらのシクロデキストリン包接化合
物が挙げられ、また一般式（ＩＩＢ）で示される化合物
としては、１５−シクロブチル−１６，１７，１８，１９゜２０−
ペンタノル−６．９α−ニトリロ−ＰＣＩ、、１５−（３−プロピルシクロブチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−ＰＣ
Ｉ。

１５−（３−ブチルシクロブチル）１６．１７゜１８．
１９．２０−ペンタノル−６．９α−ニトリロ−ＰＣＩ
。

１５−シクロペンチル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−ニトリロ−ＰＧｌｌ、１５−（３−メチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−ＰＧ
ｌｌ、１５−（３−エチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−ＰＧ
Ｉ１１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−Ｐ
ＣＩ。

１５−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−ＰＣ
Ｉ。

１５−シクロへキシル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−ニトリロ−ＰＣＩ、、１５−（４−プロピルシクロヘキシル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９α二トニローＰ
ＣＩ。

１５−（４−ブチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−ＰＣ
Ｉ。

１５−シクロブチル−１６，１７，１８，１９゜２０−
ペンタノル−ＰＧＩ１゜１５−（３−プルピルシクロブチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−ＰＣＩ、、１５−（３−
ブチルシクロブチル）−１６゜１７．１８，１９．２０
−ペンタノル−ＰＧＩ１゜１５−シクロペンチル−１６
，１７，１８゜１９．２０−ペンタノル−ＰＣＩ、。

１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−ＰＣＩ、、１５−（３
−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１８．１９．
２０−ペンタノル−ＰＣＩ。

１５−シクロへキシル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−ＰＣＩ、。

１５−（４−プロピルシクロヘキシル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−ＰＧ１１．１５−（４
−ブチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１８，１９．
２０−ペンタノル−ＰＣＩ。

１５−シクロブチル−１６，１７，１８，１９゜２０−
ペンタノル−ＰＧＩ２．１５−（３−プロピルシクロブチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−ＰＧ■２．１５−（３−
ブチルシクロブチル）−１６゜１７．１８，１９．２０
−ペンタノル−ＰＧ■２．１５−シクロペンチル−１６
，１７，１８゜１９．２０−ペンタノル−ＰＧ■２．１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７、
　１８，１９．２０−ペンタノル−Ｐ　ＣＩ　２．１５
−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１８．
１９．２０−ペンタノル−Ｐ　ＣＩ　２．１５−シクロ
へキシル−１６，１７，１８゜１９．２０−ペンタノル
−ＰＧＩ２．１５−（４−プロピルシクロヘキシル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−ＰＧＩ２．１５−（４
−ブチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１８．１９．
２０−ペンタノル−ＰＧＩ２．１５−シクロブチル−１
６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノル−６．９α−
チオ−ＰＧＩｌ。

１５−（３−プロピルシクロブチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９ａ−チオ−ＰＧＩ
、。

１５−（３−ブチルシクロブチル）−１６゜１７．１８
，１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧ１１
．１５−シクロペンチル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ。

１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧ
Ｉｌ。

１５−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ
。

１５−シクロへキシル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ、、１５−（４−プロピルシクロヘキシル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオーＰＧ
Ｉ。

１５−（４−ブチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオーＰＧＩ
１゜１５−シクロブチル−１６，１７，１８，１９゜２０−
ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ、、１５−（３−
プロピルシクロブチル）−１６゜１７．１８，１９．２
０−ペンタノル−６．９α−チオーＰＧＩ２．１５−（３−ブチルシクロブチル）−１６゜１７．１８
．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオーＰＧＩ２
．１５−シクロペンチル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ２．１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧ
Ｉ２．１５−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオーＰＧ■
２．１５−シクロへキシル−１６，１７，１８゜１９．２０
−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧ■２．１５−（４−プロピルシクロヘキシル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−Ｐ　
Ｇ　Ｉ　２．１５−（４−ブチルシクロヘキシル）−１６゜１７．１
８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−チオ−ＰＧＩ
２、及びそれらの相当するメチルエステル、及びそれら
の非毒性塩及びそれらのシクロデキストリン包接化合物
が挙げられる。

本発明に含まれる一般式（Ｉ［Ａ）及び（ＩＩ　Ｂ）で
示される化合物は強力な細胞保護作用を有しており、か
つ毒性が極めて少ないため、非常に有効な膵炎治療剤と
して用いることができる。すなわち一般式（ｎＡ）及び
（ＩＩ　Ｂ）で示される化合物は、膵炎などの膵臓疾患
の予防及び／または治療に有効である。

一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩ　Ｂ）で示される化合物ま
たはＲ１が水素原子を表わす場合にはその酸の非毒性塩
、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を上記
の目的で（膵炎治療剤として）用いるには通常全身的あ
るいは局所的に、経口または非経口で投与される。投与
量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき０
．■μｇ〜１００μｇ１好ましくは１μｇ〜５０μｇの
範囲で１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひ
とり当たり、１回につき０．０１μｇ〜５０μｇ好まし
くは０．１μｇ〜２０μｇの範囲で１日１回から数回非
経口投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリ
コール酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよ
い。錠剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤とじては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等
がある。このような組へ物は、さらに防腐剤、湿潤剤、
乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これら
は例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤
の配合または照射によって無菌化される。これらはまた
無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される、外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。

以下、実験例及び実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定さ
れるものではない。

実験例１エチニオンにより誘発された急性膵炎に対する効果［実験方法］４週令のＴＣＬ−Ｉ　ＣＲ系雄性マウスを普通飼料にて
飼育後、２日間コリン欠乏食（ＣＤ食）を与え、１日給
食させた後２日間はＣＤ食に０．５％のＤＬ−エチニオ
ンを添加した飼料（ＣＤＥ食）を与え、その後ＣＤ食を
１日与えた後普通飼料にもどした。ＣＤＥ食を与えた２
日間において、本発明化合物（ｉ５−（３−プロピルシ
クロペンチル）、１６．１７，１８，１９．２０−ペン
タノル−６−オキソ−ＰＧＥｌメチルエステル（ｌｅｓ
ｓｐｏｌａｒ））を１回、５回ｇ／ｋｇ動物体重で１日
２回皮下投与し、さらにその後３日間は１日１回同様に
投与した。そして９日目に本発明化合物投与による延命
効果を調べた。なお、実験方法の詳細については、Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｏｌｏｇｙ、　７８．７７７（ｉ９８０
）参照のこと。

［結果］ＣＤＥ食開始後９日目の効果判定においては、本発明化
合物を投与しなかったコントロール群の死亡数が１２／
１６であったのに対し、投与群は３／１６であり、有意
な延命効果を示した。

実験例２急性毒性実験〔実験方法ｊ７退会＋７）ＪＣＬ−Ｉ　ＣＲ系雄性マウス（非ｓｐＦ
マウス）に、５％エタノールと０．４％　Ｔｗｅｅｎ８
０（登録商標）に溶解した本発明化合物を経口投与し、
その後１４日間観察を行った。死亡例はすべて投与後７
２時間以内であった。

化合物名化合物番号　　　　　　　名称１　１５−シクロペンチル−１６，１７゜１８．１９．
２０−ペンタノル−６− オキソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔメチルエステル２　　１５−（
３−プロピルシクロペンチル）−１６，１７，１８，１
９，２０− １５−（３−ブチルシクロペンチル） −１６，１７，１８，１９，２０− ペンタノルー６−オキソ−ＰＧＥ　１メチルエステル（ｌｅｓｓ　ｐＯｌａｒ　”））４　　
１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６，１７，
１８，１９，２０− ペンタノルー６．９α−ニトリロ− ＰＣＩ、メチルエステル（Ｓｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　３）） ■）化合物２は１５−（３−プロピルシクロペンチル）
−１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノル−６−オ
キソ− ＰＧＥ、メチルエステルを薄層クロマトグラフィー（以
下、ＴＬＣと略記する。）（展開溶媒；酢酸エチル：シ
クロヘキサン＝５：１）で分離した時の１ｅｓｓ　ｐｏ
ｌａｒ（Ｒｆ　＝０．１８）な化合物である。この化合
物の旋光度は［α］　２０＝−７６，６゜（Ｃ−０，４
３８、クロロホルム中）であった。

２）化合物３は１５−（３−ブチルシクロペンチル）−
１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノル−６−オキ
ソ− ＰＧＥ１メチルエステルをＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチ
ル：シクロヘキサン＝４：１）で分離した時の１ｅｓｓ　ｐｏｌａｒ（Ｒｆ　
＝０．２６）な化合物である。この化合物の旋光度は［
α］　”＝−１０１，４゜（ｃ−０，４３４、クロロホ
ルム中）であった。

３）化合物４は１５−（３−プロピルシクロペンチル’
）　−１６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノル−６
．９α−ニトリロ−ＰＣＩｌメチルエステルをＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール−９：１）で分離
した時の１ｅｓｓ　ｐｏｌａｒ（Ｒｆ−０，１２）な化
合物である。この化合物の旋光度は［α］　２０＝　−
１，９９゜（ｃ−１，００、クロロホルム中）であった
。

上記表１かられかるように、本発明化合物の毒性は非常
に低いものであり、医薬品として十分安全に使用するこ
とができる。

実施例１エタノール１０ｍ１に溶解した１５−（３−プロピルシ
クロペンチル）−１６，１７，１８，１９゜２０−ペン
タノル−６−オキソ−ＰＧＥ、メチルエステル（ｌｅｓ
ｓ　ｐｏｌａｒ）　３　ｍｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム１００ａ＋ｇ、二酸化ケイ素２０ａ＋ｇ、タルク１０
ｍｇ、繊維素グリコール酸カルシウム（ＥＣＧ）２００
ｍｇ及び微結晶セルロース５ｇを常法により混合乾燥後
、微結晶セルロースを加えＬｏｇとし、均一になるまで
よく混合したのち常法により打錠して、１錠中に３０μ
ｇの活性物質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例２１５−（３−ブチルシクロペンチル）−１６゜１７．１
８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ１メ
チルエステル（！ａｓｓ　ｐｏｌａｒ）　３　ｍｇを用
いて、実施例１と同様にして１錠中に３０μｇの活性物
質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例３１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９α−ニトリロ−
ＰＧＩｌメチルエステル（ｌｅｓｓｐｏｌａｒ）　５　
ｍｇを用いて、実施例１と同様にして１錠中に５０μｇ
の活性物質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例４１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ
メチルエステル（ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ）のα−シクロ
デキストリン包接化合物４２ａ＋ｇ（活性成分の含量と
しては３ＩＩ１ｇ）、ステアリン酸マグネシウム１００
ｍｇ、二酸化ケイ素２０ｍｇ、タルク１０ｍｇ。

Ｅ　ＣＧ　２００　ｍｇ及び微結晶セルロースを加え１
０ｇとし、均一になるまでよく混合した後常法により打
錠して、１錠中に３０ｇｇの活性物質を含む錠剤１００
錠を得た。

実施例５１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ、
メチルエステル（ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ）のα−シクロ
デキストリン包接化合物４２ｍｇに乳糖を加え全量を２
１ｇとし、均一になるまでよく混合したのち常法により
３号ゼラチンカプセルに充填して１カプセル中に３０ｇ
ｇの活性物質を含むカプセル１００個を得た。

実施例６１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−Ｐ
ＧＩ■メチルエステル（ｌｅｓｓｐｏｌａｒ）のα−シ
クロデキストリン包接化合物６０ｍｇ（活性成分の含量
としては５ｎｇ）を用いて、実施例５と同様にして１カ
プセル中に５０ｇｇの活性物質を含むカプセル１００個
を得た。

実施例７クロロホルム１０ｍ１に溶かした１５−（３−プロピル
シクロペンチル）−１６，１７，１８゜１９．２０−ペ
ンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ１メチルエステル（ｌｅ
ｓｓ　ｐｏｌａｒ）　３０　ｍｇをＭＣＴ（炭素数８か
ら１０の脂肪酸トリグリセライド）１００ｍｌに加えて
よく混和した。減圧乾燥によりクロロホルムを除去した
後、ソフトカプセル成型機を用いて充填し、１カプセル
中に３０ｇｇの活性物質を含むソフトカプセル１０００
個を得り。

実施例８１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８，１９．２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥｌ
メチルエステル（ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ）のα−シクロ
デキストリン包接化合物６ｍｇを注射用蒸留水３００ｍ
１に溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し、５ｍｌ容量
のアンプルに３ｍｌずつ注入して、１アンプル中に５μ
ｇの活性物質を含む注射剤１００本を得た。

実施例９１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６゜１７．
１８．１９．２０−ペンタノル−６．９αニトリロ−Ｐ
ＣＩｌ−メチルエステル（ｌｅｓｓｐｏｌａｒ）のα−
シクロデキストリン包接化合物１２ｍｇを用いて、実施
例８と同様にして、１アンプル中に１０ｇｇの活性物質
を含む注射剤１００本を得た。

特許出願人　小野薬品工業株式会社代理人　弁理士（８１０ｇ）大家邦久

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIＡまたは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIＢ［式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数１から１２の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子
または炭素数１から６の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わし、一般式（IIＢ）中の−−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（ｉｉ）及び（ｉｖ）の場合、５位及び６位の
配位はＳ−配位、Ｒ−配位またはそれらの混合物であり
、（ｉｉｉ）及び（ｖ）の場合、５位と６位の二重結合
はＥ−配位、Ｚ−配位またはそれらの混合物である。）
を表わし、ｎは３から５の整数を表わす。］で示されるプロスタグランジン類似化合物、またはＲ＾
１が水素原子を表わす場合にはその酸の非毒性塩、また
はそれらのシクロデキストリン包装化合物を有効成分と
して含有する膵炎治療剤。２、有効成分が、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIＡ（式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。）で示されるプロスタグランジン類似化合物、またはＲ＾
１が水素原子を表わす場合には、その酸の非毒性、また
はそれらのシクロデキストリン包接化合物であることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の膵炎治療剤。３、一般式（IIＡ）において▲数式、化学式、表等があ
ります▼がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシル基である特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療
剤。４、有効成分が１５−（３−エチルシクロブチル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オキソ
−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであることを特
徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。５、有効成分が１５−（３−プロピルシクロブチル）−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オキ
ソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。６、有効成分が１５−シクロペンチル−１６，１７，１
８，１９，２０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ＿１
またはそのメチルエステルであることを特徴とする特許
請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。７、有効成分が１５−（３−プロピルシクロペンチル）
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであること
を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。８、有効成分がｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒな１５−（３−プ
ロピルシクロペンチル）−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ＿１またはそのメ
チルエステルであることを特徴とする特許請求の範囲第
２項記載の膵炎治療剤。９、有効成分が１５−（３−ブチルシクロペンチル）−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オキ
ソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。１０、有効成分がｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒな１５−（３−
ブチルシクロペンチル）−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−６−オキソ−ＰＧＥ＿１またはそのメ
チルエステルであることを特徴とする特許請求の範囲第
２項記載の膵炎治療剤。１１、有効成分が１５−（４−メチルシクロヘキシル）
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであること
を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。１２、有効成分が１５−（４−エチルシクロヘキシル）
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであること
を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤。１３、有効成分が１５−（４−プロピルシクロヘキシル
）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６−
オキソ−ＰＧＥ＿１またはそのメチルエステルであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の膵炎治療剤
。１４、有効成分が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIＢ（式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。）で示されるプロスタグランジン類似化合物、またはＲ＾
１が水素原子を表わす場合には、その酸の非毒性塩、ま
たはそれらのシクロデキストリン包接化合物であること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の膵炎治療剤。１５、一般式（IIＢ）において▲数式、化学式、表等が
あります▼がシクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル基である特許請求の範囲第１４項記載の膵炎
治療剤。１６、一般式（IIＢ）において−−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の
膵炎治療剤。１７、有効成分が１５−（３−プロピルシクロペンチル
）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６，
９α−ニトリロ−ＰＧＩ＿１またはそのメチルエステル
であることを特徴とする特許請求の範囲第１６項記載の
膵炎治療剤。１８、有効成分がｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒな１５−（３−
プロピルシクロペンチル）−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノル−６，９α−ニトリロ−ＰＧＩ＿１ま
たはそのメチルエステルであることを特徴とする特許請
求の範囲第１６項記載の膵炎治療剤。１９、有効成分が１５−（３−ブチルシクロペンチル）
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−６，９
α−ニトリロ−ＰＧＩ＿１またはそのメチルエステルで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１６項記載の膵
炎治療剤。２０、一般式（IIＢ）において−−−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の
膵炎治療剤。２１、有効成分が１５−（３−プロピルシクロペンチル
）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−ＰＧ
Ｉ＿１またはそのメチルエステルであることを特徴とす
る特許請求の範囲第２０項記載の膵炎治療剤。