JPH06507380A - 脳性マラリアに抗する作用を有するアイロプロスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脳性マラリアに抗する作用を有するアイロブロスト本発明は、作用物質としてア イロブロストを含有する脳性マラリアの処置のための医薬品並びに該医薬品の製 造法に関する。

Ｌａｎｃｅｔ、１９８２年、第６０９頁には、既に、若干の患者にプロスタサイ クリン（ＰＧＩ２）を用いる、脳性マラリア、プラスモジウム　ファルシパルム 　マラリア（Ｐｌａｓｎｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　Ｍａｌａｒｉａ） の最も重症の合併症の成功した処置について報告されている。

更に、ＷＨＯ報告書’５ｅｖｅｒｅ　ａｎｄ　（：ｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ　Ｍａ ｌａｒｉａ、第２版、第８４巻、第２冊、１９９０年、第１〜６５頁”には、同 様に、プロスタサイクリンで処置した２つの別の未公表の症例が記載されている 。

ところで、アイロブロスト（１）： れる。

土月払子ＦＪ　１−　ｇ　％デ１土ＵＪ　ｈｔＬ　ａ　’Ｌ　’Ｑ　１　ν　ａ ％　ｔ　−１＋　／　−ｔ＋　１−−塩および該アイロブロストのβ−シクロデ キストリンクラスレートは、有利な方法で脳性マラリアの処置に好適であること が見出された。

アイロブロストの製造は、欧州特許第１１５９１号明細書に詳細に記載されてい る。

欧州特許第１１５９１号明細書には、該欧州特許明〜１００ｍｇである。

常用の水性溶剤中、例えば０．９％のＮ　ａ　Ｃ１溶液中での持続注入としての 静脈内投与の投薬は、有利に毎分１ｋｇ当りＯ，ｌｎｇおよび毎分１ｋｇ当り０ ゜１μｇの間の投薬量で行なわれる。

従ってまた、本発明は、アイロブロストおよび常用の助剤および担持剤を基礎と する医薬品に関する。

本発明による作用物質は、生薬で公知でありかつ常用の助剤との化合物中で、例 えば脳性マラリアに抗する医薬品の製造に使用されなければならない。

また、本発明は、自体公知の方法で、自体公知の助剤および担持剤との、脳性マ ラリアに抗して作用する化合物を、生薬のも万物にすることによって特徴づけら れる本発明による医薬品を製造するための方法に関する。

実施例 性マクロ　のマウスモデル ＣＢＡ／ＣＡマウスは、Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｏ’個寄生した赤血球（プラスモジウム　 ペルゲイ（ＰＩａｓｎｏｄｉｕ＋＊　ＢｅｒｇｈｅｉＡＮＫＡ）　）を腹腔内に 接種後に８０〜９０％が７〜１４日の間で神経症の徴候を有する脳性マラリアの 症候群を示しく緩慢、麻痺、１動失調、全身症り、この症候群により、該マウス は、数時間（１〜５時間）の内に死亡する。

前記の時点で、ご（僅かの貧血は、僅か８〜１０％禰 の寄生虫血症の場合に存在する。生き残ったマウスは、３〜４週間後に、５０％ を上廻る寄生虫血症を伴ったより重症の貧血で死亡する。

Ｇｒａｕ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３７巻（１９８７年））の記載によれば、前 記疾患の病原および予後の際のＴＮＦの決定的な役割は、次の結果によって証明 することができる： ａ）脳の合併症の発現の時点で、脳性マラリアに感染し易いマウスは、明らかに 向上した血清ＴＮＦ含量を示す。

ｂ）マウス−ＴＮＦに対する被動免疫法は、プラスモジウム　ペルゲイで感染し たＣＢＡ／ＣＡマウスの場合に、脳性マラリアの発生を著しく減少させる。

Ｃ）抗−ＴＮＦ−抗体を用いる処置は、同様に、脳性マラリアにとって重要であ る組織病理学的変化を阻止する。

例　ｌ 澱粉溶液２％の腹腔内注射によって、ＮＭＲＩマウス中で、局所的な不妊炎症を 感染させる。３〜５日後に、この動物を殺し、かつマクロファージを取得する。

試験管内試験により、アイロブロストは、プラスモジウム　ペルゲイから取得さ れた熱安定性抗原によって誘発された、ＮＭＲＩマウス−腹腔マクロファージの ＴＮＦ生産を、投与量に応じて抑制することが明らかである。

癒着していない細胞を分離する。

マクロファージの活性化のために、Ｐ、ｂ、ＡＮＫＡが寄生したマウス赤血球で 調製される（２）熱安定性抗原を使用する。

ＴＮＦ効力検定として、ＴＮＦ感応細胞系列ＷＥＨＩ　１６４（市販されている ）を使用する６ＷＥＨ１１６４の細胞溶解の規模は、ＴＮＦの存在量と比例して いる。杯状平底微量滴定板（Ｎａｐｆｆｌａｃｈｂｏｄｅｎ＋ｍ１ｋｒｏｔｉｔ ｅｒ−Ｐｌａｔｔｅｎ）　９６個中に、培養上清および血清を、希釈の順序で滴 定する。ＴＭＬＩ−ＴＮＦを用いる滴定順序を、標準として使用する。

生き残っている細胞の数を、比色定量的ＭＴＴ試験に基づいて定める。

計算を、Ｔ　Ｍ　Ｕ−Ｔ　Ｎ　Ｆの標準滴定順序との比較によってプロビット分 析を用いて実施する。

試験は、ＴＮＦｏ、５Ｕ／ｍｌまで測定することができる。抗ＴＮＦ抗血清の添 加によって、ＴＮＦαおよびＴＮＦβの間で区別することができる。

マウス１５匹を、Ｉ　Ｘ　１０’個寄生した赤血球の腹腔内投与によって感染さ せる。感染と同時に、マウス６匹の場合に、アイロブロスト１μｇ（皮下で１０ ０μｇ）を投与する。前記の処置を、毎日同じ時間に１０日まで実施する。

対照群の９匹を、上記と同様に処置するが、しかし、アイロブロストの代りにＮ ａＣ１１ＯＯμｌを投与する。寄生虫血症を、毎日測定する（血液塗抹標本、ギ ームザ染色）。

双方の群は、感染してから１０日後に、１０％の寄生虫血症に達する。

対照群については、８〜１４日の間で、マウス９匹の中の８匹が、前記の脳性の 症状で死亡する。アイロブロスト群のマウスは、前記の時点で、脳性の徴候を示 さない。

対照群の最後のマウス並びにアイロブロスト群のマウスは、感染後２４〜３０日 の間で、より重症の貧血の結果死亡する。

例　３ 未処理のマウスおよびアイロブロスト処理されたマウスの血清ＴＮＦ含量を、試 験する。

アイロブロストは、最後の注射の更に４日後にも、血清中のＴＮＦ含量を著しく 抑制している。

文献 １　、　Ｇ、Ｇｒａｕ、　Ｌ、Ｆａｊａｒｄｏ、Ｐ、Ｐｉｇｕｅｔ、Ｂ、Ａ１１ ｅｔ、Ｐ、ＬａｍｂｅｒｔＳＰ、Ｖａｓｓａｌｌｉ、　５ｃｉｅｎｃｅ、第２３ ７巻（１９８７年）２　、　Ｊ、Ｔａｖｅｒｎｅ、　Ｃ，Ｂａｔｅ、　Ｐａｒａ ｓｉｔｅ　Ｉ＋＊ｍｕｎｏｌｏｇｙ　１９９０年、第１２巻、第３３〜４３頁 国際調査報告 一一一、Ｉ＾噛−ｍ−，ＰＣＴ／Ｄε９２１０００（ｕフロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ 、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、 ＵＳ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 腦性マラリアの処置のための医薬品の製造のためのアイロブロストの使用。