WO2013053287A1 - 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途 - Google Patents

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王伟
周亚耀
刘亚楠
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    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicines of compounds, and relates to (-)-(S)-3-(3,-hydroxy)-butylphenylhydrazine and esters thereof with an acid, and discloses the preparation method and use thereof. Background technique
  • Butylphthalide can improve the damage of central nervous function in patients with acute ischemic stroke, and can promote the recovery of patients' function. It is mainly transformed into two metabolites, 3-3-(3,-hydroxy)butylphthalide. And 3-hydroxy-3-butylphthalide:
  • metabolite I has two different optical isomers, and the S structure of the compound 3-3-(3,-hydroxy)butylphthalide (metabolite I) was prepared by asymmetric synthesis.
  • Type and R configuration as shown below:
  • the R configuration does not affect the volume of cerebral infarction in cerebral ischemia rats, and does not improve the symptoms of cerebral ischemia.
  • the S configuration has the symptoms of improving cerebral ischemia and reducing the volume of cerebral infarction in rats with cerebral ischemia.
  • the metabolite I of the S configuration (the compound of claim 1) has an effect of improving sleep.
  • the metabolite I of the S configuration (the compound of claim 1) is an oily liquid and insoluble in water, in order to prepare a dosage form for the injection, we further study to form an ester with an acid and then form a salt to make it soluble. Compounds in water to suit the needs of the formulation. Summary of the invention
  • the R configuration has been shown by animal experiments that the compound of the R configuration does not reduce the volume of cerebral ischemic infarction in rats, does not improve the symptoms of cerebral ischemia, and does not have the effect of improving sleep, while the R configuration has good properties. It improves the symptoms of cerebral ischemia and can improve the sleep state of animals.
  • the compound of the formula I is an oily, water-insoluble substance, we are esterified with an acid, which means a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, and the inorganic acid means nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the organic acid has at least one of a hydroxyl group or a hydroxyl group in addition to the acid group, and contains at least one.
  • the ester-forming salt can be dissolved in water to prepare a solution for injection or lyophilized powder.
  • the organic acid may be an amino acid, and specifically may refer to glycine, alanine, lysine, arginine, serine, phenylalanine, valine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, group Amino acid, leucine, methionine, threonine, pyroglutamic acid, tryptophan or valine.
  • an ester with glycine is preferred, as shown in the following figure:
  • the organic acid may also be a dicarboxylic acid, and specifically may be camphoric acid, malic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, glutaric acid, oxalic acid or malonic acid.
  • an ester formed with succinic acid is preferred, as shown in the following figure:
  • the organic acid may also mean pamoic acid, hydroxynaphthoic acid, gentisic acid, salicylic acid, hydroxyacetic acid, mandelic acid, lactic acid, 4-acetamidobenzoic acid or nicotinic acid.
  • the compound of formula I is esterified with a mineral acid, of which phosphoric acid is preferred, as shown in the following figure:
  • ester When the above ester is further salted, it can be prepared into a water-soluble compound, which solves the problem of water solubility and is used for the preparation of an injectable form.
  • the ester of the compound represented by the formula I and glycine preferably forms a hydrochloride as shown below. Shown as follows:
  • the present invention also provides a salt of the compound dibasic acid ester of the formula I, which is a salt with potassium, sodium, magnesium or an organic amine.
  • the organic amine group may be tromethamine, diethanolamine or triethanolamine. Glycine, lysine or arginine.
  • the sodium salt is preferred, as shown in the following figure:
  • the ester of the compound of the formula I and the phosphate may also continue to form a salt with a physiologically acceptable base to solve the water solubility, and means a sodium, potassium, magnesium or organic amine salt, and the organic amine includes lysine, glycine. , arginine, tromethamine, diethanolamine or triethanolamine.
  • the ester of the compound of the formula I and the phosphate is preferably a disodium salt, and the structural formula is as shown in the following figure:
  • the invention also provides a pharmaceutical composition for treating ischemic stroke, characterized in that A therapeutically effective amount of a compound of formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier are included. It may be an oral preparation or an injection preparation.
  • Example 1 Preparation of each compound: Since the compounds described herein have strong consistency, in order to describe the preparation method of each compound in detail, accurately and conveniently, it is expressed in one embodiment, and the following synthetic route is shown.
  • Example 2 Preparation of lyophilized powder of (-)-(S)-3-(3, disodium sulphate)butyl benzoate (compound lc in Example 1) Preparation of (S)-3- (3,4 acid ester) butyl benzoquinone sodium salt (compound lc) 10g, add 1000ml water for injection, dissolve, add 60g of mannitol, fully dissolve, add water for injection to 1200ml, activated carbon through microporous membrane, Dispense in 7ml vials, 3ml per bottle, stopper, freeze-dry, gland, that is. Specifications: 20mg / bottle.
  • Example 3 Preparation of (S)- 3 _( 3 , disodium sulphonate) butyl benzoquinone (Compound 1C ) capsule
  • Example 5 Effect of cerebral infarction volume on rats with focal cerebral ischemia
  • Wistar rats weighing 250-280 g. They were housed separately before and after surgery and kept at room temperature for 23-25. C, own food and water.
  • the tMCAO model was prepared according to the method of longa et al. The rats were anesthetized with 10% chloral acid (350 mg/kg, i.p.), the body temperature was maintained at 37 ⁇ 0.5 °C, and the supine position was fixed on the operating table. The skin was cut along the midline of the neck and the right common carotid artery (CCA), external carotid artery (ECA), and internal carotid artery (ICA) were carefully separated. Cut the ECA ligature and straighten it in line with the ICA.
  • CCA common carotid artery
  • ECA external carotid artery
  • ICA internal carotid artery
  • Rats were randomly divided into 12 groups: model control group, water for injection (100 ml/kg), group of compound 7 in Example 1 (25, 50, 100 mg/kg), compound 8 in the example group (25 , 50, 100 mg / kg), DL-3-(3,-hydroxy)-butylphthalide (barrel DL) administration group (25, 50, 100 mg / kg) a total of 12 groups.
  • MCA blockade resulted in oral administration 10 minutes after ischemia.
  • Infarct size of each piece was calculated and finally superimposed into the infarct volume. Infarct volume is expressed as a percentage of the cerebral hemisphere to eliminate the effects of cerebral edema.
  • Volume of cerebral infarction (%) (volume of the contralateral hemisphere of the operation - volume of the uninfarcted part of the surgical hemisphere) / volume of the contralateral hemisphere of the operation *100%
  • the compound 8 and DL-3-(3,-hydroxy)-butylphthalide group can significantly reduce the volume of cerebral infarction by oral administration.
  • Compound 7 group There is no effective reduction of the volume of cerebral infarction, (-)-(S)-3-(3,-hydroxy)butylphthalide in the S configuration, ie, the compound 8 group is superior to DL-3-(3,-hydroxyl).
  • - Butylphthalide indicating that Compound 8 in the S configuration is an effective active ingredient, and Compound 7 in the R configuration has not been found to have an effect of reducing the volume of cerebral infarction caused by cerebral ischemia.
  • Example 12 Effect of injection of la, lb, lc on the volume of cerebral infarction
  • Rats were subjected to the ischemic blockade model of Example 11. Rats were randomly divided into 12 groups: sham operation group, model control group, (water for injection, 10 mg/kg), la group (2.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg), lb group (2.5 mg/kg). , 5.0mg/kg, lOmg/kg), lc group (2.5mg/kg, 5.0mg/kg, lOmg/kg). MCA blockade resulted in intravenous drug administration 10 minutes after ischemia.
  • Example 2 Results and Discussion The cerebral infarct volume was determined in the same manner as in Example 4. After 24 hours of ischemia and 2 hours of reperfusion, the cerebral infarct volume of the solvent control group was 33.6%. There was no cerebral infarction in the sham operation group. Compared with the vehicle control group, each group could significantly reduce the ratio of cerebral infarction volume to the solvent control group. All the sample groups can significantly reduce the volume of cerebral infarction, as shown in Table 2. Table 2: Effect of intravenous administration of Ml ester salt on cerebral infarction volume in ischemic rats Samples Cerebral infarction volume Cerebral infarction volume Cerebral infarction volume Cerebral infarction volume
  • La, lb and lc were dissolved in water for injection and made into two concentration groups.
  • the high concentration group 4.2 mg/ml
  • the low concentration group 1.4 mg/ml
  • the rabbit ear vein was administered intravenously, and the dosage was 5 ml.
  • Administration method 8 healthy New Zealand rabbits were selected, and the high and low concentrations of the test drugs were injected into the left ear of the rabbits respectively, and an equal volume of sodium chloride injection was injected into the right ear ear for comparison.
  • the first needle eye is bounded, the distal end is cut into a segment; the third needle eye is bounded, and the proximal end is cut into two segments; the blood vessel is cross-cut during the tableting, and the wax is usually sliced, the slice thickness is about 4-5 ⁇ , ⁇ - ⁇ staining, and then Perform a histopathological examination.
  • Example 13 Effect of sleep on rats of Compound 7, Compound 8 and DL-3-(3,-hydroxy)-butylbenzene: Improvement of sleep effect
  • Test sample traits Compounds 7, 8 and capsule preparations of the present invention The contents are brownish yellow particles.
  • Animal source Kunming mice, 18-22 grams, male, clean-grade animals provided by the Guangdong Experimental Animal Center.
  • the experimental animal breeding room temperature is 22 ⁇ 2 C, relative humidity is 50-70%, animal feeding material, provided by Guangdong Experimental Animal Center.
  • compound 7, compound 8, DL-3-(3,-hydroxy)-butylphthalide (barrel DL) were set to 25 mg/kg, and a distilled water control group was set up.
  • Sample Preparation Samples from each of 25m g of distilled water were added to 20ml, to give a uniform suspension test.
  • Sample route gavage
  • Pentobarbital sodium threshold dose hypnosis test 40 male mice weighing 18-22 g were randomly divided into four groups, 10 in each group, 30 days in a row, and the sample was administered on the 30th day. After a minute, each group of animals was intraperitoneally injected with 50 mg/kg.bw of pentobarbital sodium, and the injection volume was 0.2 ml/20 g.bw, and the mouse righting reflex disappeared for more than 1 minute as the criterion for falling asleep. The time to sleep and the time of sleep in each group of animals within 5 minutes of barbital sodium. result: Effect of sample on animal body weight Group animal weight (g)
  • Threshold dose of pentobarbital sodium induced sleep time in mice dose group animals ( ⁇ ) sleep time (minutes) sleep reading (minutes) control group 10.79 ⁇ 2.05 40.96 ⁇ 8.16 compound 7 group 10 5.78 soil 1.88 41.16 ⁇ 7.80 Compound 8 group 10 3.91 + 0.99* 53.28 soil 11.12*

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Abstract

(-)-(S)-3-(3'羟基)-丁基苯酞（式Ⅰ所示的化合物）及其与酸成的酯，实验证明可以用于治疗和预防脑缺血性疾病及改善睡眠的作用。所述的酸是指药学上可接受的无机酸或有机酸，无机酸是指硝酸、硫酸或磷酸，所述有机酸除酸根外至少还含有氨基、羟基或羧基中的一种基团、至少含有一个。式Ⅰ所示的化合物及其酯均不溶于水，成酯后的化合物继续与酸或碱成盐，可以解决水溶性，制备成注射制剂，实验证明无血管刺激性。

Description

一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途
技术领域
本发明属于化合物的医药领域，涉及 (-)-(S)-3-(3，-羟基) -丁基苯酞 及其与酸生成的酯， 并公开其其制备方法和用途。 背景技术
丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善 作用，可促进患者功能恢复，在体内主要转化成两种代谢产物 3-3-(3，- 羟基)丁基苯酞和 3-羟基 -3-丁基苯酞：
Figure imgf000002_0001
3-3- 3，-羟基)丁基苯酞（代谢物 I )
Figure imgf000002_0002
3_羟基 _3_丁基苯酞 (代谢物 II ) 广东中科药物研究有限公司与山东绿叶天然药物研究有限公司 在 2008年合成了代谢物 I的琥珀酸酯、甘氨酸酯及磷酸酯并阐述了在 和预防脑缺血疾病中的应用。 专利申请 200410036628.3中公开了丁 基苯酞类同系物 3-(3，-羟基)丁基苯酞、 3-羟基 -3-丁基苯酞的新用途。 通过动物实验证明， 二者具有以下几方面的作用：
1 ) 明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状； 2 ) 改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；
3 ) 减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿; 4 ) 降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；
5 ) 改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；
6 ) 增加脑血区脑血流；
7 ) 减小局部脑缺血大鼠脑梗塞面积并减轻神经功能缺失症 状；
8 ) 抗血小板聚集和抗血栓；
9 ) 预防和治疗痴呆。
我公司研究人员发现代谢物 I具有两种不同的光学异构体， 并通 过不对称合成的方法制备了化合物 3-3-(3，-羟基)丁基苯酞（代谢物 I ) 的 S构型和 R构型， 如下图所示：
Figure imgf000003_0001
S构型 R构型
并通过动物试验发现 R构型并不能影响脑缺血大鼠脑梗塞体积， 不能改善脑缺血的症状，而 S构型则具有改善脑缺血症状和减少脑缺 血大鼠脑梗塞体积的作用， 同时发现 S构型的代谢物 I (权利要求 1 的化合物）具有改善睡眠的作用。
由于 S构型的代谢物 I (权利要求 1的化合物 )为油状液体， 不 溶于水， 为了做成注射液的剂型， 我们进一步研究， 使之与酸成酯， 再成盐， 做成可以溶于水的化合物， 以适应制剂的需要。 发明内容
本发明的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的 3-(3，-羟基)丁基 苯酞的衍生物， 及其制备方法和用途。 为了实现上述目的， 本发明采用了如下的技术方案: 通过不对称合成， 制备下图所示式 I所示的化合物:
Figure imgf000004_0001
式 I ( S构型）
同时制备 R构型化合物， 如下图所示:
Figure imgf000004_0002
R构型 通过动物试验证明， R构型的化合物没有减小大鼠脑缺血梗塞体 积的作用， 不能改善脑缺血的症状， 也不具备改善睡眠的作用， 而 R 构型则具有艮好的改善脑缺血症状的作用，并且能够改善动物的睡眠 状态。 由于式 I化合物为油状不溶于水的物质， 因此我们 4吏之与酸成 酯，所述的酸是指药学上可接受的无机酸或有机酸，无机酸是指硝酸、 硫酸或磷酸， 所述有机酸除酸根夕卜至少还含有 、羟基或 中的 一种基团、 至少含有一个。 成酯后的盐可以溶于水， 能够制备注射液 或冻干粉针的剂型。 有机酸可以是氨基酸类，具体可以是指甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、 精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、 天门冬氨酸、谷氨酸、 组氨酸、 亮氨酸、 蛋氨酸、 苏氨酸、 焦谷氨酸、 色氨酸或缬氨酸。 其中优选与甘氨酸成的酯， 如下图所示：
Figure imgf000005_0001
有机酸也可以是二元羧酸， 具体可以是指樟脑酸、 苹果酸、柠檬 酸、 马来酸、 琥珀酸、 草酸、 戊二酸、 乙二酸或丙二酸。 其中优选与琥珀酸生成的酯， 如下图所示:
Figure imgf000005_0002
有机酸还可以是指双羟萘酸、 羟基萘酸、 龙胆酸、 水杨酸、 羟基 乙酸、 扁桃酸、 乳酸、 4-乙酰胺基苯曱酸或烟酸。 式 I所示的化合物与无机酸成酯， 其中优选磷酸， 如下图所示：
Figure imgf000005_0003
以上的酯进一步成盐， 则可以制备成溶于水的化合物， 可以解 决水溶性的问题， 用于制备注射剂型。
式 I所示的化合物与甘氨酸生成的酯，优选生成盐酸盐，如下图 所示:
Figure imgf000006_0001
本发明还提供了式 I所示的化合物二元酸酯的盐，是指和钾、钠、 镁、 或有机胺成的盐， 有机胺根可以是氨丁三醇、二乙醇胺、 三乙醇 胺、 甘氨酸、 赖氨酸或精氨酸。
其中优选钠盐， 如下图所示式： 〇〇
Figure imgf000006_0002
式 I所示的化合物与磷酸生成的酯，也可以与生理上可接受的碱 继续成盐， 以解决水溶性， 是指钠、钾、镁或有机胺盐， 有机胺包括 赖氨酸、 甘氨酸、 精氨酸、 氨丁三醇、 二乙醇胺或三乙醇胺。
式 I所示的化合物与磷酸生成的酯优选成二钠盐，结构式如下图 所示：
a
a
Figure imgf000006_0003
本发明还提供了用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征是 含有治疗有效量的通式（1 )化合物或其盐和药学上可接受的载体。 可以是口服制剂或注射制剂。
肌肉和血管刺激性实验表明，式 I所示的化合物与酸生成的酯进 一步成盐后注射给药， 未见肌肉和血管刺激性， 可以用于注射制剂。 具体实施例：
实施例 1: 各化合物的制备： 由于本文所述化合物有很强的连贯性， 为了详细、 准确、 方便地 描述各化合物制备方法，将其以 1个实施例来表达， 下述的合成路线
^匕合物下方表明化合物的序号， 为更加筒明的阐述，在下面的制备 方法中以序号代替：
Figure imgf000007_0001
0
0 上 线图中 R为不同基团时得到不同的化合物 la、 lb和 lc。
( 1 )、 化合物 3的合成： 二异丙基胺 ( 1.3 mol )放在 2000mL 圆底烧瓶中，加入 lOOOmL 无 氯曱烷，溶解后加入三乙胺 (2.0 mol)，水浴下滴加化合物 2(1.0 mol), 滴加完毕， 逐渐升至室温， 搅拌过夜。 加入 500mL二氯曱烷 稀释，分别用 5%稀盐酸（ 500mL x l ), 水（ 500mL 1 ),饱和食盐 水（ 500mL X 1 )洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 即可得到 202.4克 化合物 3， 粗产率为 99 % , MS(m/z): 206.1。
( 2 )、 化合物 4的合成; 化合物 3 ( 0.8 mol )溶于 500mL干燥四氢呋喃中， -78度下逐步 滴加叔丁基锂（ 1.0 mol ), 滴加完毕， 加入四曱基乙二胺 (1.2 mol), -78度搅拌 30min。 内酯 (1.0 mol)滴加到上述混合物中， 逐渐升至室 温， 继续反应 5小时，加入饱和氯化铵溶液终止反应， 减压蒸馏除去 有机溶剂， 用乙酸乙酯萃取， 减压浓缩， 重结晶， 得到 222.4克化合 物 4，产率为 91 %。 HNMR ( 400Hz, CDC13 ): 8.08-8.06 ( m， 1H )， 8.04-8.02 ( m， 1H ), 7.63-7.61 ( m， 1H )， 7.60-7.58 ( m， 1H ), 3.95-3.93 ( m， 2H )， 3.40-3.38 ( m， 1H )， 2.55 ( t, J=1.2 Hz, 2H )， 1.64-1.62 ( m， 2H ), 1.25( d， J=1.5 Hz, 12H ), 1.21( d， J=1.6 Hz, 3H ); MS(m/z): 306.2。
( 3 )、 化合物 5的合成： 将 220克化合物 4 ( 0.7 mol )溶于 500mL曱醇中， 水浴下分批 小量加入硼氢化钠（1.40 mol ), 氮气保护下室温搅袢过夜， 反应完 毕， 逐滴加入浓盐酸约 20mL分解过量的硼氢化钠。 减压蒸馏除去 曱醇， 用二氯曱烷萃取后， 水洗， 盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 重结晶， 得到 204.8克化合物 5，产率为 95 % , MS(m/z): 308.2。
( 4 )、 化合物 6的合成：
将化合物 5 ( 0.60 mol )溶于 500mL曱苯中， 加入催化量的对曱 苯磺酸（约 1% ), 氮气保护下微沸回流 8天， 减压蒸馏除去曱苯， 加入二氯曱烷稀释， 用水洗， 盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过柱， 可得 化 106.4克合物 6,产率为 86 %， MS(m/z): 207.2。
( 5 )、 化合物 7的合成: 将化合物 6 ( 0.2 mol )溶于 200mL曱醇中， 搅拌下加入氢氧化 钠 16克 /40 mL水溶液， 约 15分钟内加完， 加热至体系成均一溶液， 然后在室温下继续反应 2小时。停止反应， 减压蒸馏除去曱醇， 向残 余溶液加入适量的蒸馏水稀释， 将体系冷却到 以下， 搅拌下用 5 %的盐酸溶液调节 ΡΗ = 3-4，用乙醚萃取（ 100 X 3 )，合并乙醚萃取液， 溶液冷却至 以下， 緩慢滴加 0.2 mol的（+ ) - ( R ) - o -苯乙胺， 保持体系的温度在 以下， 静止 3小时， 析出大量的结晶， 过滤收 集晶体， 晶体用丙酮或者意思乙酯重结晶两次，结晶浓度为 15克晶体 /lOOmL溶剂， 得到 20.3克晶体。 晶体用 10倍体积的蒸馏水溶解， 加入氢氧化钠调节溶液 PH = 13, 乙醚萃取回收 (+)-(R)-a-苯乙胺， 水 相用盐酸调节 PH = 2， 乙醚萃取，干燥， 浓缩得到 (+)-(R)-3-(3，-羟基) 丁基苯肽的粗品， 粗品用乙醇重结晶得到 8.7克化合物 7, 产率为 21 % ,[a]D = + 66.80 ( c = 1.02， CH3OH )。 HNMR ( 400Hz， CDC13 ): 7.91-7.89 ( m， 1H )， 7.41-7.39 ( m， 1H )， 7.33-7.31 ( m， 1H )， 7.30-7.28 ( m， 1H )， 5.24 ( t, J=1.2 Hz, 1H )， 3.40-3.38 ( m， 1H )， 2.55 ( t, J=1.2 Hz, 2H ), 2.05-2.03 ( m， 2H ), 1.45-1.43 ( m， 2H ), 1.21 ( d, J=1.6 Hz, 3H )； MS(m/z): 207.2。
( 6 )、 化合物 8的合成： 将化合物 6 ( 0.2 mol )溶于 200mL曱醇中， 搅拌下加入氢氧化 钠 16克 /40 mL水溶液， 约 15分钟内加完， 加热至体系成均一溶液， 然后在室温下继续反应 2小时。停止反应， 减压蒸馏除去曱醇， 向残 余溶液加入适量的蒸馏水稀释， 将体系冷却到 -5 以下， 搅拌下用 5 %的盐酸溶液调节 PH = 3-4，用乙醚萃取（ 100 X 3 )，合并乙醚萃取液， 溶液冷却至 以下， 緩慢滴加 0.2 mol的（s ) - a -苯乙胺， 保持体 系的温度在 以下，静止 3小时，析出大量的结晶，过滤收集晶体， 晶体用丙酮或者意思乙酯重结晶两次，结晶浓度为 15克晶体 /lOOmL 溶剂， 得到 20.3克晶体。 晶体用 10倍体积的蒸馏水溶解， 加入氢氧 化钠调节溶液 PH = 13， 乙醚萃取回收（s ) - a -苯乙胺， 水相用盐酸 调节 PH = 2, 乙醚萃取， 干燥， 浓缩得到 (S)-3-(3，-羟基)丁基苯肽粗 品，重结晶得到 8.7克化合物 7，产率为 21 % ,[a]D = - 66.80 ( c = 1.02， CH3OH )。 HNMR ( 400Hz, CDC13 ): 7.91-7.89 ( m， 1H )， 7.41-7.39 ( m， 1H ), 7.33-7.31 ( m， 1H )， 7.30-7.28 ( m， 1H ), 5.24 ( t, J=1.2 Hz, 1H ), 3.40-3.38 ( m， 1H ), 2.55 ( t, J=1.2 Hz, 2H ), 2.05-2.03 ( m， 2H ), 1.45-1.43 ( m， 2H )， 1.21 ( d， J=1.6 Hz, 3H )； MS(m/z): 207.2。
( 7 )、 化合物 la的合成:
Figure imgf000010_0001
将 10.0 mmol化合物 8和 lO.Ommol丁二酸酐， lOmmol DMAP, 溶于 50mL DMF中， 加热到 85 ， 反应 6小时， 停止反应， 将反应 液倒入 200 mL的水水中， 用 0.1N的盐酸调节 pH=2 ~ 3，乙酸乙酯萃 取 (100mL x 3), 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤三次， 无水疏酸钠 干燥，减压蒸馏得到 （s)-3-(3，-琥珀酸酯)丁基苯肽，重结晶后得到 2.8 克白色固体粉末，产率 91 %。 HNMR ( 400Hz, CDC13 ): 7.8-7.78 ( m， 1H )， 7.65-7.63 ( m， 1H )， 7.49-7.47 ( m， 1H )， 7.44-7.42 ( m， 1H )， 5.50-5.46 ( m， 1H ), 3.82-3.74 ( m， 1H ), 2.72-2.66 ( m， 2H ) ,2.62-2.56 ( m， 2H ), 2.05-2.03 ( m， 2H ), 1.45-1.43 ( m， 2H ), 1.21 ( d, J=1.6 Hz, 3H ); MS(m/z): 307.3。
将上述的 (s)-3-(3，-琥珀酸酯)丁基苯肽溶于 50mL的曱醇与 10 %的氢氧化钠溶液 4mL中， 加热回流 2小时， 浓缩即得到 (s)-3-(3，- 琥珀酸酯)丁基苯肽钠盐（化合物 la ), MS(m/z): 305.3。 ( 8 )、 化合物 lb的合成:
Figure imgf000011_0001
将 10.0 mmol化合物 8溶于 50mL的乙酸乙酯中， 加入 1.0毫升 吡啶和 lOmmol DMAP,冷却到 0 - ,搅拌下加入 10.0 mmol甘氨 酸，保持温度在 0 - 5 下反应 6小时，停止反应，将反应液倒入 100 mL的水水中，用 0.1N的盐酸调节 pH=7，静置分出有机层，水相用乙 酸乙酯萃取 (50mL x 3), 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤三次， 无水 硫酸钠干燥， 减压蒸馏得到 （s)-3-(3，-甘氨酸酯)丁基苯肽， 乙醇重结 晶后得到 2.3克白色固体粉末，产率 87 %。 HNMR ( 400Hz, CDC13 )： 7.8-7.78 ( m， IH )， 7.65-7.63 ( m， IH ), 7.49-7.47 ( m， IH )， 7.44-7.42 ( m， IH )， 5.50-5.46 ( m， IH )， 3.82-3.74 ( m， IH )， 3.62 (s, 2H )， 2.05-2.03 ( m， 2H ), 1.45-1.43 ( m， 2H ), 1.21 ( d, J=1.6 Hz, 3H ); MS(m/z): 264.3 将上述的 (s)-3-(3，-甘氨酸酯)丁基苯肽溶于 50mL的丙酮与 lOmL乙醚中， 滴入氯化氢的乙醚的溶液调节 pH = 2， 析出大量白色 固体， 过滤，干燥即得到 (s)-3-(3，-甘氨酸酯)丁基苯肽盐酸盐（化合物 lb ) 2.4克， 产率 80 % , MS(m/z): 264.3。
( 9 )、 化合物 lc的合成：
Figure imgf000011_0002
向 lOOmL的 DMF加入 20.0亳升吡啶， 冷却到 - IO ， 搅拌下 加入 25.0 mL三氯氧礫，搅拌 30min后分批加入 10.0 mmol化合物 8， 搅袢 3小时后停止反应， 将反应液倒入 100 mL的冰水中， 用 0.1N 的盐酸调节 pH=2，用乙酸乙酯萃取 (50mL x 3), 合并有 > 目， 用饱和 食盐水洗涤三次， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏除去溶剂后得到
(S)-3-(3， 酸酯)丁基苯肽， 用 20mL乙醇溶解， 加入 10.6碳酸纳， 保持 30*C下反应 2小时， 停止反应后加入 lOOmL丙酮， 在 下静 置析晶，过滤，真空干燥得到 2.8克 (S)-3-(3， 酸酯)丁基苯肽磷酸二 钠盐（化合物 lc ), 为白色固体粉末，产率 85 %。 HNMR ( 400Hz, CDC13 ): 7.91-7.89 ( m， 1H )， 7.41-7.39 ( m， IH )， 7.33-7.31 ( m， IH )， 7.30-7.28( m， IH ), 5.24( t， J=1.2 Hz, IH ), 3.40-3.38( m， IH ), 2.05-2.03 ( m， 2H )， 1.65-1.63( m， 2H )， 1.2l( d， J=1.6 Hz, 3H )； MS(m/z): 331.2。 实施例 2: 注射用（-) -(S)-3-(3， 酸酯二钠)丁基苯酞（实施例 1 中化合物 lc )冻干粉的制备 取制备的 (S)-3-(3，4酸酯)丁基苯酞钠盐（化合物 lc ) 10g, 加入 1000ml注射用水， 溶解， 再加入甘露醇 60g， 充分溶解后， 补加注射 用水至 1200ml， 活性炭 过微孔滤膜， 分装于 7ml西林瓶中， 每瓶 3ml, 加塞， 冻干， 压盖， 即得。 规格： 20mg/瓶。 实施例 3： (S)-3_(3， 酸酯二钠 )丁基苯酞（化合物 1C )胶嚢的 制备
处方： （S)- 3-(3， 酸)丁基苯酞钠盐 60g 乳糖 105g
1000粒 按处方量准确称取恒重的 (S)-3-(3，-磷酸酯)丁基苯酞钠盐， 过 100目筛， 加入于 烘干并过 80目筛的处方量乳糖， 混匀， 检测 含量， 合格后装入 1号胶嚢即得。 实施 4： (S)-3-(3， 酸酯二钠)丁基苯酞（ lc化合物 )注射液的 制备 处方： （S)- 3-(3， 酸酯)丁基苯酞钠盐 50g 注射用水 4000ml
1000支 按处方量准确称取 (S)-3-(3，4酸酯)丁基苯酞钠盐（化合物 lc ) 置一容器中， 加适量注射用水， 在调节 pH至 6.5-7.2, 加注射用水至 4000ml,加入 2g针用活性炭，煮沸 15min，抽滤脱破，溶液经 0.22μιη 微孔滤膜过滤，溶液灌封于玻璃安瓿内，制剂经 加压灭菌 30min 即可。
实施例 5: 对局部脑缺血大鼠脑梗塞体积的影响
( 1 ) 实验材料和方法
Wistar 大鼠， 体重 250-280g。 手术前后单独饲养， 室温保持 23-25。C , 自有进食和进水。 按照 longa等的方法制备 tMCAO模型。 大鼠用 10%水合氯酸麻醉（ 350mg/kg，i.p. )， 体温维持在 37±0.5°C， 仰卧位固定于手术台上。沿颈正中线切开皮肤，仔细分离右侧颈总动 脉（ CCA ), 颈外动脉 ( ECA )， 颈内动脉（ ICA )。 将 ECA结扎剪 断， 拉直与 ICA成一直线。 在 ECA上剪一小口， 将一根长 4.0cm, 直径 0.26mm的圆头硅化尼龙绳（用 0.1%多聚赖氨酸包被）由此开 口插入 ICA约 1.85-2.00cm, 指大鼠大脑前动脉起始处， 阻断大脑中 动脉的血流供应。 缺血 2小时后小心抽出尼龙线， 结扎 ECA开口并 缝合手术切口， 动物放回笼中再灌 24小时。
( 2 ) 实验分組及给药
大鼠随机分 12组：模型对照组， 注射用水（100ml/kg ), 实施例 1中的化合物 7给药组（25、 50、 100mg/kg ), 实施例中的化合物 8 给药组（25、 50、 100mg/kg ), DL-3-(3，-羟基) -丁基苯酞（筒称 DL ) 给药组（ 25、 50、 100mg/kg )共 12组。 MCA阻断造成缺血后 10分 钟时口服给药。
( 3 )脑梗塞体积的测定 大鼠再灌注损伤 24小时后， 即刻断头取脑， 去除嗅束、 小脑和 低位脑干，将其冠状切成 6片（第一至第五片 2mm/片，第六片 4mm ), iitil置于 5ml含有 1.5ml4%TTC及 0.1mllMK2HPO4的溶液中染色 ( 37。C ,避光 ) 20-30分钟， 其间每隔 5分钟翻动一次。 经 TTC染色 后， 正常组织深染呈红色， 梗死组织呈白色。 将每组脑片排列整齐， 拍照保存。 求算每片的梗死面积， 并最终叠加换算成梗塞体积。梗塞 体积以所占大脑半球的百分率来表示， 以消除脑水肿的影响。 脑梗塞体积（％ ) = (手术对侧半球体积-手术侧半球未梗塞部分 的体积） /手术对侧半球的体积 *100%
( 4 ) 实验结果
缺血 2 小时再灌注 24 小时后， 溶剂对照组的脑梗死体积为 33.8%。 假手术组没有任何脑梗塞出现。 其他组脑梗死体积结果如表 1所示：
表 1: 、灌胃给药对局部缺血大鼠脑梗塞体积的影响 样品 脑梗塞体积 脑梗塞体积 脑梗塞体积
( 25mg/k 组） （ 50mg/kg组） （ 100mg/kg组） 化合物 7 19.8% 18.9% 18.7.0% 化合物 8 14.6% 13.8% 11.8%
DL 17.2% 16.4% 14.5% 对照组 20.1% 与溶剂对照组比，化合物 8和 DL-3-(3，-羟基) -丁基苯酞组口服给 药均可以显著缩小脑梗塞体积，化合物 7组没有有效的缩小脑梗塞的 体积， S 构型的 (-) -(S)-3-(3，-羟基)丁基苯酞， 即化合物 8 组优于 DL-3-(3，-羟基) -丁基苯酞,说明 S构型的化合物 8为有效的活性成分， 而 R构型的化合物 7没有发现具有减少脑缺血所致脑梗塞体积的作 用。 实施例 12: 注射给药 la、 lb、 lc对脑梗塞体积的影响
( 1 ) 实验分组及给药
大鼠取实施例 11缺血阻断模型。大鼠随机分为 12组：假手术组， 模型对照组， （注射用水， 10mg/kg ), la组（ 2.5mg/kg、 5.0mg/kg、 10mg/kg ), lb组（2.5mg/kg、 5.0mg/kg、 lOmg/kg ), lc组（ 2.5mg/kg、 5.0mg/kg、 lOmg/kg )。 MCA阻断造成缺血后 10分钟时静脉注射给 药。
( 2 )结果及讨论 脑梗塞体积的测定同实施例 4。 缺血 2小时再灌注 24小时后， 溶剂对照组的脑梗塞体积为 33.6%。 而假手术组没有任何脑梗塞出 现， 与溶剂对照组相比，各组均可以显著缩小脑梗塞体积与溶剂对照 组比， 所有样品组均可以显著缩小脑梗塞体积， 见表 2。 表 2: 静注给药 Ml酯的盐对局部缺血大鼠脑梗塞体积的影响 样品 脑梗塞体积 脑梗塞体积 脑梗塞体积
( 2.5mg/k 组） （ 5.0mg/kg组） （ 10.0mg/kg组） la 21% 15.4% 11.8% lb 21.3% 16.0% 12.0% lc 20.6% 15.8% 11.7% 对照组 33.6%
实施例 13 ： la、 lb和 lc血管刺激性实验 1 )试 计：
取 la、 lb和 lc溶于注射用水中， 分别制成两个浓度组， 高浓度 组： 4.2mg/ml, 低浓度组 1.4mg/ml, 兔耳缘静脉注射给药， 给药量 5ml。 2 )给药方法： 选用健康新西兰兔 8只，分别于兔左耳耳缘静脉注射受试药物的 高浓度和低浓度， 于右耳耳缘静脉注射等体积氯化钠注射液作对照。
8只兔依次给予受试药的高浓度和低浓度后， 再分别给予 0.9%氯化 钠注射液。 每日一次， 连续 3天。 给药前及末次给药后 48小时和 14 天各称重一次。
3 )一般观察与动物取材： 每天给药前观察并记录动物和血管注射部位的反应，末次给药后 48小时， 分别放血处死受试药物的高浓度和低浓度的 2只新西兰兔， 肉目 l察并记录血管组织的反应后，从耳根部剪下双兔耳（先剪左耳， 后剪右耳，并标记），然后分别剪取一段兔耳标本固定在 10%中性曱 酸溶液中（标本长约 8cm，宽约 1cm;远心端切口距第一针眼约 0.5cm 处，近心端切口距第三针眼约 2cm处，挂线端为近心端）。各留下受 试药物的高浓度和低浓度 2只动物继续观察至末次给药后 14天， 进 行病理检查。 以第一针眼为界， 远端切一段； 以第三针眼为界， 近端切二段； 制片时血管横切， 常 蜡制片， 切片厚度约 4-5μιη， Η-Ε染色， 然 后进行病理组织学检查。
5 )结果判定 根据肉目 l察和病理检查的结果进行综合判断。每天给药前肉眼 观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物高 浓度和低浓度的部分动物给药侧和对照侧兔耳进针部位血管表皮内 外侧呈红色， 面积由 0.1cm X 0.2cm至 0.2cm x 1.0cm。在末次给药后 48小时， 受试药物的高浓度和低浓度的 4只兔的的双侧兔耳血管轮 廓较清晰， 兔耳厚薄均匀， 未见明显改变。 末次给药后 14天剖检受 试药物的高浓度和低浓度的 4只兔，双侧兔耳血管轮廊较清晰，兔耳 厚薄均匀， 未见明显改变。
受试药物的高浓度和低浓度的 4只兔于末次给药后 48小时剖检 和余下受试药物的高浓度和低浓度的 4只兔在 2周恢复期结束后剖 检。 病理组织学检查均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反 应。
实施例 13:化合物 7、化合物 8及 DL-3-(3，-羟基) -丁基苯 大 鼠睡眠作用的影响： 改善睡眠作用试验 样品性状： 本发明中化合物 7、 8及的胶嚢制剂， 内容物为棕黄 色颗粒。
动物来源： 昆明种小白鼠， 18-22克， 雄性， 由广东实验动物中 心所提供的清洁级动物。 实验动物饲养室温度 22 ± 2 C , 相对湿度 50-70%, 动物饲养料， 由广东实验动物中心提供。 本实验设化合物 7、 化合物 8、 DL-3-(3，-羟基) -丁基苯酞（筒称 DL )三组， 分别为 25mg/kg, 另设蒸馏水对照组。 样品处理： 各取样品 25mg分别加蒸馏水至 20ml, 使成均匀悬 液， 供试。 给样途径: 灌胃
实验方法： 戊巴比妥钠阈上剂量催眠试验： 选用体重 18-22g雄性小鼠 40只， 随机分为四组， 每组 10只， 连续给样 30 天， 于第 30 天样品灌胃 15 分钟后， 给各组动物 50mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射， 注射量为 0.2ml/20g.b.w, 以小 鼠翻正反射消失达 1分钟以上作为入睡判断标准，观察给戊巴比妥钠 60分钟内各组动物的入睡时间和睡眠时间。 结果: 样品对动物体重的影响 組别 动物数 体重（克)
(Ά ) 试验初 试验中期 试验末 对照组 20只 20土 1.4 27 ± 1.6 35 + 2.0 化合物 7组 20只 20 ± 1.5 27 ± 1.3 35 + 1.6 化合物 8组 20只 20土 1.3 27 ± 1.6 35土 2.3
DL组 20只 20土 1.2 27 ± 1.2 35土 2.4 由上表可见，样品各剂量组动物体重与对照组相比，均无显著性 差异。
阈上剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响 剂量組 动物数 (Ά ) 入睡时间 (分） 睡眠时阅 (分) 对照组 10 5.79 ± 2.05 40.96 ± 8.16 化合物 7组 10 5.78土 1.88 41.16 ± 7.80 化合物 8组 10 3.91 + 0.99* 53.28土 11.12*
DL组 10 4.68土 1.35 45.48土 11.23
*P<0.05与对照组相比（经方差分析 ) 由上表可见， 化合物 8 ( (-； )-(S)-3-(3，-羟基) -丁基苯酞）组样品动 物在阈上剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡时间和睡眠时间与对照组相 比， 有显著性差异。 戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验 选用体重 18-22g雄性小鼠 40只， 随机分为四组， 每组 10只， 连续给样 28 天， 于第 28 天样品灌胃 15 分钟后， 给各组动物 30mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射， 注射量为 0.2ml/20g.b.w, 以小 鼠翻正反射消失达 1分钟以上作为入睡判断标准观察给戊巴比妥钠 25分钟内各组动物发生睡眠的动物数。 结果：
阈下剂量的戊巴比妥钠豫导小鼠睡眠发生率的影响 剂量组 动物数 ( ) 入睡动物数 睡眠发生率
(Ά ) (% ) 对照组 10 2 20 化合物 7组 10 3 30 化合物 8组 10 8* 80*
DL组 10 5 50
*P<0.05与对照组相比（经卡方检验） 由上表可见，化合物 8组和 DL组在阈下剂量戊巴比妥钠诱导下 的入睡动物和睡眠发生率与对照组相比， 均有显著性差。 总结： 经口给予小鼠样品 30天后，化合物 8 ( (-)-(S)-3-(3，-羟基) - 丁基苯酞）和 DL组（3-(3，-羟基) -丁基苯酞）具有改善睡眠作用， S 构型作用大于消旋的 DL构型， DL构型大于 R构型。

Claims

权 利 要 求
1、 一种具有预防和治疗脑血管缺血性疾病的化合物， 如下图所示:
Figure imgf000020_0001
化学名为： （-) -(S)-3-(3，-羟基) -丁基苯酞。
2、 如权利要求 1所述的化合物与酸反应所得的酯， 酸选自药学上可 接受的无机酸或有机酸。
3、 根据权利要求 2所述的酯， 其中无机酸选自硝酸、 硫酸或磷酸； 有机酸选自氨基酸： 甘氨酸、 丙氨酸、 、精氨酸、 丝氨酸、 苯 丙丙氨氨酸酸、、 脯脯氨氨酸酸、、 酪酪氨氨酸酸、、 天天门门冬冬氨氨酸酸、、 谷谷氨氨酸酸、、 组组氨氨酸酸、、 亮亮氨氨酸酸、、 蛋蛋氨氨酸酸、、 苏苏氨氨酸酸、、 焦焦谷谷氨氨酸酸、、 色色氨氨酸酸或或缬缬氨氨酸酸；； 二二元元酸酸：： 樟樟脑脑酸酸、、 苹苹 果果酸酸、、 柠柠檬檬酸酸、、 马马来来酸酸、、 琥琥珀珀酸酸、、 草草酸酸、、 戊戊二二酸酸、、 乙乙二二酸酸、、 乳乳酸酸或或丙丙 二二酸酸；； 双双羟羟萘萘酸酸、、 羟羟基基萘萘酸酸、、 龙龙胆胆酸酸、、 水水杨杨酸酸、、 羟羟基基乙乙酸酸、、 扁扁桃桃酸酸、、 乳乳酸酸、、
Figure imgf000020_0002
4、 根据权利要求 2所述的酯， 其中酸为甘氨酸、 琥珀酸、 磷酸， 如 下图所示：
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
5、 根据权利要求 2-4中任一项所述的酯， 其为盐的形式， 其通过使 式 I化合物与氣基酸反应得到的酯再与硫酸、磷酸、磺酸或盐酸反应 而得到； 或者通过使式 I化合物与二元酸反应得到的酯再与钠、 钾、 镁、氨丁三醇、 二乙醇胺、 三乙醇胺、甘氨酸、 赖氨酸或精氨酸反应 而得到；或者通过使式 I化合物与磷酸反应得到的酯再与钠、钾、镁、 赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺或三乙醇胺反应而得 到。
6、 根据权利要求 5所述的盐形式的酯， 如下图所示：
Figure imgf000021_0002
(VI )
Figure imgf000022_0001
(VII )。
7、 权利要求 1所述化合物在制备治疗脑缺血性疾病药物中的应用。
8、 权利要求 1所述化合物在制备改善睡眠药物中的应用。
9、权利要求 2-10所述化合物在制备治疗脑缺血性疾病及改善睡眠药 物中的应用。
10、 权利要求 4-10所述化合物在制备治疗缺血性疾病及改善睡眠药 物中的应用。
11、一种药物组合物，其包含有效量的权利要求 1的化合物或权利要 求 2-6中任一项的酯， 以及药学上可接受的载体。
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