CN112794831A - 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents

3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112794831A
CN112794831A CN202110365007.3A CN202110365007A CN112794831A CN 112794831 A CN112794831 A CN 112794831A CN 202110365007 A CN202110365007 A CN 202110365007A CN 112794831 A CN112794831 A CN 112794831A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
microreactor
hydroxybutyl
isobenzofuran
lithium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110365007.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112794831B (zh
Inventor
徐志斌
孟子晖
皇春阳
张阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Institute of Technology BIT
Original Assignee
Beijing Institute of Technology BIT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Institute of Technology BIT filed Critical Beijing Institute of Technology BIT
Priority to CN202110365007.3A priority Critical patent/CN112794831B/zh
Publication of CN112794831A publication Critical patent/CN112794831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112794831B publication Critical patent/CN112794831B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种3‑(3´‑羟基丁基)异苯并呋喃‑1(3H)‑酮衍生物及其组合物、制备方法和用途，所述衍生物是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 370894DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；式中，R代表三氟甲氧基或三氟甲基。该3‑(3´‑羟基丁基)异苯并呋喃‑1(3H)‑酮衍生物具有非常明显的治疗缺血性脑卒中活性，该衍生物为固体，可以根据需要更方便地制成多种剂型，对治疗缺血性脑卒中药物的开发有重要的意义。

Description

3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物及其组合物、 制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途。
背景技术
脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，其高死亡率、高致残率给社会和家庭带来了沉重的负担。在脑血管病中，缺血性脑卒中作为症状最严重的病症之一，对患者健康危害极大，往往造成不可逆的脑部损伤。因大脑动脉血流量和氧供应的中断，显著损害脑部生理活性，从而导致了一系列复杂的病理生理过程，包括脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡等。脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，反而出现了更加严重的脑机能障碍，即脑缺血再灌注损伤。
因此，开发一种具有治疗缺血性脑卒中活性的新化合物，对治疗缺血性脑卒中药物的开发有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供了一种3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途，该3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物具有非常明显的治疗缺血性脑卒中活性，且该衍生物为固体，可以根据需要更方便地制成多种剂型，对治疗缺血性脑卒中药物的开发有重要的意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure 461897DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
式中，R代表三氟甲氧基或三氟甲基。
本发明提供的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物具有非常明显的治疗缺血性脑卒中活性，该衍生物为固体，可以根据需要更方便地制成多种剂型，对治疗缺血性脑卒中药物的开发有重要的意义。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 516572DEST_PATH_IMAGE002
中间体III的合成：
化合物II与氯化剂反应，得到中间体III；
中间体IV的合成：
中间体III与二异丙胺于缚酸剂存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
中间体Ⅴ的合成：
中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应；
中间体Ⅵ的合成：
中间体Ⅴ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
化合物Ⅰ的合成：
中间体Ⅵ在酸催化作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
优选的是，在所述化合物II与氯化剂反应，得到中间体III步骤中，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、三光气、六氯丙酮中的至少一种；反应温度为60℃~100℃。
上述任一方案中优选的是，在所述中间体III与二异丙胺于缚酸剂存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV步骤中，所述第一反应溶剂为非质子性溶剂；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；反应温度为0℃~5℃。
上述任一方案中优选的是，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ步骤中，所述锂试剂为正丁基锂、苯基锂、甲基锂、戊基锂、乙基锂、叔丁基锂、氨基锂、二异丙基氨基锂中的至少一种；所述第二反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；反应温度为-90℃~25℃。
上述任一方案中优选的是，在所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ步骤中，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应，包括如下步骤：
向所述微反应装置中通入氮气；
将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液；
将所述第一流出液通入所述微反应装置中的第二微反应器或收集瓶并与所述第二微反应器或所述收集瓶中的所述γ-戊内酯进行反应，得到中间体Ⅴ；
所述第一反应液为中间体IV和所述第二反应溶剂的混合溶液；
所述第二反应液为锂试剂和所述第二反应溶剂的混合溶液。
上述任一方案中优选的是，将所述第一流出液通入所述微反应装置中的第二微反应器或收集瓶并与所述第二微反应器或所述收集瓶中的所述γ-戊内酯进行反应，反应完成后，所得反应液经浓缩、萃取、干燥和重结晶，得到中间体Ⅴ。
上述任一方案中优选的是，所述第一反应液中中间体IV的浓度为0.05~2mol/L。
上述任一方案中优选的是，在所述将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液步骤中，中间体IV与锂试剂的摩尔比为（1:1）~（1:2）。
上述任一方案中优选的是，在所述将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液步骤中，将所述第一反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第一预冷器，同时，将所述第二反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第二预冷器，然后混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液。
上述任一方案中优选的是，所述第一预冷器和所述第二预冷器的温度均为-50℃~25℃，所述第一反应液在所述第一预冷器的停留时间和所述第二反应液在所述第二预冷器的停留时间均为0.1～2min，流速均为0.1~5mL/min。
上述任一方案中优选的是，所述第一微反应器的温度为-50℃~25℃，所述第一反应液和第二反应液的混合液在所述第一微反应器的停留时间为0.1~30秒，流速为0.1~5mL/min。
上述任一方案中优选的是，所述第二微反应器的温度为-50℃~25℃。
上述任一方案中优选的是，所述收集瓶的温度为-50℃~25℃。
上述任一方案中优选的是，所述微反应装置包括注射泵、第一预冷器、第二预冷器、第一微反应器和收集瓶。
上述任一方案中优选的是，所述微反应装置包括注射泵、第一预冷器、第二预冷器、第一微反应器、第二微反应器和收集瓶。
上述任一方案中优选的是，所述第一微反应器为管式微反应器，内径为0.1～1.5mm，所述第二微反应器为与所述第一微反应器内径相同的管式微反应器。
上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅴ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ步骤中，所述还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁、氰基硼氢化钠中的至少一种；当还原剂为氢气时，催化剂为钯碳、镍、兰尼镍、镍钴合金中的至少一种；所述第三反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种；反应温度为10~40℃。
上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅵ在酸催化作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，所述酸为对甲基苯磺酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸、磺酸树脂中的至少一种；所述第四反应溶剂为甲苯；反应温度为80~120℃。
本发明所述停留时间指物料连续流经预冷器或微反应器时，流体从预冷器或微反应器的入口开始到预冷器或微反应器的出口所需流经的时间。
本发明提供的制备方法工艺简单，可连续生产，操作性好，收率高，尤其是在中间体IV作为反应物合成中间体Ⅴ步骤中，采用微通道反应器，提高了反应温度和中间体Ⅴ的收率，具有较高的安全性，降低了生产成本，能够直接有利于工业生产。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了根据第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗缺血性脑卒中药物中的用途。
附图说明
图1为实施例1采用的微反应装置的结构示意图；
图2为实施例1合成的5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的1HNMR(CDCl3,600MHz)核磁图谱；
图3为实施例1合成的5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的13CNMR(CDCl3,150MHz)核磁图谱；
图4为实施例5采用的微反应装置的结构示意图；
图中：1-第一预冷器；2-第二预冷器；3-第一微反应器；4-第二微反应器；5-供氮装置；6抽气泵；7收集瓶。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式Ⅰ结构的3-(3´-羟基丁基)异苯并
呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure 791696DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
式中，R代表三氟甲氧基或三氟甲基。
本发明提供的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物具有非常明显的治疗缺血性脑卒中活性，该衍生物为固体，可以根据需要更方便地制成多种剂型，通过在R位置上引入取代基，提高了抗代谢能力，可以延长代谢时间，增加药物作用时间，对治疗缺血性脑卒中药物的开发有重要的意义。
进一步地，所述具有式Ⅰ结构的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物
选自下述化合物：
Figure 497483DEST_PATH_IMAGE003
Figure 832650DEST_PATH_IMAGE004
。
第二方面，本发明实施例提供了一种如第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 374621DEST_PATH_IMAGE002
S1中间体III的合成：
化合物II与氯化剂反应，得到中间体III；
S2中间体IV的合成：
中间体III与二异丙胺于缚酸剂存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
S3中间体Ⅴ的合成：
中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应；
S4中间体Ⅵ的合成：
中间体Ⅴ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S5化合物Ⅰ的合成：
中间体Ⅵ在酸催化作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
本发明提供的制备方法工艺简单，可连续生产，操作性好，收率高，能够直接有利于工业生产。
进一步地，在步骤S1中，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、三光气、六氯丙酮中的至少一种。
进一步地，在步骤S1中，反应温度为60℃~100℃，例如反应温度为60℃、80℃或100℃等。
进一步地，在步骤S2中，所述第一反应溶剂为非质子性溶剂。
进一步地，在步骤S2中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；
进一步地，在步骤S2中，反应温度为0℃~5℃，例如反应温度为0℃、2℃或5℃等。
进一步地，在步骤S2中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，所述锂试剂为正丁基锂、苯基锂、甲基锂、戊基锂、乙基锂、叔丁基锂、氨基锂、二异丙基氨基锂中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，所述第二反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，反应温度为-90℃~25℃，例如反应温度为-90℃、-70℃、-50℃、-40℃、-20℃、0℃或25℃等。
进一步地，在步骤S3中，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应，包括如下步骤：
S31，向所述微反应装置中通入氮气；
S32，将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液；
S33，将所述第一流出液通入所述微反应装置中的第二微反应器或收集瓶并与所述第二微反应器或所述收集瓶中的所述γ-戊内酯进行反应，得到中间体Ⅴ；
所述第一反应液为中间体IV和所述第二反应溶剂的混合溶液；
所述第二反应液为锂试剂和所述第二反应溶剂的混合溶液。
中间体IV与锂试剂反应通常需要非常低的温度，一般为-78℃，目的是防止副反应的发生。本发明实施例采用微通道反应器，提高了反应温度（可以在常温下进行反应）和中间体Ⅴ的收率，具有较高的安全性，降低了生产成本，能够直接有利于工业生产。
进一步地，将所述第一流出液通入所述微反应装置中的第二微反应器或收集瓶并与所述第二微反应器或所述收集瓶中的所述γ-戊内酯进行反应，反应完成后，所得反应液经浓缩、萃取、干燥和重结晶，得到中间体Ⅴ。
进一步地，所述第一反应液中中间体IV的浓度为0.05~2mol/L，例如中间体IV的浓度可以为0.05mol/L、0.1mol/L、0.2mol/L、0.4mol/L、0.6mol/L、0.8mol/L、1mol/L、1.5mol/L或2mol/L等，浓度过大，反应不完全，副产物多，而且会使温度过高，带来安全隐患，浓度过低则效率低，优选地，所述第一反应液中中间体IV的浓度为0.2~0.5mol/L。
进一步地，在步骤S32中，中间体IV与锂试剂的摩尔比为（1:1）~（1:2），例如中间体IV与锂试剂的摩尔比可以为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2等。
进一步地，在步骤S32中，将所述第一反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第一预冷器，同时，将所述第二反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第二预冷器，然后混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液。
进一步地，所述第一预冷器和所述第二预冷器的温度均为-50℃~25℃（例如可以为-50℃、-40℃、-30℃、0℃或25℃等），所述第一反应液在所述第一预冷器的停留时间和所述第二反应液在所述第二预冷器的停留时间均为0.1～2min（例如可以为0.1min、0.5min、1min、1.5min或2min等），流速均为0.1~5mL/min（例如流速可以为0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2.0mL/min、2.5mL/min、3mL/min、3.5mL/min、4mL/min、4.5mL/min或5.0mL/min等）。
进一步地，所述第一微反应器的温度为-50℃~25℃（例如可以为-50℃、-40℃、-30℃、0℃或25℃等），所述第一反应液和第二反应液的混合液在所述第一微反应器的停留时间为0.1～30秒（例如可以为0.1秒、5秒、10秒、15秒、20秒、25秒或30秒等），流速为0.1~5mL/min（例如流速可以为0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2.0mL/min、2.5mL/min、3mL/min、3.5mL/min、4mL/min、4.5mL/min或5.0mL/min等）。如果流速过低，反应时间太长，所述第一微反应器中副产物较多；如果流速过高，所述第二微反应器或所述收集瓶中副产物较多，优选地，流速为0.3~1mL/min。
第一反应液与第二反应液在微反应器中进行反应，提高了反应温度，增加了操作的安全性，使中间体Ⅴ的收率显著提高。
进一步地，所述第二微反应器的温度为-50℃~25℃，例如温度可以为-50℃、-40℃、-30℃、0℃或25℃等。
进一步地，所述收集瓶的温度为-50℃~25℃，例如温度可以为-50℃、-40℃、-30℃、0℃或25℃等。
进一步地，所述微反应装置包括注射泵、第一预冷器、第二预冷器、第一微反应器和收集瓶。
进一步地，所述微反应装置包括注射泵、第一预冷器、第二预冷器、第一微反应器、第二微反应器和收集瓶。
进一步地，所述第一微反应器为管式微反应器，内径为0.1~1.5mm，所述第二微反应器为与所述第一微反应器内径相同的管式微反应器。
进一步地，所述第一流出液与所述γ-戊内酯在所述第二微反应器中的流速为0.1~5mL/min（例如流速可以为0.1mL/min、0.2mL/min、0.4mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2.0mL/min、2.5mL/min、3mL/min、3.5mL/min、4mL/min、4.5mL/min或5.0mL/min等），停留时间为1~10min（例如可以为1min、2min、5min、7min、9min或10min等）。
进一步地，所述第一预冷器、第二预冷器和所述第一微反应器内径相同。
进一步地，在步骤S4中，所述还原剂为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁、氰基硼氢化钠中的至少一种；当还原剂为氢气时，催化剂为钯碳、镍、兰尼镍、镍钴合金中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，所述第三反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，反应温度为10~40℃，例如反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等。
进一步地，在步骤S5中，所述酸为对甲基苯磺酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸、磺酸树脂中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，所述第四反应溶剂为甲苯。
进一步地，在步骤S5中，反应温度为80~120℃，例如反应温度为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。
第三方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第四方面，根据第一方面所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗缺血性脑卒中药物中的用途。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进
一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线为：
Figure 453435DEST_PATH_IMAGE005
中间体1b的合成：
在250mL圆底烧瓶中加入化合物1a（对三氟甲基苯甲酸，49.4g，0.26mol），氯化亚砜60mL，搅拌，升温至回流，至固体消失，反应完成后，减压浓缩，用石油醚重结晶，得到中间体1b，中间体1b为黑灰色固体。
中间体1c的合成：
将上一步得到的中间体1b（对三氟甲基苯甲酰氯）置于250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（CH2Cl2）30mL。在冰浴条件下向烧瓶中缓慢滴加55mL二异丙胺和三乙胺的二氯甲烷溶液（将0.52mol三乙胺溶于60mL二氯甲烷中），三乙胺需要用二氯甲烷稀释后再滴加，可以避免反应太剧烈，滴加结束后，搅拌反应1小时，将反应液水洗三次，除去水溶性物质，之后减压浓缩至干得红棕色晶体，用乙醇重结晶，得到中间体1c30.34g，收率为42.7%，中间体1c为淡黄色固体。
中间体1d的合成：
中间体1c与正丁基锂、γ-戊内酯于微反应装置中在无水无氧条件下进行反应，微反应装置图如图1所示，R为三氟甲基。在反应开始前，先用抽气泵6将微反应装置中的空气替换为氮气，供氮装置5可以为氮气球，提供氮气，保证整个反应在氮气保护下进行。中间体1c与正丁基锂分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，反应完毕后，得到的第一流出液进入收集瓶7，与收集瓶7中的γ-戊内酯进行反应。第一预冷器1、第二预冷器2和第一微反应器3均为聚四氟乙烯管，管内径为0.5mm。收集瓶7的三个连接口处均用封口膜缠紧防止空气漏入。
将中间体1c（N,N-二异丙基-4-三氟甲基苯甲酰胺，5.47g，0.02mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第一反应液；量取2.4M正丁基锂的己烷溶液10mL，与超干四氢呋喃混合，制成总体积为100mL的第二反应液。将第一反应液和第二反应液置于冰浴中散去溶解热。将γ-戊内酯（3g，0.03mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第三反应液，将第三反应液提前置于收集瓶中。
第一反应液和第二反应液均以0.3mL/min的流速通过注射泵分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，第一反应液和第二反应液在第一预冷器1和第二预冷器2的停留时间均为1min。第一反应液和第二反应液的混合液在第一微反应器3的停留时间为30秒，流速为0.3mL/min。用冷肼控制第一预冷器1、第二预冷器2和第一微反应器3的温度均为-40℃。由第一微反应器3流出的第一流出液以0.3mL/min的流量进入收集瓶7中，与收集瓶7中的γ-戊内酯进行反应，反应温度为-40℃。待第一反应液和第二反应液全部进入收集瓶7后，继续搅拌反应3h。之后，取出收集瓶，加入4mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加入二氯甲烷分离出去水相，使用水和饱和氯化钠溶液将有机相各洗两次，向有机相中加入无水硫酸镁干燥30 min，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，对滤液减压浓缩后残余物用丙酮重结晶，得到4.48g中间体1d，收率为60%，中间体1d为白色固体。
中间体1e的合成：
将中间体1d（4.48g，0.012mol）溶于40mL乙醇中，超声溶解，加入NaBH4（2g，0.05mol），25℃下反应10h，TLC（薄层层析，石油醚:乙酸乙酯=2:1）监测反应，反应完成后，滴加3～5mL1.2mol/L的盐酸溶液，终止反应，可得白色结块固体。减压浓缩除去乙醇，加入30mL体积比为1:1的水与CH2Cl2溶液，用硅藻土过滤。滤液用CH2Cl2萃取，得到有机相，减压浓缩除去CH2Cl2，得到中间体1e，中间体1e为白色固体，直接用于下一步反应。
化合物1的合成：
将上一步得到的中间体1e溶于100mL甲苯中，加入对甲基苯磺酸（TsOH，5mg），在115℃下回流反应8h，TLC（薄层层析，石油醚:乙酸乙酯=1:1）监测反应，反应完成后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:1），得到含有产物的洗脱液，用乙酸乙酯重结晶，得到691mg的化合物1，收率为21%，化合物1为白色固体，ESI-MS（m/z）：275.24 [M+H]+，化合物1的核磁共振氢谱谱图如图2所示,碳谱谱图如图3所示。
化合物1的核磁数据：
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):169.315,167.388,165.694,152.709,152.652,152.571,135.393, 128.131,128.056,122.185,122.114,117.438,117.269,109.256,109.211,109.117,109.071,80.802, 80.787,80.270,80.254,77.211,77.000,76.787,68.556,67.625,67.138,39.071,38.735,35.393,34.260, 33.480,32.999,31.211,30.521,25.763,25.694,23.848,23.773,23.601,23.260,14.072。
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):7.875(m,1H),7.214(m,1H),7.134(m,1H),5.467(m,1H), 3.851(m,1H),2.305-2.135(m,1H),1.892-1.719(m,1H),1.687-1.413(m,3H),1.209(m,3H)。
实施例2 5-三氟甲氧基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
与实施例1的合成路线基本相同，不同之处在于，将苯环上取代基三氟甲基替换为三氟甲氧基。微反应装置图如图1所示，R为三氟甲氧基。
Figure 951413DEST_PATH_IMAGE006
与实施例1中中间体1b、中间体1c、中间体1d、中间体1e和化合物1的合成方法基本相同，不同之处在于部分反应物的用量，如表1所示。
表1
Figure 50956DEST_PATH_IMAGE007
中间体2d的收率为62%，化合物2（5-三氟甲氧基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮）收率为22%。化合物2为白色固体，ESI-MS（m/z）：291.31 [M+H]+。
化合物2的核磁数据：
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ(ppm):168.3,142.7,136.6,129.1,127.6,126.2,125.5,122.7,80.787, 65.5,36.8,33.6,24.1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.30(s,1H),8.25(d,1H),7.55(d,1H),5.467(m,1H), 3.851(m,1H),2.305-2.135(m,1H),1.892-1.719(m,1H),1.687-1.413(m,3H),1.209(m,3H)。
实施例3 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例1合成路线相同。微反应装置图如图1所示，R为三氟甲基。中间体1b、中间体1c的合成与实施例1中中间体1b、中间体1c的合成相同。
中间体1d的合成：
与实施例1中中间体1d的合成基本相同，不同之处在于，第一反应液和第二反应液均以0.6mL/min的流速通过注射泵分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，第一反应液和第二反应液在第一预冷器1和第二预冷器2的停留时间均为30秒。第一反应液和第二反应液的混合液在第一微反应器3的停留时间为15秒，流速为0.6mL/min。由第一微反应器3流出的第一流出液以0.6mL/min的流量进入收集瓶7中，中间体1d收率为58%。
中间体1e和化合物1的合成与实施例1中中间体1e和化合物1的合成相同。
实施例4 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例1合成路线相同，微反应装置图如图1所示，R为三氟甲基。中间体1b、中间体1c的合成与实施例1中中间体1b、中间体1c的合成相同。
中间体1d的合成：
与实施例1中中间体1d的合成方法基本相同，不同之处在于，第一反应液和第二反应液均以3mL/min的流速通过注射泵分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，第一反应液和第二反应液在第一预冷器1和第二预冷器2的停留时间均为6秒。第一反应液和第二反应液的混合液在第一微反应器3的停留时间为3秒，流速为3mL/min。由第一微反应器3流出的第一流出液以3mL/min的流量进入收集瓶7中，中间体1d收率为34%。
中间体1e和化合物1的合成与实施例1中中间体1e和化合物1的合成相同。
实施例5 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例1合成路线相同。中间体1b、中间体1c的合成与实施例1中中间体1b、中间体1c的合成相同。
中间体1d的合成：
中间体1c与正丁基锂、γ-戊内酯于微反应装置中在无水无氧条件下进行反应，微反应装置如图4所示，R为三氟甲基。在反应开始前，先用抽气泵6将微反应装置中的空气替换为氮气，供氮装置5可以为氮气球，提供氮气，保证整个反应在氮气保护下进行。中间体1c与正丁基锂分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，反应完毕后，得到的第一流出液进入第二微反应器4，与第二微反应器4中的γ-戊内酯进行反应。第一预冷器1、第二预冷器2、第一微反应器3和第二微反应器4均为聚四氟乙烯管，管内径为0.5mm。从第二微反应器4中流出的第二流出液进入收集瓶7，收集瓶7的三个连接口处均用封口膜缠紧防止空气漏入。
将中间体1c（N,N-二异丙基-4-三氟甲基苯甲酰胺，5.47g，0.02mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第一反应液；量取2.4M正丁基锂的己烷溶液10mL，与超干四氢呋喃混合，制成总体积为100mL的第二反应液。将γ-戊内酯（3g，0.03mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第三反应液。
第一反应液和第二反应液均以0.3mL/min的流速通过注射泵分别经第一预冷器1和第二预冷器2进入第一微反应器3进行反应，第一反应液和第二反应液在第一预冷器1和第二预冷器2的停留时间均为1min，用冰水浴控制第一预冷器1和第二预冷器2的温度均为0~5℃。第一反应液和第二反应液的混合液在第一微反应器3的停留时间为30秒，流速为0.3mL/min，反应温度为25℃。当第一微反应器3开始流出第一流出液时，第三反应液经注射泵以0.3mL/min的流速与第一流出液（流速为0.3mL/min）同时进入第二微反应器4中进行反应，停留时间为5min，反应温度为25℃。待第一反应液、第二反应液和第三反应液全部进入收集瓶7后，继续搅拌反应1h。之后，取出收集瓶，加入4mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，加入二氯甲烷分离出去水相，使用水和饱和氯化钠溶液将有机相各洗两次，向有机相中加入无水硫酸镁干燥30 min，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，滤液减压浓缩后残余物用丙酮重结晶，得到5.75g中间体1d，收率为77%，中间体1d为白色固体。
中间体1e和化合物1的合成与实施例1中中间体1e和化合物1的合成相同。
实施例6 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例1合成路线相同。微反应装置图如图1所示，R为三氟甲基。中间体1b、中间体1c的合成与实施例1中中间体1b、中间体1c的合成相同。
中间体1d的合成：
与实施例1中中间体1d的合成基本相同，不同之处在于，将中间体1c（N,N-二异丙基-4-三氟甲基苯甲酰胺，27.35g，0.1mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第一反应液；量取2.4M正丁基锂的己烷溶液50mL，与超干四氢呋喃混合，制成总体积为100mL的第二反应液，将γ-戊内酯（15g，0.15mol）溶于超干四氢呋喃中，制成总体积为100mL的第三反应液。中间体1d收率为50%。
对比例1 5-三氟甲基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例1相同。
中间体1b、中间体1c的合成与实施例1中中间体1b、中间体1c的合成相同。
中间体1d的合成：
在无水无氧条件下，将中间体1c（N,N-二异丙基-4-三氟甲基苯甲酰胺，5.47g，0.02mol）溶于100mL的超干四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加2.4M正丁基锂的己烷溶液10mL，搅拌反应2h。缓慢滴加γ-戊内酯（3g，0.03mol），之后将反应液温度升至室温，反应12小时，用饱和NH4Cl溶液终止反应，取上层有机相，减压浓缩除去四氢呋喃，柱层析分离（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1），得到中间体1d，收率为15%，中间体1d为白色固体。
中间体1e和化合物1的合成与实施例1中中间体1e和化合物1的合成相同。
对比例2 5-三氟甲氧基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
合成路线与实施例2相同。
中间体2b、中间体2c的合成与实施例2中中间体2b、中间体2c的合成相同。
中间体2d的合成：
在无水无氧条件下，将中间体2c（N,N-二异丙基-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，5.8g，0.02mol）溶于100mL的超干四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加2.4M正丁基锂的己烷溶液10mL，搅拌反应2h。缓慢滴加γ-戊内酯（3g，0.03mol），之后将反应液温度升至室温，反应12小时，用饱和NH4Cl溶液终止反应，取上层有机相，减压浓缩除去四氢呋喃，柱层析分离（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1），得到中间体2d，收率为18%，中间体2d为白色固体。
中间体2e和化合物2的合成与实施例2中中间体2e和化合物2的合成相同。
对比例3 5-甲氧基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
与实施例1的合成路线基本相同，不同之处在于，将苯环上取代基三氟甲基替换为甲氧基。
Figure 1594DEST_PATH_IMAGE008
与实施例1中中间体1b、中间体1c、中间体1d、中间体1e和化合物1的合成方法基本相同，不同之处在于部分反应物的用量，如表2所示。
表2
Figure 431570DEST_PATH_IMAGE009
中间体3d的收率为65%，化合物3（5-甲氧基-3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮）收率为24%。化合物3为白色固体，ESI-MS（m/z）：237.18 [M+H]+。
实验例3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物的治疗缺血性脑卒中活性评价
实验分组：假手术组、模型组、阳性药组（丁基苯酞，100mg/kg）、3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮（100mg/kg）、化合物1（100mg/kg）、化合物2（100mg/kg）、化合物3（100mg/kg），每组11-15只大鼠。
3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的结构式为：
Figure 784054DEST_PATH_IMAGE010
，合成方法与实施例1中化合物1的合成方法基本相同，不同的是将化合物1中的CF3替换为H。
假手术组：给予与药物实验组等量的生理盐水进行假手术。模型组：给予与药物实验组等量的生理盐水进行脑缺血再灌注手术。
实验方法：体重250-280g的SD雄性大鼠，线栓法形成中动脉阻塞脑缺血模型，于动脉阻塞后3h、6h灌胃给药，24h后检测鼠脑梗死体积，行为学评分指标。2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色测定脑梗死体积，参考Zea Longa的5分制评分标准测试神经行为学评分。
实验结果：表3为实验各组大鼠脑缺血再灌注后的脑梗死体积和神经行为学评分。
表3
Figure 726602DEST_PATH_IMAGE011
注：脑梗死体积数据以平均值±标准误表示，行为学评分数据以平均值±标准误表示，与模型组相比，*p＜0 .05。
通过表3可知，假手术组大鼠脑组织无梗塞。模型组大鼠缺血侧脑组织有明显梗塞现象，脑梗死体积(%)为38.6±3.2%。化合物1和化合物2可显著降低脑梗死体积百分比，该结果证明化合物1和化合物2可以对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死起到很好的保护作用，可显著降低缺血再灌注大鼠的行为评分，可以明显改善因缺血再灌注引起的神经损伤症状。化合物3和3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死几乎没有起到改善作用，也没有改善因缺血再灌注引起的神经损伤症状。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学
上可接受的盐：
Figure 847413DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
式中，R代表三氟甲氧基或三氟甲基。
2.一种如权利要求1所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 78150DEST_PATH_IMAGE002
中间体III的合成：
化合物II与氯化剂反应，得到中间体III；
中间体IV的合成：
中间体III与二异丙胺于缚酸剂存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
中间体Ⅴ的合成：
中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应；
中间体Ⅵ的合成：
中间体Ⅴ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
化合物Ⅰ的合成：
中间体Ⅵ在酸催化作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述中间体IV与正丁基锂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ步骤中：
所述锂试剂为正丁基锂、苯基锂、甲基锂、戊基锂、乙基锂、叔丁基锂、氨基锂、二异丙基氨基锂中的至少一种；
所述第二反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；
反应温度为-90℃~25℃。
4.根据权利要求2所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ步骤中，所述中间体IV与锂试剂、γ-戊内酯在微反应装置中进行反应，包括如下步骤：
向所述微反应装置中通入氮气；
将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液；
将所述第一流出液通入所述微反应装置中的第二微反应器或收集瓶并与所述第二微反应器或所述收集瓶中的所述γ-戊内酯进行反应，得到中间体Ⅴ；
所述第一反应液为所述中间体IV和所述第二反应溶剂的混合溶液；
所述第二反应液为所述锂试剂和所述第二反应溶剂的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一反应液中中间体IV的浓度为0.05~2mol/L。
6.根据权利要求4所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在所述将第一反应液和第二反应液混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液步骤中：
将所述第一反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第一预冷器，同时，将所述第二反应液经注射泵送入所述微反应装置中的第二预冷器，然后混合通入所述微反应装置中的第一微反应器中进行反应，得到第一流出液。
7.根据权利要求6所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一预冷器和所述第二预冷器的温度均为-50℃~25℃，所述第一反应液在所述第一预冷器的停留时间和所述第二反应液在所述第二预冷器的停留时间均为0.1~2min，流速均为0.1~5mL/min。
8.根据权利要求4所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一微反应器的温度为-50℃~25℃，所述第一反应液和第二反应液的混合液在所述第一微反应器的停留时间为0.1~30秒，流速为0.1~5mL/min。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1所述的3-(3´-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗缺血性脑卒中药物中的用途。
CN202110365007.3A 2021-04-06 2021-04-06 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途 Active CN112794831B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110365007.3A CN112794831B (zh) 2021-04-06 2021-04-06 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110365007.3A CN112794831B (zh) 2021-04-06 2021-04-06 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112794831A true CN112794831A (zh) 2021-05-14
CN112794831B CN112794831B (zh) 2021-07-27

Family

ID=75816331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110365007.3A Active CN112794831B (zh) 2021-04-06 2021-04-06 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112794831B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292524A (zh) * 2021-07-27 2021-08-24 中国医学科学院医学实验动物研究所 丁苯酞衍生物及其在制备保护神经细胞的药物中的应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330069A (zh) * 2000-06-28 2002-01-09 中国医学科学院药物研究所 新的取代的2－苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物
WO2005102314A1 (fr) * 2004-04-23 2005-11-03 Shijiazhuang Pharma. Group Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang) Co., Ltd. Utilisation d'homologues de butylphthalide dans la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention de l'ischemie cerebrale
CN101289438A (zh) * 2007-04-16 2008-10-22 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 3－(3′－羟基)－丁基苯酞酯及其制法和用途
WO2013053287A1 (zh) * 2011-10-13 2013-04-18 石家庄以岭药业股份有限公司 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途
CN106146443A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 米文君 一种新的化合物及其用途
CN106146444A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 米文君 一种新的化合物及其用途
WO2018014834A1 (zh) * 2016-07-19 2018-01-25 四川大学 一类3-烃基-5,6-二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途
WO2019179346A1 (zh) * 2018-03-19 2019-09-26 河南真实生物科技有限公司 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330069A (zh) * 2000-06-28 2002-01-09 中国医学科学院药物研究所 新的取代的2－苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物
WO2005102314A1 (fr) * 2004-04-23 2005-11-03 Shijiazhuang Pharma. Group Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang) Co., Ltd. Utilisation d'homologues de butylphthalide dans la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention de l'ischemie cerebrale
CN101289438A (zh) * 2007-04-16 2008-10-22 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 3－(3′－羟基)－丁基苯酞酯及其制法和用途
WO2013053287A1 (zh) * 2011-10-13 2013-04-18 石家庄以岭药业股份有限公司 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途
CN106146443A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 米文君 一种新的化合物及其用途
CN106146444A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 米文君 一种新的化合物及其用途
WO2018014834A1 (zh) * 2016-07-19 2018-01-25 四川大学 一类3-烃基-5,6-二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途
WO2019179346A1 (zh) * 2018-03-19 2019-09-26 河南真实生物科技有限公司 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113292524A (zh) * 2021-07-27 2021-08-24 中国医学科学院医学实验动物研究所 丁苯酞衍生物及其在制备保护神经细胞的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112794831B (zh) 2021-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108033964B (zh) 一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用
EP4194452A1 (en) Aromatic compound and application thereof in antitumor drug
WO2019192602A1 (zh) 芳香类化合物及其制备方法和用途
CN103554201B (zh) 一种加米霉素的制备方法
CN114874277B (zh) 一种胆固醇的合成方法
CN112794831B (zh) 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途
CN115490697B (zh) 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法
CN106365986A (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN113416189B (zh) 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途
CN102146115A (zh) 3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110790689B (zh) 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法
KR102473019B1 (ko) 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용
CN113527236B (zh) 一种制备盐酸胺碘酮的方法
RU2160729C2 (ru) Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение
CN111116551B (zh) 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN111620816B (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN113087713A (zh) 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
CN111138361B (zh) 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN112939864B (zh) 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物
CN112225737B (zh) 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途
CN109053624B (zh) 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
CN108530456B (zh) 一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法和应用
CN106496089A (zh) 一种制备奥拉西坦的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant