CN109053624B - 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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CN109053624B CN201811120364.8A CN201811120364A CN109053624B CN 109053624 B CN109053624 B CN 109053624B CN 201811120364 A CN201811120364 A CN 201811120364A CN 109053624 B CN109053624 B CN 109053624B
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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及具有IDO(吲哚胺‑2,3‑双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途。本发明公开了具有IDO(吲哚胺‑2,3‑双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物，以及噻唑类衍生化合物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明具有IDO(吲哚胺‑2,3‑双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生物的通式为：
Figure DDA0001811001040000011
其中，R表示H或1‑4个相同或不同的F，Cl，CF3，CN，NO2。本发明通过有机合成方法制备了一系列噻唑类衍生化合物，并通过活性测试发现，这一系列化合物具有IDO(吲哚胺‑2,3‑双加氧酶)抑制活性，具有在制备抗肿瘤药物中的应用前景。

Description

具有IDO抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途。
背景技术
癌症严重危害着人类的生命健康，据统计，全球每年约有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数近六分之一，死者大多数在中低收入国家，每年有1400多万新发癌症病例，预计到2030年这一数字将增加到2100多万。
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。吲哚胺-2,3-双加氧酶是催化必需氨基酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一步和限速步骤的含亚铁血红素的胞内酶。N-甲酰基-犬尿氨酸随后通过多个步骤被代谢为最终产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。由N-甲酰基-犬尿氨酸生成的色氨酸代谢物(如犬尿氨酸)已知对T细胞具有选择性的毒性。因此，IDO的过度表达可导致肿瘤微环境的耐受性增加，因此，通过抑制IDO可有效预防或治疗癌症。
噻唑衍生物是一类含有氮和硫杂原子的重要五元杂环化合物，其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景,显示出巨大的开发价值,受到广泛关注。在医药领域,噻唑类化合物可与生物体内多种酶和受体等靶点结合从而表现出多种生物活性,几乎涵盖了整个医药领域,且已经有众多噻唑类化合物用于临床,如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康等均为临床首选的一线药物。
因此，开发一种具有IDO抑制活性的噻唑类衍生化合物物是一项具有重要意义的工作。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物。
本发明的另一个目的是提供上述噻唑类衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述噻唑类衍生化合物的用途。
本发明提供了具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物，如下：
具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构通式为：
Figure GDA0003851285860000021
其中，R表示H或1-4个相同或不同的F，Cl，CF3，CN，NO2。
所述的具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其结构式如12a-12h中任意一个所示：
Figure GDA0003851285860000022
Figure GDA0003851285860000031
本发明提供了一种上述噻唑类衍生物的制备方法，如下：
具有式12a-12h结构的噻唑类衍生化合物的制备方法,方法如下：
首先化合物1在硫酸和硝酸体系下发生硝化反应得到化合物2，化合物2和二异丁胺反应得到化合物3，化合物3和溴素反应得到化合物4，化合物5和氯化亚砜反应后和氨水反应得到化合物6，化合物6和LR试剂反应得到化合物7，化合物7和化合物4反应得到化合物8，化合物8经过保险粉还原得到化合物9，化合物9和取代苯甲酰氯10反应得到化合物11，化合物11在氢氧化锂条件下水解得到化合物12，反应式如下：
Figure GDA0003851285860000041
所述的噻唑类衍生化合物的制备方法，其中，化合物2的制备方法中，化合物1、浓硫酸、浓硝酸的投料重量比为1:9.2:0.8，反应温度为冰水浴冷却条件，硝酸加料方式为滴加到反应体系。
其中，化合物3的制备方法中，化合物2和二异丁胺的投料摩尔比为1:1.5，反应温度125-135℃。
化合物4的制备方法中，化合物4和溴素的投料摩尔比为1.2:1，反应温度为0℃以下，溴素加料方式为滴加到反应体系，反应溶剂为无水二氯甲烷。
化合物6的制备方法中，化合物5、二氯亚砜、氨水的投料重量比为1:10.4:3.2，酰氯化反应温度为65-75℃，酰胺化反应温度为室温，二氯亚砜加料方式为冰水浴冷却条件下滴加到反应体系，酰氯溶液加料方式为室温下滴加到氨水溶液中。
化合物7的制备中，化合物6和LR试剂的投料摩尔比为1:0.6，反应温度为回流反应，反应溶剂为无水四氢呋喃。
化合物8的制备方法中，化合物4和化合物7的投料摩尔比为1:1，反应温度为室温，反应溶剂为乙醇。
化合物9的制备方法中，化合物8和保险粉的投料摩尔比为1:9，反应温度为40-50℃，保险粉加料方式为40-50℃下分批加入，反应溶剂为乙醇和水的混合体系。
化合物11的制备方法中，化合物9、取代苯甲酰氯10、吡啶的投料摩尔比为1:2:0.1，反应温度为室温，苯甲酰氯加料方式为冰水浴下滴加，吡啶的加料方式为冰水浴下滴加，反应溶剂为无水二氯甲烷。
化合物12的制备方法中，化合物11和氢氧化锂的投料摩尔比为1:4，反应温度为室温，反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、水的混合体系。
本发明提供了上述噻唑类衍生化合物的用途，如下：
一种药物组合物，该药物组合物包含上述任一项所定义的噻唑类衍生化合物。
上述任一项所定义的噻唑类衍生化合物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一系列具有IDO抑制活性的噻唑类衍生化合物，为肿瘤的治疗提供了一种新的思路和方法。
(2)本发明提供的用于制备具有式(12)结构的具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物的制备方法具有原料廉价易得，操作简单方便，反应效率较高，重复性好等优点，能应用于工业生产。
附图说明
图1为化合物3的1HNMR图谱；
图2为化合物4的1HNMR图谱；
图3为化合物6的1HNMR图谱；
图4为化合物7的1HNMR图谱；
图5为化合物9的1HNMR图谱；
图6为化合物12a的1HNMR图谱；
图7为化合物12a的13CNMR图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1系列化合物的制备
本申请化合物12a-12h的结构信息如下：
Figure GDA0003851285860000061
Figure GDA0003851285860000071
化合物12a-12h可通过下面的制备方案进行制备，反应通式如下：
Figure GDA0003851285860000081
(a)化合物2的制备：
向反应瓶中加入化合物1 13.8g(0.1mol)，浓硫酸50mL，冰水浴冷却下滴加浓硝酸和浓硫酸的混溶液28ml(浓硝酸/浓硫酸＝8mL/20mL)，滴加结束，冰水浴冷却下搅拌反应30min，TCL检测(展开剂为PE:EA＝5:1)，反应结束，将反应液倒入到碎冰中搅析出固体，过滤干燥得黄色固体12.8g，产率70％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.41(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),2.66(s,3H)。
(b)化合物3的制备：
向100mL耐压管中分别加入化合物2 3.66g(20mmol，1eq.)，二异丁胺3.88g(30mmol，1.5eq.)，升温至125-135℃搅拌反应1h，TLC检测(展开剂为PE:EA＝5:1)，反应结束，加入稀盐酸中和未反应的胺，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得橘黄色固体5.78g，产率：99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H),7.09(d,J＝8Hz,1H),3.03-3.01(d,J＝8Hz,4H),3.17(s,3H),2.02–1.91(m,2H),0.85-0.83(d,J＝8Hz,12H)。
(b)化合物4的制备：
向反应瓶中加入化合物3 10.23g(3.5mmol，1.2eq)和无水二氯甲烷51ml，控温0℃以下滴加溴素的二氯甲烷溶液(0.48g溴素(3mmol，1eq)溶解在5ml二氯甲烷中)，磁加料结束，保温搅拌反应1h，TLC检测(展开剂为PE:EA＝5:1)，反应结束，加入水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物4粗品，化合物4粗品经硅胶柱层析(洗脱溶剂为PE:EA＝10:1)纯化得到橘黄色油状液体8.18g。产率：63％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝4Hz,1H),7.97(d,J＝4Hz,1H),7.10(d,J＝8Hz,1H),4.34(s,2H),3.04(d,J＝8Hz,4H),2.01–1.95(m,2H),3.04(d,J＝8Hz,12H)。
(c)化合物6的制备：
向反应瓶中加入化合物5 3.16g(20mmol)，冰水浴冷却下滴加二氯亚砜20mL，滴加结束，升温至65-75℃搅拌反应3h，冷却反应液至室温，减压浓缩除去过量的SOCl2，向浓缩液中加入丙酮溶解，室温下将浓缩液的丙酮溶液缓慢滴加到10ml氨水里，搅拌反应30min，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩即得米黄色固体2.67g。产率：85％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ7.51(s,1H),6.86(s,1H),4.01–3.95(q,2H),1.99–1.89(m,2H),1.30-1.26(q,1H),1.14(t,J＝8Hz,3H),1.05–0.99(m,1H)。
(d)化合物7的制备：
向反应瓶中加入化合物6 0.31g(2mmol，1eq.)，无水四氢呋喃15ml，LR试剂0.48g(1.2mmol，0.6eq.)，搅拌升温至回流反应3h，反应结束，减压浓缩除去溶剂，浓缩液中加入乙酸乙酯搅拌溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物6粗品，化合物6粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为PE:EA＝5:1)得到黄色油状液体0.21g。产率：61％。
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.80(s,1H),4.18–4.15(q,2H),2.79–2.75(q,1H),2.24–2.20(q,1H),1.75–1.72(q,1H),1.60–1.56(q,1H),1.27(t,J＝6Hz,3H)。
(e)化合物8的制备：
向反应瓶中加入化合物4 0.37g(1mmol，1eq.)，化合物7 0.17g(1mmol，1eq.)，乙醇15ml，室温磁力搅拌反应18h，取样TLC检测(展开剂为PE:EA＝5:1)，反应结束,减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解浓缩液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩即得化合物8的粗品，化合物8粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为PE:EA＝10:1)得橘黄色固体0.39g。产率：89％。
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.86(d,J＝12Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝6Hz,1H),4.03–3.99(q,2H),2.95(d,J＝6Hz,4H),2.85–2.80(q,1H),2.26–2.22(q,1H),1.95–1.88(m,3H),1.58–1.55(q,1H),1.12–1.09(t,J＝6Hz,3H),0.84(d,J＝6Hz,12H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.29,167.01,153.08,145.07,141.09,130.71,125.44,124.33,121.41,111.94,60.90,60.43,27.04,22.78,22.60,20.35,20.16,14.25,13.68。
(g)化合物9的制备：
向反应瓶中加入化合物8 1.78g(4mmol，1eq.)，乙醇3ml，水1.5ml，搅拌升温至45℃，分批加入保险粉6.27g(36mmol，9eq.)，加料结束，保温搅拌反应10min，溶液颜色由橘黄色变为无色，TLC检测(展开剂为PE:EA＝3:1)，反应结束，减压浓缩除去溶剂，向浓缩液中加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相即得化合物9粗品，化合物9粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为PE:EA＝5:1)得黄色油状液体1.23g。产率：74％。
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J＝6Hz,1H),7.07(d,J＝12Hz,1H),4.17(s,2H),3.98(s,2H),2.86–2.82(q,1H),2.62(d,J＝6Hz,4H),2.24–2.20(q,1H),1.90–1.87(q,1H),1.78–1.73(q,3H),1.56-1.53(q,1H),1.09–1.06(t,J＝12Hz,3H),0.91(d,J＝6Hz,12H)。
(h)化合物11a-11h的制备：
向反应瓶中加入化合物9 1.16g(2.8mmol，1eq.)，无水二氯甲烷10ml，冰水浴冷却下滴加具有10a-10h结构的取代苯甲酰氯5.6mmol(2eq.)，滴加结束，滴加吡啶0.02g(0.28mmol，0.1eq.)，滴加结束，升温至室温反应3h，TLC检测(展开剂为PE:EA＝5:1)反应结束，向反应液中加入水淬灭分层，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩即得化合物11a-11h粗品，化合物11a-11h粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为PE:EA＝10:1)纯品。实验结果如下：
Figure GDA0003851285860000111
Figure GDA0003851285860000121
(i)化合物12a-12h的制备：
向反应瓶中加入化合物11a-11h 1.8mmol(1eq.)，甲醇3ml，四氢呋喃3ml，水3ml，，室温磁力搅拌溶解，加入LiOH固体0.17g(7.2mmol，4eq.)，室温搅拌反应过夜，反应结束，用柠檬酸水溶液调节反应液PH为3-4，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩即得化合物12a-12h粗品，化合物12a-12h粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为PE:EA＝10:1)纯品。实验结果如下：
Figure GDA0003851285860000131
Figure GDA0003851285860000141
其中11a的1HNMR和13CNMR结果如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),9.05(s,1H),7.91(d,J＝6Hz,2H),7.55(t,J＝12Hz,2H),7.48(t,J＝12Hz,2H),7.43(s,1H),7.29-7.28(d,J＝6Hz,1H),7.26(s,1H),2.77-2.73(q,J＝12Hz,1H),2.65-2.64(d,J＝6Hz,4H),2.41-2.37(q,J＝12Hz,1H),1.83(t,J＝6Hz,1H),1.77-1.71(m,3H),0.87(d,J＝6Hz,12H)
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.68,168.67,165.77,154.14,141.58,135.87,135.31,131.92,130.88,128.82,127.26,123.46,121.99,117.42,112.63,64.15,60.54,26.35,25.26,22.11,21.15,17.49,14.34,1.16。
实施例2生物活性评价
测试典型化合物对IDO活性的抑制。以下提供实验工序和结果。
通过电穿孔用包含人IDO1cDNA(NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染HEK293细胞。将其在含有1mg/ml G418的培养基(含有10％FBS的DMEM)中培养2周。选择稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞克隆，扩增用于IDO抑制分析。
在384孔黑壁透明底组织培养板(Matrix Technologies LLC)中，用含有10％FBS的无RPMI/酚红培养基，以10,000个细胞/50μL/孔接种人IDO1/HEK293细胞，然后使用ECHO液体处理系统向各孔中加入100nL的确定浓度的化合物。用5％CO2将细胞在37℃培养箱中培养20小时。
通过加入三氯醋酸至终浓度为0.2％来中止化合物的处理。将细胞板进一步在50℃下培养30分钟。在新的透明底384孔板中将等体积的上清液(20μL)和冰醋酸中的0.2％(w/v)埃利希试剂(4-二甲基氨基苯甲醛)混合。然后将该板在室温下培养30分钟。用Envision平板读取器测定490nm下的吸光度。
利用作为百分之一百抑制的500nM的参比标准处理的计数和作为百分之零抑制的无化合物但用DMSO处理的计数，计算化合物IC50值。
实验结果如下：
序号 化合物12 HEK人IDO-1IC<sub>50</sub>(nM)
1 12a ＜100nM
2 12b ＜100nM
3 12c ＜100nM
4 12d ＜100nM
5 12e ＜100nM
6 12f ＜100nM
7 12g ＜100nM
8 12h ＜100nM
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所有的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式为：
Figure FDA0003879891640000011
其中，R表示H或1-4个相同或不同的F，Cl，CF3，CN，NO2。
2.具有IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)抑制活性的噻唑类衍生化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下述12a-12h中任意一个所示：
Figure FDA0003879891640000012
Figure FDA0003879891640000021
3.权利要求1所述的噻唑类衍生化合物的制备方法,方法如下：
首先化合物1在硫酸和硝酸体系下发生硝化反应得到化合物2，化合物2和二异丁胺反应得到化合物3，化合物3和溴素反应得到化合物4，化合物5和氯化亚砜反应后和氨水反应得到化合物6，化合物6和LR试剂反应得到化合物7，化合物7和化合物4反应得到化合物8，化合物8经过保险粉还原得到化合物9，化合物9和取代苯甲酰氯10反应得到化合物11，化合物11在氢氧化锂条件下水解得到化合物12，反应式如下：
Figure FDA0003879891640000031
4.如权利要求3所述的噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于，化合物2的制备方法中，化合物1、浓硫酸、浓硝酸的投料重量比为1:9.2:0.8，反应温度为冰水浴冷却条件，硝酸加料方式为滴加到反应体系；化合物3的制备方法中，化合物2和二异丁胺的投料摩尔比为1:1.5，反应温度125-135℃；化合物4的制备方法中，化合物3和溴素的投料摩尔比为1.2:1，反应温度为0℃以下，溴素加料方式为滴加到反应体系，反应溶剂为无水二氯甲烷；化合物6的制备方法中，化合物5、二氯亚砜、氨水的投料重量比为1:10.4:3.2，酰氯化反应温度为65-75℃，酰胺化反应温度为室温，二氯亚砜加料方式为冰水浴冷却条件下滴加到反应体系，酰氯溶液加料方式为室温下滴加到氨水溶液中；化合物7的制备中，化合物6和LR试剂的投料摩尔比为1:0.6，反应温度为回流反应，反应溶剂为无水四氢呋喃；化合物8的制备方法中，化合物4和化合物7的投料摩尔比为1:1，反应温度为室温，反应溶剂为乙醇；化合物9的制备方法中，化合物8和保险粉的投料摩尔比为1:9，反应温度为40-50℃，保险粉加料方式为40-50℃下分批加入，反应溶剂为乙醇和水的混合体系；化合物11的制备方法中，化合物9、取代苯甲酰氯10、吡啶的投料摩尔比为1:2:0.1，反应温度为室温，苯甲酰氯加料方式为冰水浴下滴加，吡啶的加料方式为冰水浴下滴加，反应溶剂为无水二氯甲烷；化合物12的制备方法中，化合物11和氢氧化锂的投料摩尔比为1:4，反应温度为室温，反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、水的混合体系。
5.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至2中任一项所定义的噻唑类衍生化合物。
6.如权利要求1至2中任一项所定义的噻唑类衍生化合物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。
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