CN113527236B - 一种制备盐酸胺碘酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括：以2‑丁基苯并呋喃和对乙酰氧基苯甲醛为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应，产物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，之后产物和N,N‑二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。该方法只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。

Description

一种制备盐酸胺碘酮的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮的制备方法。
背景技术
盐酸胺碘酮(Amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第III类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α-及β-肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16-34％滞留于体内，可维持最长达30-45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。
盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：
Figure BDA0003221954730000011
盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：
Figure BDA0003221954730000012
此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)傅克反应中氯化铝的使用，会产生很多的三废，处理费用较高；2)反应中间体式3化合物和式4化合物不易从反应液中析出结晶，纯化收率较低。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展新的简单、高效、无污染、成本更低的绿色合成方法尤为有价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种制备盐酸胺碘酮的方法。该方法简单可靠，三废少，制备成本低廉，中间体和最终产物都易于纯化。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括如下步骤：
(1)以2-丁基苯并呋喃(式1化合物)和对乙酰氧基苯甲醛(式7化合物)为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应生成式8化合物；
(2)式8化合物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，得到式4化合物；
(3)式4化合物和N,N-二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。
优选的，步骤(1)包括：向含有2-丁基苯并呋喃的有机溶剂中加入Lewis酸和对乙酰氧基苯甲醛，于60～90℃反应3～12小时，得到式8化合物。
优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯或者乙酸乙酯；优选1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷；更优选1,2-二氯乙烷。
优选的，Lewis酸为三氯化铁、氯化锌、氯化铜、四氯化钛或者氯化铝；优选三氯化铁或氯化锌；更优选三氯化铁。
优选的，步骤(1)还包括用水猝灭反应、分出有基层、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂的步骤。
步骤(1)的反应方程式为：
Figure BDA0003221954730000021
优选的，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入单质碘和碱，于50～90℃反应1～5小时，得到式4化合物。
优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF或者甲苯；优选为甲醇、乙醇或异丙醇；更优选为甲醇。
优选的，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾；优选为氢氧化钠或氢氧化钾；更优选为氢氧化钠。
优选的，步骤(2)还包括反应结束后用亚硫酸钠和稀盐酸洗涤、二氯甲烷萃取、去除溶剂、重结晶的步骤。
步骤(2)的反应方程式为：
Figure BDA0003221954730000031
优选的，步骤(3)包括：向含有式4化合物的有机溶剂中加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐、碱和水，回流反应5～12小时，得到盐酸胺碘酮。
优选的，步骤(3)中所述的有机溶剂为甲苯、THF或者乙腈；优选甲苯。
优选的，步骤(3)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者磷酸钾；优选碳酸钾或碳酸钠；更优选为碳酸钾。
优选的，步骤(3)还包括反应结束后水洗、蒸干、重结晶的步骤。
步骤(3)的反应方程式为：
Figure BDA0003221954730000032
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
本发明首次使用苯并呋喃和醛的aldol反应代替已有路线中苯并呋喃和酰氯的傅克反应，只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。
附图说明
图1为关键中间体式8化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的制备方法可以表示如下：
Figure BDA0003221954730000041
实施例1
把2-丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于1,2-二氯乙烷(120mL)中，加入无水三氯化铁(1.62g,10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，80℃反应5小时。反应结束后，加入50mL水，搅拌30分钟，分出有机层，用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.31(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.14(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.96(s,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.39(s,3H),1.77–1.69(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
把以上粗产物式8化合物溶于甲醇(200mL)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和氢氧化钠(24.0g,0.60mol)，65℃反应2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)和稀盐酸(2M，10mL)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物共46.4g，两步收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.24(td,J＝8.0,3.8Hz,1H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),1.74–1.65(m,2H),1.34–1.25(m,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H).
把以上式4化合物(46.4g,85mmol)溶于甲苯(450mL)，然后加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、碳酸钾(21.8g,158mmol)和水(40mL)，回流反应10小时。反应结束后，有机层用水洗，用HCl/MeOH调节有机相pH＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮51g，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),4.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.73–3.69(m,2H),3.46(q,J＝7.2Hz,4H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),1.77–1.72(m,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,6H),1.41–1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
把2-丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，加入无水氯化锌(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，90℃反应3小时。反应结束后，加入50mL水，搅拌30分钟，分出有机层，用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
把以上粗产物式8化合物溶于异丙醇(200mL)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和氢氧化钾(0.60mol)，50℃反应5小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)和稀盐酸(2M，10mL)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率67％。
把以上式4化合物溶于乙腈(450mL)，然后加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、碳酸钠(158mmol)和水(40mL)，回流反应12小时。反应结束后，有机层用水洗，用HCl/MeOH调节有机相pH＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率81％。
实施例3
把2-丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入无水四氯化钛(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，60℃反应12小时。反应结束后，加入50mL水，搅拌30分钟，分出有机层，用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
把以上粗产物式8化合物溶于乙醇(200mL)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和碳酸钾(0.60mol)，90℃反应1小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)和稀盐酸(2M，10mL)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率75％。
把以上式4化合物溶于THF(450mL)，然后加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、氢氧化钾(158mmol)和水(40mL)，回流反应5小时。反应结束后，有机层用水洗，用HCl/MeOH调节有机相pH＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率87％。
实施例4
把2-丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于氯仿(120mL)中，加入无水氯化铝(10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，70℃反应8小时。反应结束后，加入50mL水，搅拌30分钟，分出有机层，用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物式8化合物，直接用于下步反应。
把以上粗产物式8化合物溶于甲苯(200mL)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和磷酸钾(0.60mol)，60℃反应2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)和稀盐酸(2M，10mL)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到式4化合物，两步收率76％。
把以上式4化合物溶于甲苯(450mL)，然后加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、磷酸钾(158mmol)和水(40mL)，回流反应8小时。反应结束后，有机层用水洗，用HCl/MeOH调节有机相pH＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮，收率82％。

Claims (17)

1.一种制备盐酸胺碘酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以2-丁基苯并呋喃和对乙酰氧基苯甲醛为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应生成式8化合物；
（2）式8化合物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，得到式4化合物；
（3）式4化合物和N,N-二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮；
式8化合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
式4化合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤（1）包括：向含有2-丁基苯并呋喃的有机溶剂中加入Lewis酸和对乙酰氧基苯甲醛，于60~90℃反应3~12小时，得到式8化合物；
步骤（2）包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入单质碘和碱，于50~90℃反应1~5小时，得到式4化合物；
步骤（2）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Lewis酸为三氯化铁、氯化锌、氯化铜、四氯化钛或者氯化铝。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的Lewis酸为三氯化铁或氯化锌。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的Lewis酸为三氯化铁。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF或者甲苯。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的碱为氢氧化钠。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）包括：向含有式4化合物的有机溶剂中加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐、碱和水，回流反应5~12小时，得到盐酸胺碘酮。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为甲苯、THF或者乙腈。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为甲苯。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或者磷酸钾。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为碳酸钾或碳酸钠。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为碳酸钾。
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