TWI547280B - 穩定醫藥組合物 - Google Patents

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TWI547280B
TWI547280B TW104112055A TW104112055A TWI547280B TW I547280 B TWI547280 B TW I547280B TW 104112055 A TW104112055 A TW 104112055A TW 104112055 A TW104112055 A TW 104112055A TW I547280 B TWI547280 B TW I547280B
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邱紫文
邱郁涵
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Description

穩定醫藥組合物
本發明係關於一種含有穩定存在之亞丁基苯酞(n- butylidenephthalide,BP)的穩定醫藥組合物，尤其關於一種可經由鼻內投藥之含有穩定存在之亞丁基苯酞的穩定醫藥組合物，其有效於治療惡性腦瘤。
星狀細胞瘤(astrocytoma)、退行性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、及多型惡性神經膠質瘤(glioblastoma multiforme，GBM)為常見之成人惡性腦瘤，其中又以多型惡性神經膠質瘤最常見、惡性度最高、侵犯能力最強。
惡性腦瘤具有高浸潤性及高復發率、高致死率等特性，其治療至今仍為醫學上亟待解決之問題。目前治療方式包括有外科手術、放射治療及化學藥物治療等三種。以外科手術切除腫瘤雖可消滅大部分的腫瘤，但會傷害到其他正常腦組織，進而影響病患的行動和語言能力；放射治療可局部殺死腫瘤，但亦會影響周遭的正常組織細胞；化學藥物治療則常常因血腦障壁(blood brain barrier，BBB)限制、毒性副作用大、或耐藥性(drug resistance)等問題，無法獲致良好治療效果。鼻內投藥方式為藥物治療中的新興投藥方法，其為非侵入式投藥方法，可降低患者感染的風險，且 藥物經鼻腔吸入後，可經由鼻黏膜快速吸收而產生藥效，不會受到肝臟首渡效應(first-pass effect)的代謝排除作用，此外自鼻黏膜吸收的藥物能繞行血腦障壁直達中樞神經系統，因而降低藥物全身性毒性，效果優於口服投藥或靜脈注射投藥。
亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide，BP)為目前治療 惡性腫瘤的潛力新藥，其係一種源自當歸(Angelica sinensis)萃取物的成分，沸點為139℃至142℃(5毫米汞柱)，因此在一般情況下係呈油狀液體。目前已知亞丁基苯酞可用於治療多種惡性腫瘤，包括多型惡性神經膠質瘤及乳腺惡性腫瘤。另有研究顯示亞丁基苯酞亦可用於抑制運動神經元之自體吞噬(autophagy)，例如US 2014/0045765 A1即揭露亞丁基苯酞及其代謝物可用於抑制運動神經元之自體吞噬，且可用於治療肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。
然而，亞丁基苯酞雖可提供藥效，但其為脂溶性物質 而非水溶性物質，因此目前在應用上仍多有限制，包括在口服配方、注射配方及鼻內投藥配方應用上的限制、臨床應用的限制、以及在使用諸如大鼠等小動物的動物研究上的限制。
鑒於此，目前臨床上需要一種亞丁基苯酞可穩定存 在或溶解於其中的劑型，俾提高亞丁基苯酞於生物體的利用率與改善其遞送情況，並促進亞丁基苯酞的臨床研究。本發明即針對前述需求所為之研發成果，透過一種介質系統以有效穩定亞丁基苯酞，從而更有效應用亞丁基苯酞。
因此，本發明之一目的，在於提供一種醫藥組合物，包含：(a)一介質系統，包含第一成分、第二成分、及第三成分，該第一成分係磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline)，該第二成分係選自以下群組：植物油、動物油、脂肪酸及其組合，且該第三成分係選自以下群組：聚乙二醇、二甲亞碸(DMSO)、乙醇、聚丙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙基化蔬菜油(polyoxyethylated vegetable oil)、乙酸乙酯、12-羥基硬酯酸羥乙酯(2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol succinate)、及其組合；以及(b)存在於該(a)介質系統中之亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide，BP)。
本發明之詳細技術內容及部分實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
第1A圖為根據本發明之一實施態樣的醫藥組合物之倒立式顯微鏡(IM)圖(400倍；比例尺：50微米)；第1B圖為根據本發明之一實施態樣的醫藥組合物之掃描式場發射電子顯微鏡(FE-SEM)圖(10000倍；比例尺：1微米)；第1C圖為根據本發明之一實施態樣的醫藥組合物之穿透式電子顯微鏡(TEM)圖(80000倍；比例尺：200奈米)；第2A圖為根據本發明之不同實施態樣的醫藥組合物及比較醫藥組合物於4℃低溫下長時間儲存前之照片； 第2B圖為根據本發明之不同實施態樣的醫藥組合物及比較醫藥組合物於4℃低溫下長時間儲存後之照片；第3圖係顯示根據本發明之不同實施態樣的醫藥組合物(其中之介質系統組合不同)及比較醫藥組合物之活性的統計圖，其中，縱軸為GBM8401細胞(即，人類惡性腫瘤細胞株)的存活率(以控制組，即不含亞丁基苯酞之態樣為100%計)，橫軸為活性成分亞丁基苯酞的處理濃度；第4圖係顯示儲存時間對於根據本發明之醫藥組合物之活性的影響的統計圖，其中，縱軸為GBM8401細胞的存活率(以控制組，即不含亞丁基苯酞之態樣為100%計)，橫軸為亞丁基苯酞的處理濃度；第5圖係Franz擴散裝置示意圖；第6圖係顯示施以不同投藥治療之大鼠存活率統計圖；第7A圖係顯示大鼠於種植腫瘤後施以不同治療，在死亡之日或治療第37天後之腫瘤生長情形之照片；第7B圖係顯示大鼠於種植腫瘤後施以不同治療，在治療第37天後之腫瘤重量統計圖；以及第7C圖係顯示大鼠於種植腫瘤後施以不同治療，在治療第37天後之腫瘤體積統計圖。
以下將具體地描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外， 除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；以及在本說明書中「烴基」係指飽和直鏈或支鏈烴基，或具有一或多個π鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基。
對於具有治療效果的活性成分而言，其一通常應用 型態為以液體劑型的方式投藥，液體劑型中包含活性成分及介質，活性成分可溶於介質中或穩定存在於介質中。更具體言之，配合不同的投藥途徑需求(如口服、體細胞導人、或外用)，將活性成分溶於介質中(若其可溶)或懸浮於介質中(若其不可溶)而形成一適合投藥的溶液、懸浮液或乳化液(emulsion)。此外，就製備含有少量活性成分之固體劑型而言，通常係先將活性成分溶解或懸浮於液體介質中，而後再以該溶有或懸浮有活性成分之液體介質進行固體劑型製備，俾準確控制最終產物中的活性成分濃度(含量)。
本案發明人研究後發現，亞丁基苯酞對於乙醇之溶 解度最高，乙醇為其極佳的溶劑。其中，亞丁基苯酞於乙醇中的溶解度超過222毫克／毫升，但於聚乙二醇400、聚乙二醇300或聚丙二醇中的溶解度則僅為約70至120毫克／毫升。然而，有研究顯示，嬰幼兒因為醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase)尚未成熟，並沒有辦法如成人般有效的代謝乙醇(可參見Zuccotti GV,Fabiano V.Safety issues with ethanol as an excipient in drugs intended for pediatric use.Expert Opin Drug Saf 2011；10(4):499-502，該文獻全文併於此處以供參考)。因此，若能以其他溶劑取代乙醇作為亞丁基苯酞的介質，或者可於介質中減少乙醇的用量，則將可大幅提高 亞丁基苯酞之應用範圍。
本發明人進一步研究發現，亞丁基苯酞可穩定存在於一特定介質系統中，即使長時間儲存(室溫下儲存三天；4℃下儲存三十天)仍可穩定存在於該介質系統中並保持活性，該介質系統進一步還可以提高亞丁基苯酞於生物體中之利用率，從而在相對低之亞丁基苯酞用量下提供所欲治療效果，減緩或免除不必要的副作用。
因此，本發明提供一種穩定醫藥組合物，該醫藥組合物包含(a)一介質系統以及(b)穩定存在於該(a)介質系統中的亞丁基苯酞。
亞丁基苯酞可由商業上購得(例如可購自長弘生物科技股份有限公司，台灣)、化學合成或由天然材料(例如：當歸)中萃取分離而得，此外，於使用萃取分離所得之亞丁基苯酞以前，可進一步透過例如驟沸塔層析法(flash column chromatography)、高效液相層析法、或結晶法之純化方法，以提高亞丁基苯酞之純度。
於本發明醫藥組合物中，(a)介質系統包含第一成分、第二成分、及第三成分。該第一成分係磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline)，該第二成分係選自以下群組：植物油、動物油、脂肪酸及其組合，且該第三成分係選自以下群組：聚乙二醇、二甲亞碸、乙醇、聚丙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙基化蔬菜油(polyoxyethylated vegetable oil)、乙酸乙酯、12-羥基硬酯酸羥乙酯(2-hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol succinate)、及其組合。
作為(a)介質系統之第一成分，磷酸鹽緩衝液對細胞而言是等壓的且無毒的。可於本發明醫藥組合物中採用任何合宜的磷酸鹽緩衝液，其實例包括NaCl(137mM)與KCl(2.7mM)之組合的水溶液及Na2HPO4(10mM)、KH2PO4(1.8mM)、NaCl(137mM)與KCl(2.7mM)之組合的水溶液，但不限於此。
作為(a)介質系統之第二成分，植物油之實例例如選自以下群組之一或多者：芥花油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄欖油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花籽油、芝麻油、大豆油、葵花油、杏仁油、腰果油、榛果油、胡桃油、山核桃油、松子油、開心果油及蓖麻油(castor oil)；動物油之實例例如選自以下群組之一或多者：魚油、魚肝油、豬油、牛油、羊油、雞油、及鴨油；而脂肪酸可為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸(如順式不飽和脂肪酸、單元不飽和脂肪酸、多元不飽和脂肪酸、反式不飽和脂肪酸等)。於本發明之部分實施態樣中係採用經修飾之蓖麻油作為第二成分，經修飾之蓖麻油的實例包括聚乙氧化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)及氫化乙氧化蓖麻油，但不限於此。聚乙氧化蓖麻油亦稱為甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯(glycerol polyethyleneglycol ricinoleate)，例如是商購可得之Kolliphor®EL(舊名為Cremophor®EL；BASF公司)。Kolliphor®EL是一種非離子型助溶劑及乳化劑，可透過反應氧化乙烯與蓖麻油而得。氫化乙氧化蓖麻油可透過反應氧化乙烯與氫化蓖麻油而得。氫化乙氧化蓖麻油之實例包括，聚氧乙烯氫化蓖麻油40(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)，但不限於此。前者例如是Kolliphor®RH 40 (HLB=14-16；BASF公司)，後者例如是 Kolliphor®RH 60 (HLB=15-17；BASF公司)。
作為(a)介質系統之第三成分，聚山梨醇酯在市面上係以「Tween」的名稱銷售，其實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85等；聚氧乙基化蔬菜油在市面上係以「Emulphor」的名稱銷售；12-羥基硬酯酸羥乙酯在市面上之商品包括例如BASF公司的Kolliphor®HS 15 (亦即Solutol®HS 15)；而維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的實例則例如是D-α-維生素E聚乙二醇琥珀酸酯1000(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate；HLB=13.2)。然而，適用為本發明醫藥組合物之(a)介質系統的第三成分，並不限於以上所舉實例。
於本發明之部分實施態樣中，(a)介質系統係由磷酸鹽緩衝液(第一成分)、聚乙氧化蓖麻油(第二成分)及選自以下群組之成分(第三成分)所組成的混合物：聚乙二醇、二甲亞碸、乙醇、聚丙二醇、及其組合。其中，特別在第三成分係選自聚乙二醇、二甲亞碸、及乙醇時，可對亞丁基苯酞提供較佳的穩定效果，所提供之醫藥組合物於長時間儲存仍可維持不分層且亞丁基苯酞仍可保持活性。尤其，在第三成分係聚乙二醇與二甲亞碸之組合或聚乙二醇與乙醇之組合的情況下，可進一步提高本發明醫藥組合物之亞丁基苯酞的藥效，其中又以第三成分係聚乙二醇與二甲亞碸之組合時最佳。因此，於本發明醫藥組合物之(a)介質系統中，第三成分較佳係選自以下群組：聚乙二醇、二甲亞碸、乙醇、及其組合，更佳係聚乙二醇與二甲亞碸之組合或聚乙二醇與乙醇之組合，尤佳係聚乙二醇與二甲亞碸之組合。
於本發明醫藥組合物中，作為組成(b)之亞丁基苯 酞的濃度原則上並無特殊限制，只要可以穩定存在於(a)介質系統中即可。因此，當亞丁基苯酞係溶解於(a)介質系統中，則亞丁基苯酞之含量以不高於其在(a)介質系統中的溶解度為原則；而當亞丁基苯酞分係懸浮於(a)介質系統中，則亞丁基苯酞之含量以不產生分層之用量為原則。在此原則下，於本發明之部分實施態樣中，以每毫升(a)介質系統計，亞丁基苯酞之濃度為0.001毫克／毫升至1500毫克／毫升。
舉例言之，如後附實施例所示，當使用磷酸鹽緩衝液([Na2HPO4]=10mM；[KH2PO4]=1.8mM；[NaCl」=137mM與[KCl]=2.7mM)為第一成分、聚乙氧化蓖麻油為第二成分、以及聚乙二醇或聚乙二醇與二甲亞碸或乙醇之組合為第三成分，提供(a)介質系統時(參照實施例1、5及6)，作為組成(b)之亞丁基苯酞的用量在達到1,000毫克／毫升介質系統時仍可穩定存在於其中，故可確定在所提供之醫藥組合物中，亞丁基苯酞之含量至少可達1,000毫克／毫升介質系統。又例如，當使用磷酸鹽緩衝液([Na2HPO4]=10mM；[KH2PO4]=1.8mM；[NaCl]=137mM與[KCl]=2.7mM)為第一成分、聚乙氧化蓖麻油為第二成分、以及乙醇與丙二醇之組合為第三成分提供(a)介質系統時，作為組成(b)之亞丁基苯酞的用量在達到208毫克／毫升介質系統時仍可穩定存在於其中，故可確定在所提供之醫藥組合物中，亞丁基苯酞之含量至少可達208毫克／毫升介質系統。
於本發明醫藥組合物之(a)介質系統中，本領域技藝人士於觀得本案說明書揭露內容後，可視所選用之第一成分、第二成分、及第三成分而調整其等的用量比例。舉例言之，第一成分 與第二成分的體積比可為1:2至20:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、8:1、10:1、13:1、15:1、17:1、20:1等；而第一成分與第三成分的體積比可為1:2至30:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、8:1、10:1、13:1、15:1、17:1、20:1、25:1、30:1等。另外，在第三成分係多種成分之混合物的情況中，混合物中各構成成分的比例可由使用者(如視各成分之性質)作選擇。以採用乙醇與聚乙二醇之混合物作為第三成分為例，由於乙醇與聚乙二醇以任何比例均可均勻混合，故其混合比例並無特殊限制，可採用乙醇：聚乙二醇之體積比為例如10:1至1:100，較佳6:1至1:50，更佳1:1至1:10以混合二者。
舉例言之，當以磷酸鹽緩衝液([Na2HPO4]=10mM； [KH2PO4]=1.8mM；[NaCl]=137mM與[KCl]=2.7mM)為第一成分、聚乙氧化蓖麻油為第二成分、聚乙二醇為第三成分，則磷酸鹽緩衝液與聚乙氧化蓖麻油脂體積比可為3:0.5~5(例如：3:1)，磷酸鹽緩衝液與聚乙二醇之體積比可為3:0.5~5(例如：3:1)。又例如，當以該磷酸鹽緩衝液為第一成分、聚乙氧化蓖麻油為第二成分、聚乙二醇與二甲亞碸之組合為第三成分，則磷酸鹽緩衝液與聚乙氧化蓖麻油之體積比可為1~10:1(例如：5:1)，磷酸鹽緩衝液與聚乙二醇與二甲亞碸之組合之體積比可為1~5:1(例如：3:1)，而聚乙二醇與二甲亞碸之比可為1~2:1~2(例如1:1)。
於本發明之醫藥組合物中，組成(b)亞丁基苯酞係溶於介質系統當中，或穩定存在於介質系統中，因此使得組合物可形成一適合於亞丁基苯酞之輸送或投藥的溶液、乳化液或懸浮液，例如使得醫藥組合物可透過口服、注射及／或鼻內投藥的方式投 藥予需要的對象。
此外，由於亞丁基苯酞係溶於或穩定存在於介質系 統中，本發明醫藥組合物可促進使用諸如重量僅25克的小鼠或大鼠等小動物的動物研究。舉例言之，在使用25克的小鼠作為動物模式研究亞丁基苯酞之功效的實驗中，一般需使用2至3微升(μL)的極微量的亞丁基苯酞，然而由於此量太過於微小，因此計量上相當困難。在此情況下，若使用本發明之醫藥組合物，則由於亞丁基苯酞係穩定存在於介質中而為介質所稀釋，故可將少量的活性成分亞丁基苯酞與大量的介質系統混合，以較大體積的本發明醫藥組合物來提供所欲之極微量亞丁基苯酞，如此，計量上將相對容易且精確。因此，本發明之醫藥組合物也可用於活性成分之固體劑型的製備，能準確控制最終產品中的活性成分濃度。
本發明醫藥組合物可透過簡單混合(a)介質系統與 (b)亞丁基苯酞的方式進行製備。在(b)亞丁基苯酞可溶於(a)介質系統的情況中，可直接將亞丁基苯酞添加至介質系統當中，使其溶解於其中；而在(b)亞丁基苯酞不可溶於(a)介質系統的情況中，則可在將亞丁基苯酞添加至介質系統中後施以一物理力(如振盪)以促進其混合，俾提供亞丁基苯酞以微米微滴或奈米微滴的形式存在於其中的一穩定乳化液或懸浮液。
本發明醫藥組合物可視需要包含其他添加劑，只要 這些添加劑或其他活性成分不會不利的影響(b)亞丁基苯酞之功效及其於(a)介質系統中的穩定性及／或溶解度。舉例言之，可添加合宜用量的保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以進一步提高所製得醫藥組合物的儲存性；亦可於醫藥組合物中添加一或 多種其他活性成分，例如抗氧化劑(如維他命E、維他命C、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole，BHA))、化學藥劑、免疫調節劑(immune modulators)等，以進一步加強所製得醫藥組合物的功效或增加其運用靈活性。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中，所添加之亞丁基苯酞以體積計，但以密度為1克／毫升進行換算，得到對應之重量。以下等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍，本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例 1.室溫穩定性測試 1.1測試方法
將醫藥組合物置於室溫下一指定時間(三天或七天)，觀察其外觀是否出現分層，未出現分層者記錄為「V」，分層者記錄為「X」，以區分外觀穩定性優劣；以及，以如下條件利用液相層析質譜儀透過相對滯留時間(relative retention time，RRT)量測醫藥組合物中之不純物含量。
1.2醫藥組合物之製備 實施例1
以表1所示比例，將50微升亞丁基苯酞(BP)(長弘生物科技股份有限公司；批號：F212TR12001)、10微升聚乙二醇(PEG)(SIGMA公司；批號：MKBG2152V；CAS號：25322-68-3)與10微升聚乙氧化蓖麻油(Kolliphor®EL，下稱『K-EL』；SIGMA公司；批號：BCBC54780；CAS號：61791-12-6)混合，而後將30微升磷酸鹽緩衝液(下稱『PBS』；[Na2HPO4]=10mM；[KH2PO4]=1.8mM；[NaCl]=137mM與[KCl]=2.7mM)滴加至所得混合物中，並快速振盪混合均勻成乳化液，製得醫藥組合物1。
實施例2
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物2之乳化液，惟改變各成分之用量比例，如表1所示。
實施例3
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物3之乳化液，惟改以二甲亞碸(DMSO)作為第三成分，並改變各成分之用量比例，如表1所示。
實施例4
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物4之乳化液，惟改變各成分之用量比例，如表1所示。
實施例5
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物5之乳化 液，惟改以PEG與DMSO之組合作為第三成分，並改變各成分之用量比例，如表1所示。
實施例6
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物6之乳化液，惟改以PEG與乙醇之組合作為第三成分，並改變各成分之用量比例，如表1所示。
比較例1
以與實施例1相同之方式製備比較醫藥組合物1之乳化液，惟不添加第二成分(K-EL)並改以PEG與Kolliphor®HS15(下稱『HS 15』；BASF公司；批號：14225516K0；CAS號：61909-81-7)之組合作為第三成分，如表1所示。
1.3穩定性測試結果
以第1.1點所載方法觀察醫藥組合物1至6及比較醫藥組合物1乳化液之外觀並量測不純物含量，以評估組合物之穩定性，結果記錄於下表2(乳化液外觀)及表3-1至3-7與表4，其中表2係顯示乳化液外觀，表3-1至3-7分別顯示醫藥組合物1至4及比較醫藥組合物1中之不純物濃度(體積百分比)隨儲存 時間之變化情形，表4則為由此計算而得之各組合物之亞丁基苯酞濃度維持率(體積百分比)變化情形。
*ND代表儀器未檢出。
由表2可知，本發明醫藥組合物在外觀上可於室溫下保持長達3天仍不會發生分層，尤其在部分態樣中(實施例2至4)甚至可於室溫下保存7天而不發生分層；而由表4可知，本發明醫藥組合物即使經長時間儲存，亞丁基苯酞濃度之變化極小，維持率非常優異。
上述結果顯示，於本發明醫藥組合物具有優異的穩定性，活性成分可穩定存在於介質系統當中。其中，以每毫升介質系統計，醫藥組合物1、5及6中之活性成分亞丁基苯酞之濃度相當於約1,000毫克／毫升介質系統。
2.醫藥組合物物理性質分析 2.1分析方法 2.1.1粒徑、導電度及界面電位分析
將醫藥組合物乳化液配製成濃度200微克／毫升作為樣品，再以高濃度奈米粒徑及界面電位分析儀(Malvern Nano- ZSZEN-3600)分析樣品之導電度、界面電位及所含乳化微粒之平均粒徑大小。
2.1.2黏度分析
採用40毫米4度的角錐-平板模具，取約1毫升之樣品置入平行板間，使用TA儀器公司之AR2000ex系統(應力控制)之流變儀分析樣品的黏度隨應變率之變化關係與流變特性，以判斷樣品係牛頓流體(黏度不會隨著剪應變率的增加而增加或減 少)或非牛頓流體(黏度隨著剪應變率的增加而增加或減少)。
2.1.3顯微結構分析
以經純水稀釋500倍之醫藥組合物作為樣品，分別以倒立式顯微鏡(IM)、掃描式場發射電子顯微鏡(FE-SEM)及穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察其顯微結構。
2.2醫藥組合物之製備 實施例7至11
以與實施例1相同之方式製備醫藥組合物7至11，惟調整介質系統及活性成分之組成如表5所示。其中以每毫升介質系統計，醫藥組合物7至11中活性成分亞丁基苯酞之濃度分別約為105毫克／毫升介質系統(醫藥組合物7)、156毫克／毫升介質系統(醫藥組合物8)、208毫克／毫升介質系統(醫藥組合物9)、163毫克／毫升介質系統(醫藥組合物10)及111毫克／毫升介質系統(醫藥組合物11)。
2.3分析結果 2.3.1粒徑、界面電位及導電度分析結果
以第2.1.1點所載方法分析亞丁基苯酞原液(BP原液)、醫藥組合物1及5至11與比較醫藥組合物1之導電度、界面電位及所含乳化微粒之平均粒徑大小，並將結果記錄於下表6。如表6所示，本發明醫藥組合物中所含之亞丁基苯酞微粒係尺寸介於29.89奈米至1.22微米之間的細小微粒，且界面電位係介於-6.80至-1.55毫伏(mV)之間，導電度介於12.1至14.93毫西門子／公分(mS/cm)，此顯示其為水包油(O/W)型式的乳化液。
2.3.2黏度分析結果
以第2.1.2點所載方法分析亞丁基苯酞原液、醫藥組合物1及5至11與比較醫藥組合物1之黏度，並計算其平均黏度，結果記錄於下表7。如表7所示，亞丁基苯酞原液及醫藥組合物之黏度均呈現黏度隨著剪應變率的增加而減少的現象，因此均屬非牛頓流體中的剪切變稀流體(shear thinning liquid)；此外，各醫藥組合物之黏度係介於0.62×10-2至10.89×10-2帕．秒(Pa.s)之間。
2.3.3顯微結構分析結果
以第2.1.3點所載方法分析醫藥組合物5之顯微結構，結果如第1A圖、第1B圖及第1C圖所示，其中第1A圖為醫 藥組合物5之IM圖(400倍；比例尺：50微米)，第1B圖為醫藥組合物5之FE-SEM圖(10,000倍；比例尺：1微米)，且第1C圖為醫藥組合物5之TEM圖(80,000倍；比例尺：200奈米)。由第1A至1C圖之結果可知，於本發明醫藥組合物中，活性成分(亞丁基苯酞)的顆粒尺寸為奈米級至微米級的微粒，且具有大致為球形的型態。
3.醫藥組合物之體外試驗 3.1分析對象
實驗組：醫藥組合物1、醫藥組合物5及醫藥組合物6
控制組：比較醫藥組合物1
3.2分析方法 3.2.1低溫穩定性測試
將醫藥組合物置於4℃冰箱儲存30天後，拍照並觀察是否出現分層，並與剛製備完成時之醫藥組合物作外觀比較。
3.2.2毒殺試驗(IC 50 值)
將GBM 8401細胞(即，人類惡性腦瘤細胞株)以每孔6×103的細胞數目培養在96孔培養盤中，接著以亞丁基苯酞原液或不同醫藥組合物進行處理，歷時24小時。其中，活性成分亞丁基苯酞之處理濃度分別為0微克／毫升(控制組)、12.5微克／毫升、25微克／毫升、50微克／毫升、100微克／毫升及200微克／毫升。隨後以MTT(3-(4,5-cimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)細胞存活測試方法分析各醫藥組合物對於GBM 8401細胞之存活的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)，以評估毒殺效果。
3.2.3毒殺效果穩定度試驗
將醫藥組合物5分批分別於4℃下儲存0、7、14、30或60天。將GBM 8401細胞以每孔6×103的細胞數目培養在96孔培養盤中，並以經儲存不同時間之醫藥組合物5進行處理，歷時24小時，隨後以MTT細胞存活測試方法分析該經不同天數儲存之醫藥組合物5對於GBM 8401細胞之存活的半抑制濃度(IC50)，以評估儲存時間對於醫藥組合物之毒殺效果的影響。其中，活性成分亞丁基苯酞之處理濃度分別為0微克／毫升(控制組)、12.5微克／毫升、25微克／毫升、50微克／毫升、100微克／毫升及200微克／毫升。
3.2.4體外人工纖維膜穿透試驗
利用如第5圖所示之Franz擴散裝置(三美玻璃儀器行)估計亞丁基苯酞原液及不同醫藥組合物穿透人工纖維膜的能力，以模擬其穿透鼻腔黏膜的情形，其中，此裝置之擴散表面積大約有4.5平方公分，且接受池的容量約23毫升。
具體試驗方法包括：(i)將人工纖維膜裁切成適當大小，並置於Hepes(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)緩衝液(118mM NaCl+1.2mM MgSO4+4.8mM KCl+5.5mM D-葡萄糖+2.5mM CaCl2+20mM Hepes)中浸泡10分鐘；(ii)於供給池中加人2毫升的亞丁基苯酞原液或濃度為3毫克／毫升的醫藥組合物；(iii)於接受池中加人Hepes緩衝液，並採用磁力攪拌(轉速：300rpm)方式攪拌之；(iv)在溫度37℃下進行試驗，並每間隔1小時由接受池的取樣管取樣1毫升，同時補回已加溫的Hepes緩衝液1毫升；(v)以分光光度計測量取樣所 得的溶液於310奈米波長下的吸收光譜，並計算亞丁基苯酞的濃度，共測量10小時；以及(vi)分別利用以下公式1及2計算求得有效穿透值(Permeability coefficient，Peff)與流量(Flux，J)。
V：接受池的容量(毫升)
C0：初始供給的藥物濃度(微克／毫升)
Peff：有效穿透率(公分／秒)
J：流量(微克／平方公分．秒)
A：擴散表面積(平方公分)
：穩定狀態下，濃度隨時間的變化(微克／毫升秒)
3.2.5體外人體細胞株穿透試驗
將RPMI 2650細胞(即，人類鼻中膈鱗狀細胞株)接種於塗佈有膠原蛋白之孔徑為0.4微米的細胞隔膜盤(cell insert)中，並培養2天，使細胞在細胞隔膜上形成細胞單層膜(monolayer)。接著，將細胞隔膜盤轉移到已加人1.5毫升Hepes緩衝液的12孔盤中，再於細胞隔膜盤中加人0.5毫升之含亞丁基苯酞原液或醫藥組合物的Hepes緩衝液。然後，將12孔盤置於37℃、5%CO2之培養箱中培養，每間隔1小時，分別收集12孔盤內的緩衝液，並以分光光度計測量其於310奈米波長下的吸收光譜，計算亞丁基苯酞或醫藥組合物濃度，共測量6小時，並利用前述公式1及公式2，計算求得有效穿透值(Peff)與流量(J)。
3.3試驗結果 3.3.1低溫穩定性測試結果
以第3.2.1點所載方法測試醫藥組合物1、比較醫藥組合物1、醫藥組合物5及醫藥組合物6於低溫下的穩定性，結果如第2A圖及第2B圖所示，其中第2A圖及第2B圖分別為儲存前及儲存後之照片。由第2A及2B圖可知，本發明醫藥組合物(醫藥組合物1、5及6)在4℃低溫下長時間儲存(長達30天)前後外觀不會有顯著變化且不會分層，而非本發明醫藥組合物(比較醫藥組合物1)在4℃低溫下儲存後則有明顯分層的現象。前述結果顯示，本發明醫藥組合物之穩定性優異。
3.3.2毒殺試驗結果：以第3.2.2點所載方法對亞丁基苯酞原液、醫藥組合物1、比較醫藥組合物1、醫藥組合物5及醫藥組合物6進行毒殺試驗，結果如第3圖及表8所示。由第3圖可知，相較於控制組，GBM 8401細胞的存活率係隨著活性成分亞丁基苯酞之劑量提高而下降，且各醫藥組合物中，以醫藥組合物5之毒殺效果最好，其抑制GRM 8401細胞之存活的IC50為28.20微克／毫升。
3.3.3毒殺效果穩定度試驗結果
以第3.2.3點所載方法對醫藥組合物5進行毒殺效果穩定度試驗，結果如第4圖所示。由第4圖可知，相較於控制組，不論醫藥組合物5之儲存時間如何，經處理後之各組GBM 8401細胞之存活率仍保持著隨著活性成分亞丁基苯酞之劑量提高而下降的規律。前述結果顯示，醫藥組合物5對惡性腦瘤細胞的毒殺效果並不會受到儲存時間的影響，為一穩定之配方。
3.3.4體外人工纖維膜穿透試驗結果
以第3.2.4點所載方法對亞丁基苯酞原液、醫藥組合物1、比較醫藥組合物1、醫藥組合物5及醫藥組合物6進行體外人工纖維膜穿透試驗，結果記錄於下表9。由表9可知，醫藥組合物5和醫藥組合物6之有效穿透率值(Peff)最高，而亞丁基苯酞原液之有效穿透率值最低。前述結果顯示，相較於亞丁基苯酞原液，本發明醫藥組合物的穿透能力明顯較佳，其中又以醫藥組合物5和醫藥組合物6的穿透能力為最佳”
3.3.5體外人體細胞株穿透試驗結果
以第3.2.5點所載方法對亞丁基苯酞原液、醫藥組合物1、比較醫藥組合物1、醫藥組合物5及醫藥組合物6進行體外人體細胞株穿透試驗，結果記錄於下表10。由表10可知，醫藥組合物6之有效穿透率值(Peff)最高，而亞丁基苯酞原液之有效穿透率值最低。前述結果顯示，相較於亞丁基苯酞原液，本發明醫藥組合物穿透細胞的能力明顯較佳，其中又以醫藥組合物5及6之穿透細胞的能力為佳。
4.醫藥組合物之動物實驗 4.1實驗方法
於大鼠顱內植人9L(即，大鼠惡性腦瘤細胞株)腫瘤組織，待顱內生成腫瘤後再進行藥物治療試驗“試驗方法包括：(i)利用400毫克／公斤體重之水合氯醛(chloral hydrate)(Sigma- Aldrich公司)麻醉大鼠，待其昏迷後，將大鼠頭部毛髮剃除，並將大鼠保持固定於鼠腦定位儀(Lab StandardTM Stereotaxic Instrument)上；(ii)以大剪將頭皮剪開以露出頭蓋骨，以腦部囪門(bregma)為中心，向右3毫米，向下5毫米，之定位鑽孔處，利用鑽孔器將頭蓋骨磨出5毫米直徑的空洞；(iii)用鎳子夾取預 先準備好的9L腫瘤組織(1×1×1立方毫米)並植人腦內3毫米深處，靜置1分鐘待血液凝固後取出鎳子，並於空洞處塗上骨臘，最後將大鼠頭皮縫合，並給予抗生素；(iv)待植人腫瘤組織後第7天，隨機分組如下表11，並利用微量吸管吸取藥物(亞丁基苯酞原液或醫藥組合物5)滴進大鼠鼻腔中，進行鼻內投藥治療，連續投藥30天，並於期間記錄大鼠體重及死亡隻數；以及(v)取下腫瘤，利用電子式游標卡尺來測量腫瘤的長和寬，並且用下列公式3計算腫瘤之總體積，同時測量腫瘤重量，將測得之數值繪製成長條圖與曲線圖，以判斷治療成效。
4.2動物實驗結果
以第4.1點所載方法進行動物實驗，實驗結果如第6圖及第7A至7C圖所示。由第6圖及第7A至7C圖可知，相較於控制組，亞丁基苯酞原液(160毫克／公斤)及亞丁基苯酞原液(320毫克／公斤)皆具有抑制腫瘤生長的效果。前述結果顯示，經由鼻內投予BP原液，確實可提供治療惡性腫瘤的效果。
由第6圖及第7A至7C圖亦可知，經鼻內投予亞丁基苯酞原液(160毫克／公斤)與醫藥組合物5乳化液(80毫克 ／公斤)30天後，該二組大鼠具有明顯提升且相似之存活率、以及明顯下降且相似之腫瘤體積及腫瘤重量。此結果顯示，本發明醫藥組合物中的亞丁基苯酞的有效劑量，只需要亞丁基苯酞原液之有效劑量的一半，即可達到相同之治療效果。
由第7B、7C圖可知，投予醫藥組合物5(160毫克／公斤)30天後，該組腫瘤重量可減少約92%(第7B圖)，而腫瘤體積可減少約94%(第7C圖)。前述結果顯示，本發明醫藥組合物5(160毫克／公斤)具有優異之治療惡性腫瘤的效果。
以上體外及動物實驗結果皆顯示，將亞丁基苯酞製成如本發明之醫藥組合物，可提高鼻內投藥後活性成分穿透鼻腔黏膜的效率，加乘其治療效果，尤其是治療惡性腦瘤的功效。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後附申請專利範圍所界定者，

Claims (6)

  1. 一種穩定醫藥組合物，包含：(a)一介質系統，包含第一成分、第二成分、及第三成分，該第一成分係磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline)，該第二成分係植物油，且該第三成分係聚乙二醇與二甲亞碸之組合；以及(b)亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide，BP)。
  2. 如請求項1之組合物，其中該植物油係選自以下群組：芥花油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄欖油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花籽油、芝麻油、大豆油、葵花油、杏仁油、腰果油、榛果油、胡桃油、山核桃油、松子油、開心果油、蓖麻油(castor oil)及其組合。
  3. 如請求項1之組合物，其中該第二成分係經修飾之蓖麻油(modified castor oil)。
  4. 如請求項3之組合物，其中該經修飾之蓖麻油係聚乙氧化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中以每毫升(a)介質系統計，(b)亞丁基苯酞之濃度為0.001毫克/毫升至1500毫克/毫升。
  6. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中於(a)介質系統中，第一成分與第二成分的體積比為1：2至20：1，且第一成分與第三成分的體積比為1：2至30：1。
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