CN100562314C - 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途 - Google Patents

苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100562314C
CN100562314C CNB2004800131089A CN200480013108A CN100562314C CN 100562314 C CN100562314 C CN 100562314C CN B2004800131089 A CNB2004800131089 A CN B2004800131089A CN 200480013108 A CN200480013108 A CN 200480013108A CN 100562314 C CN100562314 C CN 100562314C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
purposes
diabetes
group
insulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800131089A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1787815A (zh
Inventor
王英
安托恩·德·赛茨厄
高德·斯查勒
丹尼尔·德欧拉兹
丹尼尔·若德斯托弗
斯文·沃尔夫拉姆
彼得·韦伯
桑德拉·泰克赛拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN1787815A publication Critical patent/CN1787815A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100562314C publication Critical patent/CN100562314C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明涉及一种化合物用作在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的有效试剂的用途。所述化合物选自苯并呋喃衍生物的组，其显示出很好的降血糖效果，因此是在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的有效试剂。

Description

苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途
本发明涉及一种化合物作为在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的有效试剂的用途。所述化合物选自苯并呋喃衍生物的组，其可用于制备药物或膳食组合物，施予有需要的哺乳动物，用于预防或治疗糖尿病。
“糖尿病”(diabetes mellitus)用于定义一种复杂疾病，其是由多种致病因素导致的代谢疾病，特征在于伴随胰岛素抵抗和/或缺乏胰岛素分泌的碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢受损。这会导致空腹和餐后血糖都升高，如果未被治疗，会引起并发症。已知有四种不同形式的糖尿病，(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病；(3)所谓的妊娠糖尿病，其在怀孕期间首次发病或首次被意识到；以及(4)主要基于遗传缺陷的其它形式的糖尿病。
糖尿病的两种主要形式是1型和2型糖尿病，其中，2型糖尿病是最主要的形式。1型和2型糖尿病与高血糖、高胆固醇血和高血脂相关。1型和2型糖尿病中，对胰岛素的不敏感和完全的胰岛素缺陷会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用率降低，血糖水平增加。由于微血管和大血管疾病(包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、中风和心脏病)的风险增加，未受控制的高血糖与增加的死亡率和过早死亡率相关。近来的证据表明，严格血糖控制是预防1型糖尿病和2型糖尿病的上述并发症的主要因素。因此，通过药物或养生法进行最优血糖控制，是治疗糖尿病的重要手段。
1型糖尿病是通常在儿童时期或青春期就发病的糖尿病形式，其特征在于，产生胰岛素的β-细胞自身免疫被破坏，导致完全缺乏胰岛素分泌。2型糖尿病是主要发生于成人中的糖尿病形式，病患对胰岛素的生产足够其使用，但其外周组织中受胰岛素调节的对葡萄糖的利用和代谢过程存在缺陷。与2型糖尿病有关的若干组织的变化甚至在临床症状被检测到之前就已存在。
对2型糖尿病的治疗最初涉及膳食及生活方式的改变，当上述措施无法保持足够的血糖控制时，就会用口服的降血糖制剂和/或外源胰岛素对病人进行治疗。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂包括加强胰岛素分泌的药物(磺脲试剂)、改善胰岛素在肝脏中作用的药物(缩二胍试剂)、增加胰岛素敏感性的试剂(噻唑烷二酮类)以及作用于抑制胃肠道中葡萄糖吸收的试剂(α-葡糖苷酶抑制剂)。然而，由于胰腺细胞功能的逐渐丧失导致高血糖逐渐恶化，目前可利用的药物通常不能长期保持足够的血糖控制。能够保持目标血糖水平的病人比例在一定时间之后会显著降低，因此必须施用额外/另外的药物试剂。此外，所述药物可能具有不想要的副作用，而且其与高失效率和高复发率相关。
已知过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)在脂肪代谢过程中起着脂肪传感器和调节器的重要作用。PPAR会被高浓度的长链脂肪酸激活到不同的程度。合成的PPAR配体，包括贝特类(fibrate)和噻唑烷二酮类，已被证明可有效治疗血脂异常和糖尿病，尤其是2型糖尿病。通常，这些化合物与PPARγ反应，PPARγ是PPAR家族的一种异构型(isoform)，这些化合物中的某些还可与PPARα和/或PPARδ异构型产生相互作用。
因此，虽然被选用于治疗1型及2型糖尿病的方法基本都基于施予胰岛素和口服降血糖药物，但人们仍需要副作用极小的用于治疗和预防糖尿病的化合物。很多病人都对能将与高剂量药物相关的副作用降至最小，并能产生额外临床效益的替代性疗法感兴趣。2型糖尿病是逐渐发展的慢性疾病，其通常不为病人所知，直到产生胰岛素的胰腺细胞和心血管系统出现了明显的损伤。因此，人们对于发展可用于预防糖尿病发展的膳食补充剂的兴趣也在增加，所述预防针对风险人群，尤其是处于糖尿病发展的高风险状态的老年人。
现在我们发现，一组已知的化合物显示出很好的降血糖效果，因此是在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的有效试剂。这些无毒的化合物作为PPARγ的配体发挥作用。这些配体的疗效包括但不限于，降低血糖水平，防止肥胖，减少胰岛素抵抗，延迟或预防2型糖尿病和血脂异常的发生，脂肪细胞分化，甘油三酯水平降低，以及葡萄糖耐受的正常化。
本发明的目的是用如结构式(I)所示的化合物作为抗糖尿病试剂，
其中，虚线是可选的键；
R2是羟基的情况下，R1是丁基或丁酰基，R2是氢的时候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亚丁基，可选地，该1-亚丁基可被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亚戊基(3-(α，β-dimethylacrylyloxy)-pentylidenyl)取代；
X是选自由X1、X2、X3、X4和X5所构成的组的残基；
Figure C20048001310800062
其中
如果上述结构式(I)中的虚线不代表键的话，X是X2、X3或X5，如果上述结构式(I)中的虚线代表键的话，X是X1、X4或X5；
R3是羟基或丁酰基；并且，
n是1或2。
因此，在上述结构式(I)所示的化合物中，如果是四氢呋喃的情况，即如果上述结构式(I)中的虚线不代表键的话，X是X2、X3或X5，而如果是二氢呋喃的情况，即如果上述结构式(I)中的虚线代表键的话，X是X1、X4或X5。
在本文中所说的如上述结构式(I)所示的化合物还可以其药学上可接受的盐的形式存在。
在本文中，术语“抗糖尿病试剂”指能在有需要的哺乳动物中预防或治疗糖尿病的试剂，尤其是2型糖尿病。这些试剂也可用于治疗或预防相关的病征。
术语“糖尿病”还包括但不限于，相关的病征，例如血糖水平增加、肥胖、胰岛素抵抗增加、高血脂、血脂异常、胆固醇增加(高胆固醇血，高甘油三酯血)、高胰岛素血以及葡萄糖耐受不良。葡萄糖耐受不良和空腹葡萄糖水平不良是被称为前糖尿病的两种病征。该阶段与所谓的胰岛素抵抗综合征也就是综合征X相关。鉴于综合征X直接涉及2型糖尿病的发病机理，因此，用于本发明的化合物还可用于治疗或预防综合征X。
PPARγ的激动剂(agonist)涉及与PPARγ直接反应的小分子，特别是与其配体结合域反应的小分子，因此能激活PPARγ。
用于本发明的化合物选自苯并呋喃酮(phthalide)衍生物的组，其是指根据IUPAC规则C-473的2-羟基甲基苯甲酸的取代内酯。该族化合物基于1(3H)-异苯并呋喃酮C8H6O2。
优选用作为抗糖尿病试剂的化合物选自由(E)-东川芎内酯E(senkyunolide E)、东川芎内酯C、东川芎内酯B、3-丁基-4，5，6，7-四氢-3，6，7-三羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮、chuangxinol、蒿本内酯二醇(ligustilidiol)、东川芎内酯F、3-羟基-东川芎内酯A、当归酰东川芎内酯F、东川芎内酯M、3-羟基-8-氧-东川芎内酯A、蒿本内酯(ligustilide)、6，7-二氢-(6S，7R)-二羟基蒿本内酯、3a，4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-1(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯(sedanolide)和蛇床酞内酯(cnidilide)所构成的组。最优选使用的化合物选自由蒿本内酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸内酯所构成的组。优选的实施方式列于表1中。
表1用作为抗糖尿病试剂的优选化合物
Figure C20048001310800091
Figure C20048001310800111
Figure C20048001310800121
因此，本发明的目的是用选自由蒿本内酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸内酯所构成的组的化合物作为抗糖尿病试剂。
根据上文定义的结构式(I)所示的化合物被用于制备预防或治疗糖尿病的药物或膳食组合物。优选的化合物列于表1中。最优选使用的化合物选自由蒿本内酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸内酯所构成的组。
本发明的另一个方面是提供用于治疗或预防糖尿病的药物或膳食组合物，其中包含有效量的如上文定义的结构式(I)所示的化合物。优选的化合物列于表1中。最优选的化合物选自由蒿本内酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸内酯所构成的组。
药物组合物可以进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其包括但不限于润滑剂、着色剂、润湿剂、填料、分解质和香料。
膳食组合物可以进一步地包含在制备此类组合物时通常使用的或可接受的任何已知物质。
药物或膳食组合物的存在形式可以选自由强化食品或饲料、饮料、药片、颗粒、胶囊、糊状物和泡腾剂所构成的组。糊状物可被装入硬或软的明胶胶囊。
在一个方面，本发明提供了在哺乳动物中预防或治疗糖尿病的方法，所述方法包括：
(a)制备包含如上文定义的结构式(I)所述的化合物的组合物，以及
(b)将有效剂量的所述组合物施予对其有需要的哺乳动物。
本文中使用的本发明化合物的“有效剂量”是足以在哺乳动物中有效激活PPARγ进而降低血糖水平的量。合适的剂量在大约0.01至大约50mg/kg体重/天的范围内。
如上文定义的结构式(I)所示的能作为抗糖尿病试剂的化合物可通过本领域已知的方法[例如，见Beck J.J.and Stermitz F.R.，J.Natural Products，Vol.58，No.7，pp.1047-1055，1995]从植物中分离出来，所述植物例如Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelica sinensis、Angelicadahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticum officinale、Ligusticumsinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、Rhizoma Chuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum roxburghianum、Meumathamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironium、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum、Silaum silaus。本文中使用的化合物还可以是合成来源的。应当理解，本文中使用的所有化合物都是纯的形式的。
实施例1蒿本内酯对脂肪细胞葡萄糖吸收的影响
除非另有指明，本文中使用的蒿本内酯均购自GAIA ChemicalCorporation，23George Washington Plaza，Gaylorsville，CT 06755，USA，其纯度为大约95％(由柱层析纯化)。
在补充有10％FBS培养基的DMEM中对C3H10T1/2细胞(ATCCCCL-226)进行5天的培养，至汇合(confluence)，用胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤的混合物对其进行诱导，分化为脂肪细胞。诱导开始九天之后，用表2中所示的不同浓度的蒿本内酯对细胞进行48小时的处理。用放射性2-脱氧葡萄糖(HBS中的10μM 2-DG+0.5μCi/ml的3[H]-2-DG)来测定葡萄糖吸收，在缺乏胰岛素的情况下来测量。48小时的蒿本内酯处理使得基础葡萄糖吸收以剂量依赖性的方式增加(表2)。葡萄糖吸收的这种增加是特异性的，因为在存在根皮素时不能观察到这种增加，根皮素是已知的特异性葡萄糖吸收抑制剂。已知的PPARγ激动剂环格列酮(ciglitazone)以表2所示的浓度被用作为阳性对照。
实施例2 3-丁基苯并呋喃酮对脂肪细胞葡萄糖吸收的影响
除非另有指明，本文中使用的3-丁基苯并呋喃酮购自AdvancedSynthesis Technologies，P.O.Box 437920，San Ysidro，CA 92173，USA。
除了用不同浓度的3-丁基苯并呋喃酮来代替蒿本内酯之外，对C3H10T1/2细胞的培养、诱导和处理都与实施例1中所述完全相同。如表2所示，基础葡萄糖吸收的增加可被探测到。
实施例3 3-亚丁基苯并呋喃酮对脂肪细胞葡萄糖吸收的影响
除非另有指明，本文中使用的3-亚丁基苯并呋喃酮购自AldrichChemical Company，Inc.，1001West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233，USA，其纯度＞96％。
除了用不同浓度的3-亚丁基苯并呋喃酮来代替蒿本内酯之外，对C3H10T1/2细胞的培养、诱导和处理都与实施例1中所述完全相同。如表2所示，基础葡萄糖吸收的增加可被探测到。
表2不同化合物处理48小时对葡萄糖吸收的诱导(对照的％±SEM)
Figure C20048001310800141
对照：用DMSO对C3H10T1/2细胞进行48小时的处理，浓度与化合物处理的细胞相同，对照被设为100％。
实施例4蒿本内酯对脂肪细胞分化的影响
按照实施例1中所述，将C3H10T1/2细胞培养至汇合，然后用胰岛素单独处理(阴性对照)或用不同浓度的蒿本内酯和胰岛素的混合物处理10天(见表3)，每48小时重新加入新鲜的培养基和化合物。10天的处理之后，用油红O按照下述步骤对细胞进行染色：在2 x PBS中洗细胞，在室温用10％甲醛固定1小时。移除甲醛后，对每个孔加入200μl油红O染色溶液(0.5％w/v的油红O贮液与水的3∶2混合物)。细胞在室温下放置20分钟，在2 x PBS中洗两次，在300μl异丙醇/孔中培育10分钟用于抽提油红O。通过测量540nm处的吸收率(平均OD)来对油红O进行定量。较之用胰岛素单独处理而言，用胰岛素和蒿本内酯对C3H10T1/2细胞进行共同处理，会导致更多的细胞分化为脂肪细胞，这是由油红O染色的量更高显示出来的(表3)。
表3通过用蒿本内酯处理10天对脂肪细胞分化进行的诱导
  化合物   平均OD±SEM
  胰岛素(2×10<sup>-7</sup>M)   0.687±0.34
  胰岛素(2×10<sup>-7</sup>M)+蒿本内酯(5×10<sup>-6</sup>M)   1.71±0.34
实施例5 3-丁基苯并呋喃酮对脂肪细胞分化的影响
除了用3-丁基苯并呋喃酮来代替蒿本内酯之外，按照实施例4中所述来培养和处理C3H10T1/2细胞。按照实施例4中所述，用油红O试验来测量脂肪细胞的分化。较之用胰岛素单独处理而言，用胰岛素和3-丁基苯并呋喃酮对C3H10T1/2细胞进行共同处理，会导致更多的细胞分化为脂肪细胞(表4)。
表4通过用3-丁基苯并呋喃酮或3-亚丁基苯并呋喃酮处理10天对脂肪细胞分化进行的诱导
  化合物   平均OD±SEM
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)   0.14±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+3-丁基苯并呋喃酮(1×10<sup>-5</sup>M)   0.21±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+3-亚丁基苯并呋喃酮(1×10<sup>-5</sup>M)   0.15±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+3-亚丁基苯并呋喃酮(5×10<sup>-5</sup>M)   0.22±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+3-亚丁基苯并呋喃酮(1×10<sup>-4</sup>M)   0.28±0.01
实施例6 3-亚丁基苯并呋喃酮对脂肪细胞分化的影响
除了用3-亚丁基苯并呋喃酮来代替蒿本内酯之外，按照实施例4中所述来培养和处理C3H10T1/2细胞。按照实施例4中所述，用油红O试验来测量脂肪细胞的分化。较之用胰岛素单独处理而言，用胰岛素和3-亚丁基苯并呋喃酮对C3H10T1/2细胞进行共同处理，会导致更多的细胞分化为脂肪细胞(表4)。
实施例7瑟丹酸内酯对脂肪细胞分化的影响
除非另有指明，本文中使用的3-丁基苯并呋喃酮购自Sigma，P.O.Box14508，St.Louis，MO 63178，USA，其纯度为大约＞98％。
除了用瑟丹酸内酯代替蒿本内酯之外，按照实施例4中所述来培养和处理C3H10T1/2细胞。按照实施例4中所述，用油红O试验来测量脂肪细胞的分化。较之用胰岛素单独处理而言，用胰岛素和瑟丹酸内酯对C3H10T1/2细胞进行共同处理，会导致更多的细胞分化为脂肪细胞(表5)。
表5通过用瑟丹酸内酯处理10天对脂肪细胞分化进行的诱导
  化合物   平均OD±SEM
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)   0.16±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+瑟丹酸内酯(1×10<sup>-5</sup>M)   0.15±0.01
  胰岛素(1×10<sup>-7</sup>M)+瑟丹酸内酯(1×10<sup>-4</sup>M)   0.18±0.01
实施例7蒿本内酯对葡萄糖耐受的影响
对C57BLKS/J db/db小鼠(n＝10/组)进行7天的研究，来测定蒿本内酯对葡萄糖耐受的效果，这种小鼠是具有严重高血糖的晚期2型糖尿病模型，其被广泛用于测定PPARγ配体的疗效。
雄性db/db小鼠从Jackson实验室(Bar Harbor，ME，美国)获得。本实验中使用12周龄的成年小鼠。小鼠被单独置于带垫塑料笼中，可以随便获取标准啮齿类食物和自来水。动物房控温(24℃)、控湿(55％)、控光(12h亮-暗循环)。动物被随机分为两组，其中一组口服蒿本内酯，持续7天，剂量为200mg/kg体重/天。7天的处理之后，对被喂饲的动物(fed animal)，即进食不受限制的动物，进行血糖浓度的测量。5天的处理之后，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。OGTT中，小鼠需空腹过夜，然后口服1g葡萄糖/kg体重的溶液。在葡萄糖负荷前或15、30、45、60、90、120、150、180分钟之后，取血样用于血糖水平测定，然后测定曲线下的面积(AUC)。通过葡萄糖分析仪(Glucotrend Premium，Roche Diagnostics，Rotkreuz，Switzerland)来测量血糖。表6中给出了OGTT测量的血糖水平和AUC。7天的蒿本内酯处理后，被喂饲的动物(见上文定义)的葡萄糖水平显著降低。5天的蒿本内酯处理后，空腹动物，即空腹过夜的动物(见上文定义)，较之未被处理的对照动物，其葡萄糖水平显著降低。OGTT试验期间，蒿本内酯处理过的动物的血糖水平在所有时间点都比对照组要低。因此，蒿本内酯显著地降低了第五天的OGTT的葡萄糖AUC(1g葡萄糖/kg体重)。
表6经蒿本内酯处理过的db/db小鼠的血糖水平
Figure C20048001310800171

Claims (5)

1.如结构式(I)所示的化合物在制备用于预防或治疗糖尿病的药物或膳食组合物中的用途，
Figure C2004800131080002C1
其中，虚线是可选的键；
R2是羟基的情况下，R1是丁基或丁酰基，R2是氢的时候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亚丁基，可选地，该1-亚丁基可被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亚戊基取代；
X是选自由X1、X2、X3、X4和X5所构成的组的残基；
Figure C2004800131080002C2
其中
如果上述结构式(I)中的虚线不代表键的话，X是X2、X3或X5，如果上述结构式(I)中的虚线代表键的话，X是X1、X4或X5；
R3是羟基或丁酰基；并且，
n是1或2。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物选自由蒿本内酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亚丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸内酯所构成的组。
3.如权利要求1所述的用途，其中，所述药物或膳食组合物选自强化食品或饲料、饮料、药片、颗粒、胶囊、糊状物、泡腾剂、硬明胶胶囊合软明胶胶囊所构成的组。
4.如前述任意一项权利要求所述的用途，其中，所述化合物以大约0.01至50mg/kg体重/天的范围存在。
5.如前述任意一项权利要求所述的用途，其中，所述化合物存在于选自Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelica sinensis、Angelicadahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticum officinale、Ligusticumsinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、Rhizoma Chuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum  roxburghianum、Meumathamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironium、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum和Silaum silaus构成的组的植物提取物中。
CNB2004800131089A 2003-05-14 2004-05-05 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途 Expired - Fee Related CN100562314C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03010804 2003-05-14
EP03010804.7 2003-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1787815A CN1787815A (zh) 2006-06-14
CN100562314C true CN100562314C (zh) 2009-11-25

Family

ID=33442726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800131089A Expired - Fee Related CN100562314C (zh) 2003-05-14 2004-05-05 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20070082947A1 (zh)
EP (1) EP1622605B1 (zh)
JP (2) JP4804353B2 (zh)
KR (1) KR101207652B1 (zh)
CN (1) CN100562314C (zh)
DE (1) DE602004022035D1 (zh)
ES (1) ES2327639T3 (zh)
WO (1) WO2004100945A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
WO2006125651A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Dsm Ip Assets B.V. Ligustilide derivatives for the treatment of inflammatory disorders
EP2068863B1 (en) * 2006-08-11 2010-12-15 DSM IP Assets B.V. Ligustilide for the treatment of disorders of the central nervous system
JP2009256208A (ja) * 2006-08-17 2009-11-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd フタリド誘導体またはその薬学的に許容される塩
CN101302208B (zh) * 2008-03-04 2012-12-26 中央民族大学 抑制谷胱甘肽s-转移酶活性的化合物、其制备方法、其应用
WO2011099010A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates
JP5581120B2 (ja) * 2010-06-07 2014-08-27 花王株式会社 電位依存性カチオンチャネル抑制剤
CN102267977B (zh) * 2011-05-06 2014-09-10 中国药科大学 一种3-取代苯并[c]呋喃酮的硫代、硒代同系物、其制备方法及医药用途
TWI484033B (zh) * 2013-01-25 2015-05-11 Univ China Medical 培養幹細胞之方法及套組
CN104546827B (zh) * 2013-10-09 2019-12-27 石药集团恩必普药业有限公司 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用
CN104546828B (zh) * 2013-10-09 2017-11-14 石药集团恩必普药业有限公司 丁基苯酞或其衍生物在制备治疗或预防糖尿病并发症的药物中的应用
TWI547280B (zh) * 2014-04-24 2016-09-01 長弘生物科技股份有限公司 穩定醫藥組合物
TWI625391B (zh) * 2014-09-17 2018-06-01 國璽幹細胞應用技術股份有限公司 藁本內酯之應用
WO2017102790A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Dsm Ip Assets B.V. Biaromatic vitamin d analogs
WO2017198071A1 (zh) * 2016-05-20 2017-11-23 国立东华大学 亚丁基苯酞的应用
ES2933150B2 (es) * 2021-07-29 2023-08-03 Univ Cadiz Uso de 3-arilftalidas y sus derivados como agentes antiinflamatorios

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
JPH01207233A (ja) * 1988-02-12 1989-08-21 Tsumura & Co 抗動脈硬化症剤
JPH01254671A (ja) * 1988-04-05 1989-10-11 Tsumura & Co 新規リグスチリド類
JPH05247022A (ja) * 1990-07-10 1993-09-24 Tsumura & Co 新規フタリドおよびフタリドを有効成分とする脳機能改善剤
JPH04173740A (ja) * 1990-11-06 1992-06-22 Kobe Steel Ltd フタライド類含有植物・生薬エキス抽出法
ES2140541T3 (es) * 1993-06-25 2000-03-01 Main Camp Marketing Pty Ltd Agente terapeutico.
CN1069036C (zh) 1995-07-21 2001-08-01 崔景岳 灵芝仙饮
JP4719372B2 (ja) * 2000-06-21 2011-07-06 花王株式会社 Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤
CN1182127C (zh) * 2000-06-28 2004-12-29 中国医学科学院药物研究所 新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物
ITRM20010136A1 (it) * 2001-03-16 2002-09-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.
DE10131057A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-23 Shandong Luya Pharmaceutical C Weiche, Angelikaöl enthaltende Gelkapsel und deren Herstellung
JP2003171303A (ja) * 2001-09-17 2003-06-20 Suzuka Univ Of Medical Science 特定植物含有組成物と該組成物を有効成分とする医薬品と保健用食品
US20030165580A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-04 Xinxian Zhao Safe pharmaceutical composition for treatment and prevention of gynecological disease
KR100504408B1 (ko) * 2002-10-29 2005-07-27 주식회사 코리아나화장품 생큐노라이드 ａ를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1787815A (zh) 2006-06-14
US8242168B2 (en) 2012-08-14
ES2327639T3 (es) 2009-11-02
JP5249388B2 (ja) 2013-07-31
US20090192218A1 (en) 2009-07-30
US20070082947A1 (en) 2007-04-12
JP2006528666A (ja) 2006-12-21
KR20060011865A (ko) 2006-02-03
EP1622605B1 (en) 2009-07-15
JP2012006923A (ja) 2012-01-12
WO2004100945A1 (en) 2004-11-25
KR101207652B1 (ko) 2012-12-03
JP4804353B2 (ja) 2011-11-02
DE602004022035D1 (de) 2009-08-27
EP1622605A1 (en) 2006-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100562314C (zh) 苯并呋喃酮衍生物用于治疗和预防糖尿病的用途
Liu et al. Myricetin, a naturally occurring flavonol, ameliorates insulin resistance induced by a high-fructose diet in rats
CN107441104A (zh) 人参二醇皂苷Rb组分防治糖尿病并发症及代谢紊乱相关疾病的医药用途
KR101567660B1 (ko) 진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제
CN101474313A (zh) 茶褐素在制药中的应用
KR20110131821A (ko) 사우치논을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물
KR101235114B1 (ko) 티모사포닌 ａ―ⅲ가 함유된 조성물의 용도 및 이의제조방법
EP2120924B1 (en) An anti-diabetic extract of honeybush
CN111388465A (zh) 木犀草素及其衍生物在预防、治疗高尿酸血症及改善高尿酸导致的肾损伤药物中的应用
KR101094157B1 (ko) 식물생약재를 이용한 당뇨개선용 건강보조식품
KR20090091615A (ko) 근육세포에서 포도당 흡수를 증가시키는 데이츄 추출물과이로부터 분리한 4ｈ-크로멘-4-온 유도체
CN107913277A (zh) 丹参酮抗尿酸性肾病的用途
JP2007520548A (ja) 糖尿病性合併症の予防及び治療用組成物
KR100473530B1 (ko) 소풍순기원 생약 복합제 추출물을 함유하는 당뇨병 예방및 치료를 위한 조성물
EP3804705B1 (en) Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof
KR100697097B1 (ko) 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR100454097B1 (ko) 희첨으로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산화 효소 1ｂ저해용 활성분획물
KR100773246B1 (ko) 연령초 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 억제 및 혈당강하용 조성물
US11318153B2 (en) Method of using Neoandrographolide for lowering blood sugar, lowering blood lipid, improving liver function and improving renal function
CN101180065A (zh) 用于预防和治疗2型糖尿病的包含知母皂苷a-ⅲ的组合物
KR100478150B1 (ko) 생약 복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방용 건강보조식품
KR20230026799A (ko) 함초 추출물 또는 이로부터 분리된이소람네틴-3-Ｏ-β-Ｄ-글루코시드를 포함하는 조성물
KR100545382B1 (ko) 항스트레스 효과가 있는 갈화 추출물
TW201716062A (zh) 紅麴發酵產物及其次級代謝物於調節血糖之用途
CN104784237A (zh) 意大利苍耳籽的制备α-葡萄糖苷酶抑制剂用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091125

Termination date: 20210505

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee