KR101049788B1 - 다양한 피부질환에서 소양증의 치유 또는 개선용 경피흡수제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부질환의 치유 또는 개선용 경피 흡수제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이실린(icilin)을 안전하게 체내에 전달할 수 있는 경피 흡수제제로서, 상기 본 발명에 따른 경피 흡수제제는 신속한 효과 발현이 가능하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하여 유전적, 환경적, 그리고 면역학적 요인이 복잡하게 연관되어 발병하는 것으로 추측되는 아토피 피부염을 비롯한 가려움증이 주된 증상을 보이는 다양한 피부 질환의 예방 및 치료에 크게 기여할 것이다.

Description

다양한 피부질환에서 소양증의 치유 또는 개선용 경피흡수제제 {Dermatologic formulations for improving or relieving the pruritus of various skin diseases}

본 발명은 가려움증이 심하게 출현하는 피부질환의 증상을 개선하여 치유를 촉진하는 새로운 경피 흡수제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이실린(icilin)을 치료에 효과적인 농도로 피부 각질층을 통과하여 목표부위에 안전하게 전달할 수 있는 소양성 피부질환의 치유 또는 개선용 경피 흡수제제에 관한 것이다.

1660년 독일의 의사인 Hafenreffer(Savin J A, J Am Acad Dermatol 1998: 38: 268-269)에 의해 ‘긁고 싶은 욕망을 일으키는 불쾌한 감각’이라고 정의된 가려움증은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 다양한 피부질환의 대표적 증상이다. 피부질환에서 발생하는 심한 가려움증은 수면장애, 정서적 불안정, 과민한 스트레스반응 등 이차적인 악화요인과 함께 같은 환자들의 삶의 질에 큰 영향을 끼칠 뿐 아니라, 질환자체의 악순환을 초래하고 이로 인해 환자와 주변사람들에게도 상당한 수준의 사회심리적 고통을 야기시킨다.

현재까지 가려움증을 치료하기 위한 약물로 사용되는 것들은 대체로 경구 투여 약물들로는 스테로이드인 글루코티코이드, 진정작용을 갖는 항히스타민제, dexepin hydrochloride와 같은 삼환계 물질들이 대표적이다. 하지만 이들은 효능은 가려움증의 다양한 원인들 중 특별히 약물의 작용기전에 관련된 경우 외에는 효과적이지 않고, 장기적으로 사용할 때 부작용을 일으킬 수 있다. 예를 들어 항염증약물로 널리 알려진 글루코코티코이드는 피부질환에 국소로 사용될 때 단기적이고 제한적으로 사용 시에 염증을 완화시키는데 효과적이지만, 장기적 사용 시 표피의 장벽기능이 저하되고 진피의 두께가 얇아지며, 비정상적인 국소혈관확장, 피부의 면역력을 약화시켜 세균에 의한 이차 감염 등의 다양한 합병증을 유발한다. 항히스타민제는 피부조직에서 비만세포에 의해 히스타민이 유리되어 가려움증을 유발하는 경우에만 효과적이고 삼환계 물질은 중추에 비특이적으로 작용하므로 신경증상의 부작용 등이 나타나게 된다.

가려움증은 말초의 감각신경 특히 무수감각 C 신경섬유를 통해 전달된 전기신호가 척수의 후근신경절에서 시냅스하여 대뇌피질 감각중추로 전달하여 인지되는 독특한 감각이다(Schmelz M, Schmidt R, Bickel A, Handwerker HO, Torebjo HE. The Journal of Neuroscience, 1997: 17(20):80038008). 보통 피부를 통해 흔하게 인지되는 접촉, 온도, 통증 감각의 전달경로는 각각 A beta, A delta 및 C 신경섬유로 알려져 있고 신경섬유를 둘러싸는 수초(myelination)의 존재여부, 신경의 굵기나 신호전달속도가 각기 다르고 이를 통해 전달되는 감각도 다르다. 즉 A beta는 수초로 둘러싸여 신경의 직경이 가장 굵고 신경전도 속도도 빠르며 주로 접촉, 압력 등의 감각을 인지하고, A delta 및 C 신경섬유는 상대적으로 가늘고 신경전도 속도도 느리며 온도와 통증감각을 매개한다. 가려움증 감각 통증을 매개하는 C 신경섬유는 독립적으로 혹은 복합적인 형태로 신호를 전달하거나 상호작용을 할 것으로 추측되지만 그 신경 생리적 기능에 대해서는 아직도 밝혀지지 않은 부분이 많다(Ikoma A, Rukwied R, Staender S, Steinhoff M, Miyachi Y, Schmelz M. Arch Dermatol. 2003;139:1475-1478)

따라서 감각신경생리에 관여하며 감각인지경로를 조절할 수 있는 새로운 물질을 이용하면 실제 가려움증의 신경전달과정에 직접적인 영향을 주므로 기존의 치료방법이 비 특이적이고 효과적이지 않은 단점을 획기적으로 개선할 수 있다. 흥미로운 점은 과거부터 차가운 느낌을 주는 냉감각을 통해 가려움증을 경험적으로 완화시켜왔지만 실제 이런 감각을 인지하는 TRP 감각수용체가 2002년에 최초로 규명되기 전까지는 가려움증과 냉감각의 상호작용에 대해서는 미지의 분야였다(McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Nature 2002: 416, 52-58 ).

한편, 미국등록특허 3,821,221(Podesva and Nascimento, 1974)에 1,2,3,6-Tetrahydropyrimidine-2-one이라는 물질을 Wei는‘Chemical stimulants of shaking behavior’라는 연구논문(J. Pharm. Pharmacol. 1976: 28: 722-724)을 통해 이 물질들 중 원형인 AG-3-5가 갖는 효과에 대해 상세히 보고하였으며, 이후의 논문(AG-3-5: A chemical producing sensations of cold. J. Pharm. Pharmacol. 1983: 35: 110-112)에서는 AG-3-5가 몰 단위를 기준으로 유사한 기능을 갖는 멘솔 보다 400배 정도 이상의 강한 냉감각 효력을 가진다는 사실을 보고한 바 있다.

또한 Rats에서 경구를 통한 평균 치사량를 비교한 결과, AG-3-5가 멘솔 보다 독성이 훨씬 적고 청량감을 주는 특징을 가져 AG-3-5를 이실린(icilin)이라고 명명하였으며, 놀랍게도 2002년 냉감각수용체의 발견 당시 이 물질은 TRPM8로 불리는 감각수용체의 선택적인 활성물질임을 비로소 밝혀냈다.

상기 보고된 이실린(Icilin)은 TRPM8과 TRPA1로 불리는 냉감각 수용체와 특이적으로 결합하는 활성물질이며, 상기 수용체는 C 감각신경섬유 및 A delta 감각신경섬유에 분포하고 있다. 또한, 이실린(Icilin)의 물성은 주황빛이 감도는 황색의 결정형 가루로 분자량은 311 달톤이며, 녹는점은 230℃ 부근이다. 냄새는 없고 비자극성이며 상온에서 안정하다. 이실린(Icilin)은 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide), 니트로메탄(Nitromethane), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide, DMAC)나 프로파넬디올(propanediols)과 같은 유기용매에 잘 녹으나 에탄올(ethanol)이나 아세톤(acetone)에서는 녹기 어렵고, 물에서는 거의 녹지 않아 이실린(Icilin)은 수용액에서 잘 녹지 않는 친유성 또는 소수성 물질로 알려져 있다.

한편, Wei는 미국공개특허 2003-0207851에서 이실린(icilin)의 운반체로 프로필렌글리콜(propylene glycol)을 사용하였다. 하지만 프로필렌글리콜(propylene glycol)은 실제 이실린(icilin)의 피부투과를 높이는 작용이 미흡하므로 효과를 발생해야 할 해부학적 위치에 충분한 이실린(icilin)을 전달하지 못하는 문제점이 있었다. 이는 가려움증을 조절하는 국소치료제로 응용하는데 있어서 매우 중요한 요소로 유사한 물질인 멘솔의 경우 역시, 알코올 같은 용매에 녹인 상태로 피부에 적용하여 신속한 냉감을 유발하지만 실제 효과를 나타내는 작용시간도 매우 짧아서 임상적인 효과가 높지 않는 문제점이 있었다.

이에, 본 발명자들은 선택적이고 특이적으로 피부감각신경의 냉감각수용체를 활성시키는 이실린(icilin)에 대하여 피부 투과력과 약물 역동성을 조절하는 기술을 연구를 진행하던 중, 국소제제의 임상적 효력을 최적화 시킨 경피 흡수제제를 제조하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 피부에서 분포하는 말초감각신경인 C 감각신경섬유 및 A delta 감각신경섬유에 효과적으로 작용할 수 있도록 최적의 운반체에 이실린(icilin)을 분포시켜 제조하는 국소제형을 제공하는 것이다.

보다 상세하게는 인명을 다루는 제제만의 특수성으로 인해 이실린(icilin)이 가지는 용해성 및 분산성의 한계를 극복한 새로운 용매, 첨가제, 분산제 등의 선택적 구성을 갖도록 하여 피부질환의 소양증을 치유 또는 개선용 경피 흡수제제를 제공하는 것이다.

이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이며 과장되어 도시될 수 있다.

이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명은 피부에서 분포하는 말초감각신경인 C 감각신경섬유 및 A delta 감각신경섬유에 효과적으로 작용할 수 있도록 운반체에 이실린(icilin)을 분포시켜 제조하는 국소제형을 제공한다.

본 발명의 경피 흡수제제는 이실린(icilin)이 가지는 용해도, 분산성 등의 한계점으로 인하여 제형화의 어려움을 극복하고, 상대적으로 높은 농도의 이실린을 투여하기 위한 적절한 운반체의 선택적 구성을 통한 이실린의 제형화로 피부 투과력과 약물 역동성을 조절하여 국소제제의 임상적 효력을 최적화 시킨 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제는 화학식 1로 표시되는 화합물 0.01 내지 50 중량%, 약물 운반체 0.1 내지 90 중량% 및 고형화제(gelling agent) 0.1 내지 90 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.

보다 상세하게는 하기 화합물 1 내지 50 중량%, 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30) 또는 벤질 알코올(benzyl alcohol) 20 내지 50 중량% 및 폴록사머(Lutrol127) 20 내지 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 경피 흡수제제는 유제(emulsion), 현탁액(suspension), 용액(solution), 크림(cream) 겔(gel), 연고제(ointment)로부터 선택되는 1종 이상의 형태인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 경피 흡수제제는 피부, 점막 및 혈류로 흡수되어 국소와 전신치료에 효과적인 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 사용된 용어 "피부질환의 치유 또는 개선"은 본 발명의 경피 흡수제제를 피부질환 부위에 적용한 결과로서 피부질환에서 대표적인 국소피부 이상감각인 가려운 증상(소양증)의 완치와 호전 및 경감을 포함하는 내용이다.

본 발명은 이실린이 가지는 용해성 및 분산성을 한계를 극복한 새로운 용매, 첨가제, 분산제 등의 선택적 구성을 가진 피부질환의 치유 또는 개선용 경피 흡수제제를 제공한다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 0.01 내지 50 중량%, 약물 운반체 0.1 내지 90 중량% 및 고형화제(gelling agent) 0.1 내지 90 중량%를 포함하는, 피부질환의 치유 또는 개선용 경피 흡수제제를 제공한다.

본 발명의 경피 흡수제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 함량은 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10중량%를 함유한다. 이러한 배합비율은 약물의 피부투과도, 약효의 지속성 및 약물의 안정성 등을 양호하게 유지하며, 경제적으로도 우수한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 함유 경피 흡수제제를 제공할 수 있다는 측면에서 바람직하다. 여기서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 배합량이 0.01 중량% 미만일 경우에는 충분한 약효를 얻을 수 없고, 배합량이 50 중량%를 초과하면 약물의 결정 석출 및 점착력 감소 등의 문제가 발생할 우려가 있다.

본 발명에 있어서, 상기 경피 흡수제제는 흡수촉진제(enhancer)를 더 포함할 수 있으며, 상기 흡수촉진제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 경피전달(transdermal delivery)에 적합하도록 유동학적 특성(rheological property)을 향상시켜 잠재적인 감작 혹은 과민증을 유발하지 아니하고 충분한 약물의 양과 투여를 지속시킬 수 있는 장점이 있다.

상기 흡수촉진제는 피부에 자극적이지 않고, 흡수 촉진효과 발현이 빠르고 가역적이어야 하며 목적하는 약물의 투과만을 선택적으로 촉진시켜야 하고 다른 물질의 투과나 체내에서의 물질소실에는 영향을 미치지 않아야 한다.

본 발명에 있어서, 흡수촉진제로는 경피 흡수제제에 사용되는 일반적인 종류가 사용가능하며, 바람직하게는 탄화수소(예: 알칸, 알켄 등), 알코올(예: 알카놀, 알케놀, 에탄올과 같은 1가 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등과 같은 글리콜 등), 지방산(예: 라우르산, 올레산, 스테아르산 등), 에스테르(예: 디부틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트 등), 아미드(예: 2-피롤리돈 등), 계면활성제(예: 트윈 20), 테르펜(예: 멘톨, 유칼립톨 등), 유레아 및 아존으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 라우르산, 스테아르산, 올레산, 디부틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 디메틸설퍼옥사이드, 피롤리돈, 트윈, 에탄올, 멘톨 및 유칼립톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 흡수촉진제로 사용될 수 있다.

이와 같은 흡수촉진제들은 여러 가지 기전을 통하여 피부투과를 촉진하게 되는데, 예를 들어, 계면활성제의 경우에는 각질층과 작용하여 단백질을 변형시키는 것으로 알려져 있다. 이 효과는 극성이 있는 약물에 더욱 효과적인데 이는 계면활성제가 케라틴이라고 하는 세포내 경로의 단백질 성분의 물질과 강하게 작용하기 때문이다. 올레산이나 아존과 같은 물질은 각질층의 지방성분에 작용해 유동성을 증가시킴으로써 약물의 흡수를 증가시킨다.

본 발명에 있어서, 흡수촉진제의 바람직한 함량은 경피 흡수제제 100 중량부에 대하여 0.01 내지 20 중량부를 포함할 수 있으며, 여기서, 흡수촉진제의 함량이 0.01 중량부 미만일 경우 유효성분인 상기 화학식 1의 화합물의 흡수촉진 효과 및 일정한 약물방출성을 제대로 발휘하기 어려우며, 20 중량부를 초과할 경우 흡수촉진제와 상기 화학식 1의 화합물과의 상호작용에 의해 약물의 방출이 저하될 우려가 있으며 함량증가에 따른 점착물성의 저하가 우려되어 바람직하지 못하다.

본 발명에 있어서, 상기 약물 운반체는 알코올; 지방알코올(fatty alcohol); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 글리세린지방산에스테르(Glycerin fatty acid ester), 지방산알킬에스테르(fatty acid alkyl ester) 및 이의 유도체; 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate); 글리세롤(glycerol); 디이소프로필 디머에이트(diisopropyl dimerate)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 한다.

보다 상세하게는 상기 약물 운반체는 글리세릴 리놀레이트(Labrafil2609), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 글리세롤 포르말(glycerol formal), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드(CrovolA40), 치네올(Cineole), 및 라우릴 알코올(lauryl alcohol)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약물 운반체는 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 또는 이들을 혼합물을 사용하며, 상기 약물 운반체의 함량은 0.1 중량% 에서 90 중량%이며, 바람직하게는 5 중량%에서 30 중량%이고, 보다 바람직하게는 10 중량%에서 25 중량%이다.

본 발명에 있어서, 상기 고형화제(gelling agent)는 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴록사머(poloxamer), 이산화 실리콘으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 보다 바람직하게는 폴록사머 407(Lutrol127)을 사용한다.

보다 상세하게는 상기 고형화제(gelling agent)는 물을 포함하는 경우 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 루트롤이라는 상품명 또는 폴록사머(poloxamer)라는 일반명으로 대표되는 폴리에틸렌/폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 에어로실(aerosil)이라는 상품명으로 대표되는 이산화 실리콘으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있으며, 물을 포함하지 않는 경우에는 상업적으로 사용 가능한 지용성의 고형화제를 사용할 수 있다. 예를 들어 소르비탄 모노스테아레이트 오르가노겔, 알라닌 유도체로 구성된 오르가노 겔, 유드라짓 오르가노 겔 등의 아크릴계 오르가노 겔, 레시틴 오르가노 겔 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 고형화제의 함량은 0.1 내지 90 중량%이고, 바람직하게는 5 중량%에서 40 중량%이고, 보다 바람직하게는 10 중량%에서 30 중량%이다.

본 발명에 있어서, 상기 경피 흡수제제의 가장 바람직한 양태는 하기 화합물 0.1 내지 20 중량%, 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 또는 이들의 혼합물 10 내지 25 중량%, 폴록사머(Lutrol127) 10 내지 30 중량% 및 물 50 내지 90 중량%를 포함하여 제조될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 피부질환은 아토피 피부, 피부 소양증, 건선, 피부 건조증, 두드러기, 자외선에 의한 가려움증으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 상기 제제는 유제(emulsion), 현탁액(suspension), 용액(solution), 크림(cream) 겔(gel), 연고제(ointment)로부터 선택되는 1종 이상의 형태로 제조될 수 있다.

보다 상세하게는 피부 표면을 통과하여 흡수되는 약물의 비율은 제제에서의 약물 농도, 수용액에서의 용해도 및 피부 각질층과 제제간 유수분배 계수(oil/water partition coefficient)에 의해 결정된다. 이실린(Icilin)을 벤질 알코올(benzyl alcohol) 같은 용매에 녹여서 투여할 수도 있지만, 바람직하게는 반고체 제형이 더욱 선호된다.

본 발명에 따른 경피 흡수제제는 피부에 적용 시 약물이 피부를 통해 일차적으로 확산되며 의도한 시간 동안 남아 있게 되고, 확산된 약물의 일부는 혈류로 흡수되어 전신적인 효과를 나타낼 수도 있다.

본 발명의 경피 흡수제제의 제조방법은 다음과 같다.

상기 화학식 1의 화합물을 약물 운반체와 혼합하여 분산시킨 후, 필요에 따라 고형화제(gelling agent) 및 기타 흡수촉진제를 제조하고, 이들을 교반하면서 혼합시켜 시간이 경과되면서 점착력이 증가된 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제를 제조한다.

본 발명에 따른 경피 흡수제제는 상기 화학식 1의 화합물의 피부침투를 증진시키는 최적의 경피 흡수촉진제의 배합에 의해 신속한 효과 발현이 가능하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하다. 또한, 피부 적합성이 우수한 구성성분으로 이루어져 있어 홍반, 부종과 같은 피부 부작용이 적으며 장기간 사용 시에도 상기 화학식 1의 화합물을 안전하게 체내에 전달할 수 있을 뿐 아니라 피부, 점막 및 혈류로 흡수되어 국소와 전신치료에 효과적인 장점이 있다.

본 발명에 따른 경피 흡수제제는 인명을 다루는 제제만의 특수성으로 인해 이실린(icilin)이 가지는 용해성 및 분산성을 한계점에 따른 제형으로의 제조의 어려움과 재현성을 극복하고, 신속한 효과 발현이 가능하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하다.

또한, 본 발명에 따른 경피 흡수제제는 홍반, 부종과 같은 피부 자극성이 낮아 장기간 사용 시에도 아무런 부작용 없이 이실린(icilin)을 안전하게 체내에 전달할 수 있어, 유전적, 환경적, 그리고 면역학적 요인이 복잡하게 연관되어 발병하는 것으로 추측되는 아토피 피부염을 비롯한 소양증이 심한 다양한 피부 질환들을 예방 및 치료하는데 상당히 우수한 효과가 있어, 산업적 이용가능성이 매우 높다 할 것이다.

도 1은 본 발명의 경피 흡수제제에 있어 약물 운반체에 따른 이실린의 피부 투과 속도를 조사한 결과이고,
도 2는 본 발명의 경피 흡수제제에 있어 다양한 후보 경피전달 물질로부터 이실린의 피부 투과 속도를 조사한 결과이며,
도 3은 본 발명의 경피 흡수제제에 있어 고형화제에 따른 이실린의 피부 투과 속도를 조사한 결과이고,
도 4는 본 발명의 경피 흡수제제에 있어 제형에 따른 이실린의 피부 투과 속도를 조사한 결과이다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명하고자 한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 아이디어와 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야에 종사하는 업자에게는 명백한 것이다.

이 때, 사용되는 기술용어 및 과학용어에 있어 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 지닌다.

또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

[ 제조예 ]

하기 화합물인 이실린(icilin)을 포함한 현탁액(suspension) 제형에 있어서, 약물 운반체에 따른 피부 투과도를 조사하였다.

이실린을 포함하는 제형은 이실린 1 중량%에 하기 표 1의 약물 운반체 10 중량%를 혼합하여 균질하게 완전히 분산시켜, 통상의 국소제제 형태의 이실린 현탁액를 제조하였다.

[시험예 1] 약물 운반체에 따른 이실린의 경피 투과능 조사

(1) 피부 투과 속도의 측정

다양한 이실린 제형들의 피부 투과 속도는 피부투과장치(diffusion cell)를 통해 얻은 플로우(flow)를 이용하여 측정하였다. 투과 실험은 무모생쥐(hairless mouse)로부터 벗겨낸 피부를 이용하였다. 멀티채널 연동식 펌프(Multi channel peristaltic pump), 분취기(fraction collector), 항온순환수조(circulating water bath)와 통류식 피부투과장치(flow-through diffusion cells)로 이루어진 시스템이 이 실험에 사용되었다. 각각의 셀(cell)에는 두 개의 통로가 연결되어 있는데, 하나는 수신 장치(receiver cell)에 메디움(medium)을 공급해주고 다른 하나는 이를 분취기(fraction collector)로 보내는 장치이다. 피부투과장치(diffusion cell)의 온도는 수신 장치(receiver cell) 외부의 덮개 부분에 물을 순환시켜 항상 37℃로 유지하였다. 수신 장치(receiver cell)의 입구 부분의 표면적은 2 ㎠이며, 부피는 5.5 ㎖이다. 피부는 디에틸에테르(Diethyl ether)로 희생된 무모쥐(hairless mouse)의 배부에서 절제하여 사용하였으며, 피하 지방은 가위(scissor)와 메스(scalpel)를 이용하여 제거하였다. 각각의 통류식 피부투과장치(flow-through diffusion cells)은 내부 지름이 0.015 인치인 실리콘 튜브로 연결되었다. 수신 장치(receiver cell)는 pH 6 완충용액으로 채워졌고, 메디움(medium)은 테프론이 코팅된 마그네틱 바(teflon-coated magnetic bar)를 이용하여 지속 교반하였다. 절제된 피부는 각각의 수신 장치(receiver cell)에 올려 졌고, 오링(O-Ring)과 셀 탑(cell top)을 그 위에 놓여 졌으며 클램프(clamp)로 고정되었다. 셀 탑(cell top)을 통해 피부에 얇은 에멀젼(emulsion) 막(0.3 ㎖)이 주입되었고, 파라필름( pafafilm)으로 봉인하였다.

피부를 투과한 약물의 양은 축적된 방출량(cumulative release)을 통해 계산하였다. 샘플은 24시간 동안 매 4시간마다 채취되어 HPLC를 이용해 분석하였다. 플럭스(Flux) 측정 기술은 전형적인 방법으로 경피 약물 전달 연구에 종사하는 사람이라면 잘 알 수 있는 방법을 이용하였다.

분석 방법은 이실린(Icilin)을 검출하기 위해 UV detector(SPD-10A), C-18 column(Gemini, 10cm, 5), pump(LC-10AD), automatic injector(SIL-10A)로 구성된 HPLC system(Shimadzu Scientific Instruments, MD)을 이용하여 분석하였다. UV detector 파장은 210 nm, column 온도는 30℃로 유지되었으며, 유량(flow rate)은 1 ㎖/min, injection volume은 10 ㎕였다. 이동상으로는 아세토니트릴(Acetonitrile)/0.1 w/v% tatramethylammonium hydrogen sulphate monohydrate in water(45/55)를 이용하였다.

(2) 약물 운반체에 따른 피부 투과 속도 조사

상기 표 1(제조예 1 내지 5 및 비교 제조예)의 약물 운반체를 포함하는 이실린 현탁액을 이용하여 in vitro 투과 실험으로 피부 투과 속도의 측정하였다.

상기 비교 제조예의 약물 전달체는 미국공개특허 2003/0207904 A1 및 미국공개특허 2003/0206866 A1에서 이실린(icilin)의 운반체로 가장 적합하다고 언급된 프로필렌글리콜(propylene glycol)을 이용하였다.

그 결과, 도 1에서도 확인할 수 있듯이, oleyl alcohol, tween 80, propylene glycol의 약물 운반체가 포함된 이실린 현탁액은 비교 제조예에서 사용한 프로필렌글리콜(propylene glycol)과 거의 유사한 이실린의 피부 투과 속도를 확인할 수 있었고, 글리세릴 리놀레이트(Labrafil2609)와 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)를 사용 시에는 2배 이상의 이실린의 피부 투과도 증가를 확인할 수 있었다. 특히, 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30)는 비교 제조예의 약물 운반체인 프로필렌글리콜(propylene glycol)과 비교 시 10배 이상의 투과도 증가를 보이는 것을 확인하였다.

또한, 이실린의 약물 운반체에 있어 효율적인 경피전달 물질의 선발을 위하여, 상기 표 1(제조예 6 내지 11)의 약물 운반체(후보물질)를 포함하는 이실린 현탁액을 이용하여 in vitro 투과 실험으로 피부 투과 속도의 측정하였다.

실험 방법은 상기 (1)의 방법을 이용하였다.

그 결과 도 2에서도 확인할 수 있듯이, 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 약물 운반체로 사용 시 피부 cm²당 40 ㎍이상의 이실린이 운반됨을 확인 할 수 있었고, 이는 아직 경피 전달을 통해 이처럼 많은 이실린의 운반한 사례는 아직까지 보고되지 않아, 본 발명에 있어 중요한 의미를 가진다.

뿐 만 아니라 벤질 알코올(benzyl alcohol) 보다는 다소 낮긴 하지만 글리세롤 포르말(glycerol formal), PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(Labrasol), 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드(CrovolA40), 치네올(Cineole), 및 라우릴 알코올(lauryl alcohol)의 경우에서도 경피전달 물질로 사용가능함을 확인할 수 있었다.

상기 도 1 및 도 2의 결과로부터 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴 에테르(Brij 30)와 벤질 알코올(benzyl alcohol)의 약물 운반체가 기존 이실린의 약물 운반체로서 이용되고 있는 프로필렌글리콜(propylene glycol)에 비하여 우수한 경피 전달능을 가지고 있어, 이실린의 경피 흡수를 향상시킬 수 있고, 더 나아가 추가적인 약물의 투여 없이 치료에 효과적인 이실린의 농도만으로 임상적 효과를 최적화 할 수 있고, 경피 전달을 통해서 이실린의 전신치료 효과를 달성할 수 있음을 확인한 결과이다.

[ 시험예 2] 고형화제에 따른 이실린의 경피 투과능 조사

현탁액(suspension) 형태의 제형은 다른 도움 없이 그 자체로 장시간 유지되지 못하기 때문에, 현실적인 적용성을 높이기 위하여 새로운 제형인 겔 시스템(gel system)을 찾고자 하였다.

상기 제조예 7에서 제조된 이실린 및 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 포함하는 이실린 현탁액(suspension)에 하기의 3 종류의 고형화제(gelling agent)를 분산시켜 적당한 점도를 갖는 겔(gel) 제형으로 제조하였다.

즉 고형화제로 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴록사머(poloxamer), 에어로실(aerosil)를 이용하였다.

겔(gel) 제형은 고형화제와 약물 운반체를 0.125:1의 함량비로 하여 통상의 방법으로 제조하였다.

그 결과 도 3에서도 확인할 수 있듯이, 에어로실(aerosil)과 폴리아크릴산(polyacrylic acid)을 고형화제로 이용한 제형에서의 이실린의 경피 투과는 비슷하였고, 폴록사머(poloxamer)로 Lutrol127을 이용한 경우 우수한 경피 투과도를 보이는 것을 확인할 수 있었으며, 상기 3 종류의 고형화제로 제조된 겔 제형 모두는 피부에 쉽게 바를 수 있을 정도의 충분한 점도를 가지고 있었다.

[ 시험예 3] 이실린의 제형에 따른 이실린 경피 투과능 조사

상기 제조예 7에서 제조된 이실린 및 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 포함하는 이실린 현탁액(suspension)과 유제(emulsion) 형태의 제형에 따른 이실린 경피 투과능을 조사하였다.

이실린 현탁액(suspension)은 과량의 이실린을 벤질 알코올(benzyl alcohol)에 녹여 제조하였고, 현탁액(suspension) 1 ㎖ 당 10 mg의 이실린을 함유하도록 제조하였다. 유제(emulsion)는 이실린을 벤질 알코올(benzyl alcohol)(2.5% w/v)에 분산시킨 후, Lutrol127(25% w/v)을 포함하는 수용액과 섞어 균질하게 혼합하여 제조하였다.

그 결과 도 4에서도 확인할 수 있듯이, 이실린 현탁액(suspension) 형태의 제형에서는 유제(emulsion) 형태의 제형 보다 높은 플럭스(flux)를 보이는 것을 확인할 수 있었고, 이실린의 경피 투과에 있어서는 유제(emulsion) 형태의 제형에서 약물의 방출이 한층 더 안정되고 조절되어 투과 시간에 따라 일정량의 이실린이 지속적으로 경피에 전달되는 것을 확인할 수 있었다.

상기의 결과로부터 본 발명의 이실린, 약물 운반체 및 고형화제로 이루어진 경피 흡수제제는 최적의 치료적 농도를 효과적으로 피부층을 통해 투여할 수 있는 구성의 조합을 제공하고, 이실린의 투여방법에 있어 피부를 통한 일차적인 약물의 효과 뿐 아니라 이차적으로 피부로 확산된 약물의 혈류로의 흡수로 이어져 전신치료에 효과를 나타낼 수 있음을 간접적으로 확인한 결과이다.

Claims (10)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 하기 화합물 1 내지 50 중량%; 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 벤질 알코올 또는 이들의 혼합물 20 내지 50 중량%; 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 20 내지 50 중량%를 포함하는 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제.
   

   
8. 제7항에 있어서,
   상기 피부질환이 알레르기 및 자극성 접촉피부염, 아토피 피부염, 지루피부염, 건선, 피부 건조증, 두드러기, 자외선에 의한 일광화상의 가려움증과 전신질환으로서 피부의 소양감을 동반하는 간질환, 신장질환, 내분비대사질환, 혈액질환 및 약물부작용으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 피부 발진 또는 염증성 피부 병변인 것을 특징으로 하는 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제.
9. 제7항에 있어서,
   상기 제제가 유제, 현탁액, 용액, 크림, 겔, 또는 연고제인 것을 특징으로 하는 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제.
10. 제7항에 있어서,
    상기 제제가 피부, 점막 및 혈류로 흡수되어 국소와 전신치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 피부질환의 소양증 치유 또는 개선용 경피 흡수제제.

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