CN101204393A - 茴三硫软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有茴三硫的软胶囊，含有茴三硫、基质、助悬剂以及表面活性剂，其中茴三硫∶基质∶助悬剂∶表面活性剂的重量比例为1∶2～75∶0.1～10∶0.3～15；所述基质为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物；助悬剂选自自蜂蜡、黄蜡、白蜡、混合腊、棕榈油、氢化植物油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种混合物；表面活性剂为吐温；上述软胶囊增强茴三硫在体内有益效果，同时表现为体内外的相关性。

Description

茴三硫软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明提供一种包含茴三硫的药物口服制剂及其制备方法，具体地说是含有茴三硫的软胶囊，其为利用已有活性成分茴三硫进一步研发，目的是研发一种增强茴三硫在体内有益效果的软胶囊剂型，同时表现为体内外的相关性。

背景技术

茴三硫(英文名为Anethol Trthione)，是利胆保肝的活性成分，具有促进细胞内谷胱甘肽含量升高，其生化研究显示该药可以显著增强肝细胞活力，促进胆汁、胆酸、胆色素分泌增多等作用，增强肝脏解毒功能，是治疗胆结石、慢性肝炎及急慢性胆囊炎的理想药物之一。由于茴三硫的保肝、利胆、催涎、促消化、解酒等临床疗效确切，虽然茴三硫目前在国内上市的剂型只有单一品种片剂，但是对它的研究，包括各种剂型的不断开发和探讨却越来越引起本领域技术人员的极大兴趣。

茴三硫为黄色结晶状态，而且其自身的味道极苦，这样使得本领域技术人员通常采用的提高生物利用度的制剂手段和方法在茴三硫面前几乎无法有效实施，例如：欲将其制备成可以快速崩解的分散片，原因，其一，苦味无法掩盖，其二，带颜色的茴三硫在制备存放过程中很容易引起色素迁移，其三，快速崩解不能等同于提高体内的生物利用度。

因此，种种困难使得开发出能够快速发挥治疗作用的茴三硫口服制剂，成为本领域技术人员面临的一个非常棘手的技术难题。

分析原因如下：茴三硫的理化特性决定了它只溶解于氯仿、苯和吡啶，在其他溶剂中几乎不溶，即属于水极难溶性药物，按照本领域技术人员公知的常识，必将带来体内生物利用度差的后果，而常规的提高体内生物利用度的方法，例如：制备成溶液剂，也由于其特殊的溶解性而无法采用常规的水溶液实现。另外，由于茴三硫为橙红色晶体，具有强烈苦味，所以采用目前通常使用的速释制剂手段很难适用，例如分散片或者口崩片，由于其原料自身颜色使得制剂很容易引起色素迁移，另外强烈的苦味也不利于临床患者的使用。

软(明胶)胶囊剂型似乎是一种解决上述问题技术方案，它可以将固体药物以半固体的形式存在于软胶囊皮内，且有效的掩盖了其颜色和苦味，在胶囊皮内加入的色素可以增加其稳定性。有相关的专利出现，以公开号为CN1628657A的中国专利申请为例，申请人披露了一种茴三硫的软胶囊技术，包含有稀释剂，抗氧剂，助悬剂，乳化剂；其中的稀释剂几乎包括了目前所能使用的所有软胶囊基质，而其中的助悬剂和乳化剂的范围确惊人的相似，几乎均起到助悬的作用。同样问题也出现在公开号为CN1634038A的中国专利申请中。在此仅以引用上述专利号的方式将其内容全部合并于此。

本发明人采用上述方法制备两种基质的软胶囊(分别采用聚乙二醇和植物油为稀释剂)，与上市的片剂一起共同研究了其体内的生物利用度的情况；结果完全出乎意料：与个体差异极大的片剂相比，采用CN1628657A和CN1634038A方法制备的软胶囊样品，其中以植物油为稀释剂的样品，其相对生物利用度只有片剂的20-30％，而通常认为能够解决难溶性药物体内吸收问题的以聚乙二醇基质的软胶囊样品，其相对生物利用度也只有片剂的50％左右，其个体差异也非常之大。两种样品不但达峰时间比片剂延迟，达峰浓度也是异乎寻常的低，有大量的受试者竟然无法检测到血药浓度，而且两种软胶囊样品的个体差异较片剂变化更加宽泛，根本没有统计学意义。

这样的试验现实使得我们更加认识到，将茴三硫按照软胶囊通常的制备手段来解决其临床使用药效差的难题，不但无法达到提高的目的，就连起码的等效都做不到。

因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出茴三硫药物的更为科学的软胶囊剂型，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

发明内容

本发明目的是提供了一种含有以治疗有效量的茴三硫作为活性成分、以油为基质的软胶囊剂。

本发明提供的一种含有茴三硫的软胶囊，含有茴三硫、基质、助悬剂、润湿剂以及表面活性剂，其中茴三硫∶基质∶助悬剂∶润湿剂∶表面活性剂的重量比例为1∶2～75∶0.1～10∶0.1～3∶0.3～15；上述基质为植物油，优选为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物；助悬剂为本领域常规助悬剂，主要选自蜂蜡、黄蜡、白蜡、混合腊、棕榈油、氢化植物油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种混合物；优选蜂蜡、棕榈油、氢化棕榈油、氢化椰子油、氢化棉籽油、单硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种混合物；润湿剂为磷脂，优选大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄磷脂中任一或其组合；表面活性剂为吐温。

上述本发明的软胶囊，按茴三硫重量计，每粒含茴三硫1～100mg，优选5～50mg，更优选10～30mg。

活性成分茴三硫与基质的重量比例为1∶2～75，优选1∶3～50，更优选1∶5～25。

活性成分茴三硫与助悬剂的重量比例为1∶0.1～10，优选1∶0.5～5，更优选1∶1～4。

活性成分茴三硫与润湿剂的重量比例为1∶0.1～3，优选1∶0.2～2，更优选1∶0.3～0.8。

活性成分茴三硫与表面活性剂的重量比例为1∶0.3～15，优选1∶0.5～10，更优选1∶0.8～5。

上述的茴三硫为预先将其粉碎成微粉状态的茴三硫粉。微粉的概念一般在药剂上没有特殊定义，超微粉定义为90％以上的颗粒的粒度小于5um；细粉药典规定需要过80目筛；最细粉需要过100目筛，极细粉需要过150目筛。本发明所述的微粉，一般指的是120目以上的粉末。即，所述的茴三硫为预先将其粉碎至至少可以过120目筛的茴三硫细粉，优选可以过150目筛，更优选至少可以过180目筛。

本发明的上述技术方案是通过以下实验得到的：

任何科研均不可能将试验的每个样品均采用体内药物动力学的方法检验是否提高了药效，因此根据本领域技术人员公知的体内外相关性的试验方法，采用药学上经常采用的测定体外溶出度的方法来间接反应是否提高了制剂的药效水平。

发明人试图采用将茴三硫原料超微粉的方法解决提高药物疗效问题，或者在超微粉原料的过程中适当加入按照固体制剂可以增加溶出度的常用手段和方法，例如，将原料与表面活性剂或者水溶性辅料超微粉，促进溶出的表面活性剂如十二烷基硫酸钠，促进溶出的水溶性辅料如乳糖，超微后得到的微粒的粒径90％以上均小于5um；分别采用植物油和聚乙二醇为基质制备软胶囊；采用茴三硫片剂的溶出度测定方法，测定样品的溶出度。

试验结果如下：

茴三硫片剂在相同的溶出度测定条件下的溶出度为78％。

	超微粉成分	软胶囊基质	体外溶出度
				处方一	无	聚乙二醇	53％
处方二	无	植物油	8％
				处方三	茴三硫	聚乙二醇	82％
处方四	茴三硫	植物油	23％

处方五	茴三硫+SDS-Na	聚乙二醇	95％
				处方六	茴三硫+SDS-Na	植物油	21％
处方七	茴三硫+乳糖	聚乙二醇	91％
				处方八	茴三硫+乳糖	植物油	16％
处方九	茴三硫+乳糖+SDS-Na	聚乙二醇	97％
				处方十	茴三硫+乳糖+SDS-Na	植物油	20％

发明人采用处方九和处方四的方法制备两种基质的软胶囊，与上市的片剂一起共同研究了其体内的生物利用度的情况；结果与前面提到的处方一和处方二的体内数据比较，结果见下表

处方	内容物基质	与片剂比较的相对生物利用度
			处方一	聚乙二醇	53％±14.1％
处方二	植物油	26％±21.6％
			处方四	植物油	47％±23.4％
处方九	聚乙二醇	59％±18.7％

聚乙二醇的即使将原料超微粉且加入表面活性剂体内吸收情况变化也不大，所以只有在此基础上，聚乙二醇基质的茴三硫软胶囊基本不适合提高体内药效。现有技术曾经教导我们采用聚乙二醇为基质可以起到固体分散体的作用从而大幅度提高难溶性药物的溶出度，但是对于茴三硫这个特殊的活性成分而言，上述教导显然不成立，更加可以看出，一方面茴三硫自身的特殊性，另一方面在现有技术的层面下制备茴三硫软胶囊的困难重重。

相反的，以油性基质的经超微粉化的茴三硫软胶囊，其相对生物利用度有了很大程度的提高。

而对以植物油为基质的茴三硫软胶囊的处方进行试验，才有可能解决这个难题。所以发明人对以植物油为基质的茴三硫软胶囊做了进一步的富有创造性的制剂探索，以期待能够更大限度的增强体内药效。

我们对茴三硫的理化性质进行了深入的研究，发现表面活性剂的加入可以很好的解决上述问题，更有利的是将表面活性剂与润湿剂共同加入，可以极大的提高茴三硫的体内药效和体外的溶出度。与现有的片剂相比，本发明软胶囊口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。

因此，综上所述，本发明含有茴三硫的软胶囊，为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，其中包括将所述的茴三硫预先粉碎成微粉，该微粉为120目以上的茴三硫微粉，即，过120目筛的微粉(或者称为细粉)，优选150目以上，更优选180目以上。

下面将进一步对本发明作非限制性描述。

活性成分

按茴三硫重量计，每粒含茴三硫1～100mg，优选5～50mg，更优选10～30mg。为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至120目以上，优选150目以上，更优选180目以上，甚至微粉化。

活性成分与基质的比例为1∶2～75，优选1∶3～50，更优选1∶5～25。

基质选自植物油的一种或几种的混合物。优选麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物；更优选大豆油、玉米油、菜籽油。

活性成分与助悬剂的比例为1∶0.1～10，优选1∶0.5～5，更优选1∶1～4。

助悬剂选自蜂蜡、黄蜡、白蜡、混合腊、棕榈油、氢化植物油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种混合物；优选蜂蜡、棕榈油、氢化棕榈油、氢化椰子油、氢化棉籽油、单硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种混合物，更优选蜂蜡、氢化棕榈油、氢化椰子油、微粉硅胶中的一种或混合物。

加入润湿剂可以使软胶囊中的固体活性成分与油性基质更加容易混合完全，为了达到更好的效果，本发明的软胶囊还含有润湿剂，所述的润湿剂选自磷脂，优选大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄磷脂中任一或其组合；更优选大豆磷脂，茴三硫与润湿剂的重量比例为1∶0.1～3，优选1∶0.2～2，更优选1∶0.3～0.8。

活性成分与表面活性剂比例为1∶0.3～15，优选1∶0.5～10，更优选1∶0.8～5。

表面活性剂为吐温，优选吐温-80。

有利的，将茴三硫与表面活性剂混合完全，例如：吐温。

更有利的，将茴三硫与表面活性剂和润湿剂混合完全，例如：吐温和磷脂。

常规油性基质的软胶囊的制备方法，是先将助悬剂和表面活性剂加入到高温的植物油中，熔化/融化或者分散后，待温度降低后加入润湿剂，然后再将活性成分加入其中，搅拌均匀。

试验中发现，按照上述方法制备的茴三硫软胶囊，体外溶出度和体内生物利用度都没有显著提高，体外溶出度基本上在60％左右。而采用将茴三硫先分散在吐温中，再将含有助悬剂的油性基质加入其中，搅拌均匀，可以获得意想不到的效果。

但是，并不是只要将茴三硫先分散在吐温中就能够达到最佳效果，试验中还惊奇的发现，分散时间与获得高溶出和高药效之间关系密切。

将二者简单混合后，立即加入含有助悬剂的油性基质，测定溶出度63％，而且各个样品之间装量差异极其显著，甚至达到±80％以上。

将茴三硫分散到吐温中，搅拌10分钟，加入含有助悬剂的油性基质，测定溶出度78％，各个样品之间装量差异显著提高，基本符合药典要求。

将茴三硫分散到吐温中，搅拌20分钟，加入含有助悬剂的油性基质，测定溶出度94％。

将茴三硫分散到吐温中，搅拌30分钟，加入含有助悬剂的油性基质，测定溶出度102％。

将茴三硫分散到吐温中，搅拌60分钟，加入含有助悬剂的油性基质，测定溶出度104％。

更有利的，将茴三硫与表面活性剂混合完全，混合时间不得少于20分钟。

本发明提供了上述茴三硫软胶囊的制备方法，其中包括：

1)取茴三硫，粉碎至少成为120目细粉。

2)取吐温-80，加入上述原料，充分混合搅拌至少20分钟，备用。

3)取植物油，加入助悬剂，加热使其熔融，搅拌均匀，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，备用。

4)将3)加入到2)中，搅拌均匀后，过胶体磨研磨数遍后，如果有气泡加入消泡剂后压制成软胶囊。

茴三硫软胶囊的方法，其中又包括：

1)取茴三硫，粉碎至少成为120目细粉。

2)取吐温-80，加入上述原料，充分混合搅拌至少20分钟，备用。

3)取植物油，加入助悬剂，加热使其熔融，搅拌均匀，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，备用。

4)将3)加入到2)中，搅拌均匀后，如果有气泡加入消泡剂后压制成软胶囊。

常规油性基质的软胶囊的润湿剂的加入方法，是先将助悬剂加入到高温的植物油中，熔化/融化或者分散后，待温度降低后加入润湿剂，然后再将活性成分加入其中，搅拌均匀。由于本发明中表面活性剂的特殊作用和具有创造性的使用方法和配置时间，以及在软胶囊中所发挥的独特作用与现有技术完全不同，试验以本发明的试验方法为前提，考察了润湿剂的不同加入方法所获得的产品。

样品制备方法1：将茴三硫先分散到吐温溶液中，搅拌30分钟，加入含有助悬剂的植物油，搅拌均匀。

样品制备方法2：将茴三硫先分散到吐温溶液中，搅拌30分钟，加入含有助悬剂的植物油，搅拌均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀。

样品制备方法3：将茴三硫先分散在吐温和润湿剂的混合溶液中后，搅拌30分钟，再将含有助悬剂的油性基质加入其中，搅拌均匀。

本发明人在试验中惊奇的发现，样品1和2的溶出度分别为95％和93％，而采用制备方法3制备的茴三硫软胶囊样品，获得的效果更加出人意料其溶出度达到了106％，提高了近10％。

茴三硫软胶囊的方法，其中还包括：

1)取茴三硫，粉碎至少成为120目细粉。

2)取吐温-80和大豆磷脂的均匀混合溶液，加入上述原料，充分混合搅拌至少20分钟，备用。

3)取植物油，加入助悬剂，加热使其熔融，搅拌均匀，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，备用。

4)将3)加入到2)中，搅拌均匀后，如果有气泡加入消泡剂后压制成软胶囊。

发明人采用上述处方和制备方法，分别制备两种茴三硫软胶囊，其中茴三硫粉碎成180目粒度的细粉，植物油为大豆油，助悬剂为蜂蜡和氢化棕榈油，压制后的茴三硫软胶囊样品与上市的茴三硫片剂一起共同研究了体内生物利用度的情况，同时进行了体外溶出度试验；结果见下表：

处方	表面活性剂	润湿剂	溶出度	与片剂比较相对生物利用度
					上市片剂	---	---	76％	100％
处方一	吐温-80	----	97％	141％±13.6％
					处方二	吐温-80	大豆磷脂	105％	156％±11.9％

上述试验结果充分说明，本发明中的茴三硫软胶囊，能增强茴三硫在体内有益效果，且其体内外的具有很好的相关性；与采用现有技术制备的软胶囊，无论是在体内还是体外都获得了意想不到的药效和制剂质量，与茴三硫片剂相比，在达到了软胶囊的诸多优势(掩盖茴三硫严重的苦味、装量准确、外观美观且质量稳定、易于服用和携带等等)以外，更加获得了满意的临床疗效，满足了本领域技术人员一直以来盼望能够通过采用先进的制剂手段获得较高药效地急切愿望。

曾有文献(申请号02133575.3)中涉及到的内容在茴三硫中加入乳化剂制得乳剂的技术方案，其目的是为了获得乳剂，而不是解决茴三硫在植物油基质中的分散状态，更没有获得本发明最终的目的，即提高药效。乳化剂的种类很多，例如：蔗糖酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、植物胶或者动物胶、琼脂、各种纤维素等等；

本发明中的吐温的使用量和加入方式是通过大量的富有创造性的试验筛选而获得的，试验中选择了大量的表面活性剂，例如：司盘、卖泽、十二烷基硫酸钠，和其他类似于吐温的乳化剂，包括具有高度乳化作用的蔗糖酯和具有强乳化和增溶作用的聚氧乙烯氢化蓖麻油。试验处方和试验结果见下表：

	茴三硫	司盘	卖泽	蔗糖棕榈酸酯p＝1670	聚氧乙烯氢化蓖麻油	溶出度
							处方1	25g	10％	----	-----	----	69％
处方2	25g	20％	----	-----	----	64％
							处方3	25g	-----	10％	----	-----	57％
处方4	25g	-----	20％	----	-----	61％
							处方5	25g	----	-----	5％	----	56％
处方6	25g	----	-----	10％	----	54％
							处方7	25g	----	----	----	5％	62％
处方8	25g	----	----	----	10％	66％

^**上述试验中的百分比为各种辅料占基质的重量百分比数据。

本发明人的大量的实验证明说明，并不是所有乳化剂都可以达到本发明的要求。即，只有吐温可以达到本发明的含有茴三硫的软胶囊的制剂标准和提高药效的要求。

也有文献记载了相关助悬剂的加入的量，一般助悬剂的加入比例(占基质的重量)很少大于5％，所以有些文献中吐温作为润湿剂起到的是辅助助悬的作用，使用量不超过助悬剂的用量5％，在内容物中所占比例微乎其微；而本发明中吐温的使用量如果低于6％(为了保证实验以及临床治疗效果，优选是8-20％)，则起不到分散作用，这样大的使用量，其实可以把吐温作为一种新型的基质，因此，本发明也可以将吐温划入复合基质中，即，植物油和吐温的复合基质。另外，本发明的吐温加入量，尤其是加入方法不是采用某些文献中的采用稳定性实验来判断加入量，而是采用体外溶出度和体内吸收实验来评判的，目的不同，采用的手段和技术方案也是不同的。另外，本发明人创造性的同时加入吐温和润湿剂磷脂，其目的也不同于现有技术所教导的助悬和润滑作用，而是显著提高药物的作用。

通常情况下，溶血性试验是用来评价注射液安全性的检查项目，口服制剂不存在溶血问题，但是发明人针对公众对于吐温的安全性的担忧，同时做了急性毒性试验和吐温的溶血试验。

毒性试验

试验动物为雌雄各半的小鼠，以上述样品2(样品制备方法2：将茴三硫先分散到吐温溶液中，搅拌30分钟，加入含有助悬剂的植物油，搅拌均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀，压制软胶囊)为试验样品，小鼠日剂量给药量相当于人用剂量的150倍，服药后观察2周，所有试验动物均正常，无异常表现和死亡发生。最大耐受量试验表明，本发明产品口服毒副作用极小，临床应用安全。

吐温溶血性试验

采用2％的兔血生理盐水混悬液进行溶血试验；试验样品采用处方中吐温的最大使用量，即占内容物20％进行配制，同时采用无水乙醇将在吐温溶液中的茴三硫完全溶解作为供试品，并按照试验指导原则中的方法进行供试品稀释和具体操作；结果显示本发明的样品无溶血和凝集现象发生，

上述试验结果表明：本发明的茴三硫软胶囊临床应用安全可靠。

本发明对茴三硫软胶囊的制备方法采用本领域常规方法，例如压制法。

软胶囊胶皮采用公知的配制方法，除了胶、增塑剂和水以外，同时可以加入色素、遮光剂、防腐剂或者酸碱调节剂等。

以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

具体实施方式

实施例1：

茴三硫软胶囊的内容物处方：

茴三硫：           25mg

大豆油：           240mg

吐温-80：          20mg

蜂蜡：             8mg

氢化棕榈油：       7mg

制成               1粒(0.3g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成120目以上的茴三硫细粉，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至40度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，过胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例2：

茴三硫：         12.5mg

色拉油：         365.5mg

吐温-80：        62mg

单硬脂酸甘油脂： 35mg

氢化棕榈油：     25mg

制成             1粒(0.5g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成150目以上的茴三硫细粉，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的色拉油，加入单硬脂酸甘油脂和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至50度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例3：

茴三硫：          50mg

菜籽油：          290mg

吐温-80：         28mg

混合脂肪酸甘油脂：24mg

大豆磷脂：        8mg

制成              1粒(0.4g)

制备工艺

取处方量的吐温-80和大豆磷脂，充分搅拌至混合均匀，作为备用溶液1。

取茴三硫原料，粉碎成180目以上的茴三硫细粉，加入到上述备用溶液1中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，作为备用溶液2。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至35度左右；将溶液倒入上述备用溶液2中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例4：

茴三硫：         25mg

玉米油：         465mg

吐温-80：        37mg

蜂蜡：           33mg

氢化棕榈油：     20mg

卵磷脂：         20mg

制成             1粒(0.6g)

制备工艺

取处方量的吐温-80和卵磷脂，充分搅拌至混合均匀，作为备用溶液1。

取茴三硫原料，粉碎成200目以上的茴三硫细粉，加入到上述备用溶液1中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，作为备用溶液2。

取处方量的玉米油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至35度左右；将溶液倒入上述备用溶液2中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例5：

茴三硫：         25mg

大豆油：         535mg

吐温-80：        150mg

蜂蜡：           90mg

制成             1粒(0.8g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成280目以上的茴三硫细粉，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至30度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例6：

茴三硫：            25mg

玉米油：            260mg

吐温-80：           70mg

蜂蜡：              15mg

氢化椰子油：        20mg

大豆磷脂：          10mg

制成                1粒(0.4g)

制备工艺

取处方量的吐温-80和大豆磷脂，充分搅拌至混合均匀，作为备用溶液1。

取茴三硫原料，粉碎成茴三硫细微粉，其粒度90％以上均小于10um，加入到上述备用溶液1中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，作为备用溶液2。

取处方量的玉米油，加入蜂蜡和氢化椰子油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至35度左右；将溶液倒入上述备用溶液2中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例7：

茴三硫：         6.25mg

大豆色拉油：      340mg

吐温-80：         75mg

微粉硅胶：        15mg

蜂蜡：            20mg

氢化棕榈油：      30mg

大豆磷脂：        13mg

制成              1粒(0.5g)

制备工艺

取处方量的吐温-80和大豆磷脂，充分搅拌至混合均匀，作为备用溶液1。

取茴三硫原料和微粉硅胶，混和均匀后，粉碎成茴三硫混合细微粉，其粒度90％以上均小于5um，加入到上述备用溶液1中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，作为备用溶液2。

取处方量的大豆色拉油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至40度左右；将溶液倒入上述备用溶液2中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例8：

茴三硫：          25mg

大豆油：          325mg

吐温-80：         100mg

蜂蜡：            10mg

氢化棕榈油：      40mg

制成              1粒(0.5g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成茴三硫细微粉，其粒度90％以上均小于10um，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至40度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，过胶体磨，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例9：

茴三硫：         100mg

玉米油：         325mg

吐温-80：        40mg

氢化棕榈油：     35mg

制成             1粒(0.5g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成茴三硫细微粉，其粒度90％以上均小于5um，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的玉米油，加入氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至40度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例10：

茴三硫：           25mg

大豆油：           265mg

吐温-80：          75mg

蜂蜡：             15mg

氢化棕榈油：       20mg

制成               1粒(0.4g)

制备工艺

取茴三硫原料，粉碎成茴三硫细微粉，其粒度90％以上均小于5um，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至35度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

实施例11：

茴三硫：          25mg

大豆油：          315mg

吐温-80：         65mg

微粉硅胶：        10mg

蜂蜡：            35mg

氢化椰子油：      40mg

制成              1粒(0.5g)

制备工艺

取茴三硫原料和微粉硅胶，混和均匀，粉碎成茴三硫混合细微粉，其粒度90％以上均小于10um，加入到处方量的吐温-80中，充分分散搅拌均匀，分散时间不得少于20分钟，做为备用溶液1。

取处方量的大豆油，加入蜂蜡和氢化棕榈油，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至35度左右；将溶液倒入上述备用溶液1中，再次搅拌均匀，如果有气泡，适量加入消泡剂后，压制成软胶囊。

Claims (10)

1.一种含有茴三硫的软胶囊，该软胶囊中含有茴三硫、基质、助悬剂以及表面活性剂，其中茴三硫∶基质∶助悬剂∶表面活性剂的重量比例为1∶2～75∶0.1～10∶0.3～15；所述基质为麻油、花生油、玉米油、橄榄油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一种或几种混合物；助悬剂选自蜂蜡、黄蜡、白蜡、混合腊、棕榈油、氢化植物油、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种混合物；表面活性剂为吐温。

2.如权利要求1所述的含有茴三硫的软胶囊，其中，所述的茴三硫∶基质∶助悬剂∶表面活性剂的重量比例为1∶3～50∶0.5～5∶0.5～10。

3.如权利要求2所述的含有茴三硫的软胶囊，其中，所述的茴三硫∶基质∶助悬剂∶表面活性剂的重量比例为1∶5～25∶1～4∶0.8～5。

4.如权利要求1～3所述的含有茴三硫的软胶囊，其中，该软胶囊还含有润湿剂，所述的润湿剂为磷脂，茴三硫与润湿剂的重量比例为1∶0.1～3。

5.如权利要求1所述的含有茴三硫的软胶囊，其中，所述的茴三硫为预先将其粉碎的茴三硫微粉。

6.如权利要求5所述的含有茴三硫的软胶囊，其中所述的茴三硫微粉为过120目筛的茴三硫微粉。

7.如权利要求6所述的含有茴三硫的软胶囊，其中所述的茴三硫微粉为过150目筛的茴三硫微粉。

8.权利要求1所述的含有茴三硫的软胶囊的制备方法，其包括：

1)取茴三硫，粉碎至至少可以过120目筛的细粉。

2)取表面活性剂，加入上述原料，充分混合搅拌至少20分钟，备用。

3)取植物油，加入助悬剂，加热使助悬剂熔融，搅拌均匀，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，备用。

4)将3)加入到2)中，搅拌均匀后，过胶体磨研磨后，如果有气泡加入消泡剂后压制成软胶囊。

9.权利要求1所述的含有茴三硫的软胶囊的制备方法，其包括：

1)取茴三硫，粉碎至至少可以过120目筛的细粉。

2)取表面活性剂和润湿剂的均匀混合溶液，加入上述原料，充分混合搅拌至少20分钟，备用。

3)取植物油，加入助悬剂，加热使其熔融，搅拌均匀，放凉至30～50度，再次搅拌均匀，备用。

4)将3)加入到2)中，搅拌均匀后，如果有气泡加入消泡剂后压制成软胶囊。

10.如权利要求8所述的制备方法，其中包括将茴三硫原料过120目筛的步骤。