JPH07138161A - ガレヌス製剤 - Google Patents
ガレヌス製剤Info
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Abstract
ョン前濃縮物中にマクロライド、例えばラパマイシン化
合物を含んでいる経口投与用の医薬組成物。ラパマイシ
ン用の担体媒体は、親水性相、親油性相及び表面活性剤
を含む。
Description
ばラパマイシンクラスの化合物類を含んでいるガレヌス
製剤類に関する。特に本発明は、マイクロエマルジョン
類、マイクロエマルジョン前濃縮物類、エマルジョン又
はエマルジョン前濃縮物の形であるガレヌス製剤類に関
する。
1、2又は3環酸素或は窒素又は他の原子を含みうる。
それは側鎖、例えば縮合環又は置換基の形でオキシ基を
有しうる。それは二重結合を有しうる。それは例えば炭
素の例えば15ないし35環原子を含みうる。
ロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により
産生されるマクロライド抗生物質である。それは種々の
応用で、特に器官移植拒絶及び自己免疫疾患の処置及び
防止に用いる免疫抑制剤として製薬上有用であることが
知られている。ラパマイシンは以下の構造を有する。
elv.Chim.Acta)(1993)76,117:米国特許39299
92)。数多くのラパマイシン誘導体が例えば米国特許52
21670及び5221740に開示されたもの、幾つかのアシル及
びアミノアシルラパマイシン(例えば米国特許431688
5、米国特許4650803及び米国特許5151403参照)、及び
炭酸エステル及びアミドエステル(例えばEP509795及
び515140参照)27−デスメチル−ラパマイシン(例え
ばWO92/14737参照)、26−ジヒドロ−ラパマイシン
(例えば米国特許5138051参照)、アルコキシエステル
誘導体(例えば米国特許5233036参照)及び幾つかのピ
ラゾール誘導体(米国特許5164399)を含めて合成され
て来た。
上類似の類緑体及び誘導体を「ラパマイシンクラスの化
合物類」と集合的に称する。
効な免疫抑制剤であり、又、抗腫瘍及び抗真菌活性を有
することをも示して来た。しかしながら、特に経口投与
での製剤としてのそれらの有用性は、それらが極めて低
溶解性、低く且つ変化しやすい生物学的利用性及び高毒
性であるために限定されていた。それらの性質の原因及
び吸収の部位はほとんど知られていない。そして低い生
物学的利用性は、マクロライド環の高代謝とガレヌス製
剤による不溶解のためであると考える。従って、ラパマ
イシンクラスの化合物類を含有する許容しうる医薬組成
物が必要である。
ンシス(Streptomyces tukubaensis)No.9993により
産生されるマクロライド免疫抑制剤である。FK506
の構造はメルクインデックスの補遺に、項目A5として
示される。又、FK506の基本構造と免疫学的性質を
維持する数多くの関連化合物も知られている。これらの
化合物は、多数の刊行物、例えばEP184162、EP3159
73、EP323042、EP423714、EP427680、EP46542
6、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484
936、EP532088、EP532089、WO93/5059等に記載さ
れている。このような化合物の生物製剤学的性質はほと
んど知られていない。これらの化合物は、本明細書で集
合的に「FK506化合物類」と称する。
クロライド類を含有する安定な組成物がマクロライドを
特定の担体媒体と処方することにより得られることが明
らかとなった。
相、親油性相及び表面活性剤を含んでいる担体媒体を含
む医薬組成物を提供するものである。
びエチレンオキシドの反応生成物、ii)植物油と主にリ
ノール酸又はオレイン酸のモノ、ジ及びトリグリセリド
類或はポリオキシアルキル化植物油のエステル交換生成
物、iii)1,2プロピレングリコール及びiv)エタノール
を含む、シクロスポリン以外の経口投与活性剤とマイク
ロエマルジョン前濃縮物(preconcentrate)担体媒体を含
有する医薬組成物を提供する。
き高い一貫した吸収をもたらす。従って、マクロライド
は毒性問題を軽減する低い投与量で投与しうる。例え
ば、該医薬組成物を経口投与する動物実験で、医薬組成
物は、高い生物学的利用性を示す。従って本医薬組成物
はおおきな利益をもたらす全く驚くべき性質を有する。
ジョン前濃縮物」又は「エマルジョン前濃縮物」の形、
特にO/W(水中油)マイクロエマルジョン又はエマル
ジョンを与える型である。しかしながら本組成物は、さ
らに水性相、好ましくは水を含むマイクロエマルジョン
又はエマルジョンの形でありうる。
明細書では水性媒体中、例えば水中又は経口適用後の胃
液中でマイクロエマルジョンを自然に形成する製剤であ
ると定義する。
接触すると、自然に又は実質的に自然に形成される非不
透明又は実質的非不透明コロイド分散である。マイクロ
エマルジョンは熱力学的に安定で、約2000Å以下の
大きさの分散粒子を含む。一般にマイクロエマルジョン
は約1500Å以下の典型的には30ないし1000Å
の直径を有する液滴又は粒子を含む。それ以上の特質を
英国特許出願2222770Aに見出すことができ、その開示
を引用して明細書記載の一部とする。
は水性媒体中、例えば水中又は経口適用後の胃液中で、
エマルジョンを自然に形成する製剤であると定義する。
形成したエマルジョンは不透明で熱力学的に安定で、約
100nm以上の、通常は約200nm以上の大きさの分散
液滴を含む。しばしば二つのモードのある大きさの範囲
の配給物(distribution)が得られる。エマルジョン前
濃縮物は好ましくはO/W(水中油)エマルジョンを提
供する型のものである。
それ自体、製剤上許容され、個々の形の投与を予知した
場合に、その形の投与に対して適しているか又は許容さ
れうるものである、組成物を意味する。
量%、好ましくは15ないし70重量%、より好ましく
は20ないし60重量%、さらにより好ましくは約25
重量%含有しうる。
量%、好ましくは10ないし70重量%、より好ましく
は20ないし35重量%、さらにより好ましくは約30
重量%含有しうる。
量%、好ましくは15ないし40重量%、より好ましく
は20ないし35重量%、さらにより好ましくは約30
重量%含有しうる。
いし15重量%、より好ましくは約2ないし10重量%
存在する。
示した式の40位の水酸基が−OR1(式中、R1はヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシ
ルアミノアルキル及びアミノアルキルである)で置換さ
れたO−置換誘導体、例えば40−O−(2−ヒドロキ
シ)エチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキ
シ)プロピル−ラパマイシン、40−O−〔2−(2−
ヒドロキシ)エトキシ〕エチル−ラパマイシン及び40
−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシンであり
うる。これらのO−置換誘導体は、ラパマイシン(又は
ジヒドロ又はデオキソラパマイシン)と脱離基に付着し
た有機ラジカル(例えばRX(式中、RはO−置換基と
して所望される有機ラジカル、例えばアルキル、アリル
又はベンジルであり、又、Xは脱離基、例えばCCl3C
(NH)O又はCF3SO3である)とを適当な反応条件下
に反応させることにより生成しうる。反応条件は、例え
ばXがCCl3C(NH)Oの場合、トリフルオロメタンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸のような酸又は、それらの各々のピリジニウム又は
置換ピリジニウム塩の存在下、或はXがCF3SO3の場
合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン又はペンタメチルピペリジンのような塩基の存在
下、酸性又は中性条件でありうる。
604に開示された40−O−(2−ヒドロキシ)エチル
パラマイシン(以下、化合物Aと称する)である。
たものである。これらは例えばFK506、アスコマイ
シン及び他の天然発生化合物類を含む。それらは、又、
合成類似体を含む。
はEP427680の例えば実施例66aに開示される。他の
好ましい化合物類はEP465426に開示される。
H2)2〕−OHを有する)トランスクトール、(テトラ
ヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエー
テルとしても知られる)グリコフロール及び1,2−プ
ロピレングリコール又はその混合物から選択することが
でき、好ましくは1,2−プロピレングリコールであ
る。親水性相は、さらに親水性共成分(co−componen
t)、例えばエタノールのような低級アルコールを含み
うる。これらの共成分は一般に、親水性相の他の成分の
部分置換に存在しうる。組成物にエタノールを使用する
ことは必須ではないが、組成物がソフトゼラチン中、エ
ンカプセル化形に製造される場合、特に利点のあること
が明らかになった。これは保存特性が改良されるためで
あり、特にエンカプセル化操作後のラパマイシン調製品
の危険性が減少する。従って、貯蔵安定性は、親水性相
の付加的成分としてエタノール又は他のそのような共成
分を用いることにより延長しうる。エタノールは親水性
相の0ないし60重量%、好ましくは20ないし55重
量%、より好ましくは約40ないし50重量%含みう
る。少量の液体プロピレングリコール類も親水性相に含
有しうる。
セリド、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリド及びエ
ステル交換エポキシ化植物油である。
名、ミグリオール(Miglyol)、キャプテックス(Cap
tex)、マイニトール(Mynitol)、キャプムル(Capm
ul)、ネオビー(Neobee)及びマゾール(Mazol)の
下に知られており商業的に入手可能なものであり、ミグ
リオールが最も好ましい。これらのトリグリセリドはヒ
ードラー H.P.「レキシコン・デア・ヒルフスシュト
ッフェ・フュア・ファルマジー、コスメティック・ウン
ト・アングレンゼンデ・ゲビーテ」カントール版、D−
7960 オーレンドルフ、第3改訂増補版(1989)に開示さ
れ、その内容を引用して明細書記載の一部とする。
は、好ましくはC12-20脂肪酸モノ−、ジ−及びトリグ
リセリドの混合物、特に混合C16-18脂肪酸、モノ−、
ジ−及びトリグリセリドを含む。混合、モノ−、ジ−及
びトリ−グリセリドの脂肪酸成分は、飽和及び不飽和脂
肪酸残基を含みうる。しかしながら、好ましくは、それ
らは主として不飽和脂肪酸残基、特にC18不飽和脂肪酸
残基から成る。適当なのは、混合、モノ−、ジ−、トリ
−グリセリドは少なくとも60%、好ましくは少なくと
も75%、より好ましくは少なくとも80重量%のC18
不飽和脂肪酸(例えばリノレン酸、リノール酸及びオレ
イン酸)モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを含む。適
当なのは、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは2
0%以下、例えば約15重量%又は10重量%又はそれ
より少ない飽和脂肪酸(例えばパルミチン酸及びステア
リン酸)モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを含む。
好ましくは主にモノ−及びジ−グリセリドから成る。例
えばモノ−及びジ−グリセリドは、親油性相の全重量を
基として少なくとも50%、より好ましくは70%を占
める。より好ましくは、モノ−及びジ−グリセリドは親
油性相の少なくとも70重量%(例えば約80重量%、
又は85重量%)を構成する。
全重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセ
リドの約25%から約50%を占める。より好ましく
は、約30ないし約40%(例えば35%ないし40
%)のモノグリセリドを存在させる。
全重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセ
リドの約30%ないし約60%を構成する。より好まし
くは、約48%ないし50%)のジグリコシドを存在さ
せる。
重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリ
ドの少なくとも5%であるが約25%以下を占める。よ
り好ましくは、約7.5%から約15%(例えば約9−
12%)のトリグリセリドが存在する。
は、個々のモノ−、ジ−又はトリ−グリセリドを適宜の
相対的割合で混合することにより調製しうる。しかしな
がら、便宜的には、それらは、植物油例えばアーモンド
油、落花生油、桃油、パーム油、好ましくはとうもろこ
し油、ひまわり油又はベニバナ油で最も好ましくはとう
もろこし油のグリセロールとのエステル交換生成物を含
む。
に、選択した植物油をグリセロールと(例えばステンレ
ススチール反応器中)不活性雰囲気下、適当な触媒の存
在で、連続的に撹拌しながら高温に加熱してエステル交
換又は加グリセロール分解(glycerolysis)させること
により生成する。それらのモノ−、ジ−及びトリ−グリ
セリド成分に加えて、エステル交換生成物も、一般に少
量の遊離グリセロールを含む。存在する遊離グリセロー
ルの量は遊離グリセロール足すモノ−、ジ−及びトリ−
グリセリドの全重量を基にして、好ましくは10%以
下、より好ましくは5%以下、最も好ましくは約1又は
2重量%である。
は、好ましくはいくらかのグリセロールをまず除いて
「実質的にグリセロールフリーのバッチ」とする。
ル交換生成物は、特に適切な混合、モノ−、ジ−及びト
リ−グリセリドを提供する。適切な混合グリセリド生成
物の例は、商品名マイサイン(MAISINE)の下に
商業的に入手可能なエステル交換生成物である。本生成
物は主としてリノール酸及びオレイン酸モノ−、ジ−及
びトリ−グリセリドを少量のパルミチン酸及びステアリ
ン酸モノ−、ジ−及びトリグリセリドと共に含む(とう
もろこし油自体は約56重量%のリノール酸、30重量
%のオレイン酸、約10重量%のパルミチン酸及び約3
重量%のステアリン酸の組成である)。マイサイン(フ
ランス、セデックス69804サン−プリースト、ピー.オ
ウ.ボックス603、シュマン・ドゥ・ジェナ、36の会
社、エタブリスマ・ガトホセから入手しうる)の物理的
特性は、10%までの(典型的には3.9−4.9%、又
は「実質的にグリセロールフリーの」バッチでは約0.
2%)遊離グリセロール、約35%の(典型的には30
−40%、又は「実質的にグリセロールフリーの」バッ
チでは約32−36%、例えば約36%)モノ−グリセ
リド、約50%の(又は「実質的にグリセロールフリー
の」バッチでは約46−48%)ジ−グリセリド、約1
0%の(又は「実質的にグリセロールフリーの」バッチ
では約12−15%)トリ−グリセリド、そして約1%
の遊離オレイン酸である。
約2の酸価、約85−105のヨウ素価、約150−1
75のけん化価である(ヒードラー、「レキシコン・デ
ア・ヒルフスシェトッフェ」第3改正増補版、第2巻、
768頁)。マイサインの脂肪酸含有量は、典型的には
パルミチン酸約11%、ステアリン酸約2.5%、オレ
イン酸約29%、リノール酸約56%及びその他の酸
1.5%である。
は、澄明であり20℃ないし25℃の温度で20日以上
保持しても澄明であることが特に好ましい。又、混合、
モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドの試料は冷蔵庫中、
約2−8℃で24時間保存し、次いで室温で1時間保持
して澄明であるべきである。
リドは低飽和脂肪酸含量を有する。これらの要求を満た
す混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、商業的に
入手しうる生成物から、当業者に既知の分離技術(例え
ば遠心分離のような分離技術と結合した冷凍操作)によ
って飽和脂肪酸含量を低減し、不飽和脂肪酸含量を増加
させることにより得られうる。典型的には、全飽和脂肪
酸含量は、親油性相の全重量を基にして、15重量%以
下(例えば<10%又は<5%)である。モノ−グリセ
リドの画分中飽和脂肪酸成分含量の減少は、分離技術に
付した後に観察しうる。適当な操作はWO93/09211に
記載される。混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリド
は、従って好ましくは出発物質よりもより少ない量の飽
和脂肪酸(例えばパルミチン酸、ステアリン酸)と比較
的に多量の不飽和脂肪酸(例えばオレイン酸及びリノー
ル酸)を含む。
−、ジ−、トリ−グリセリド生成物の適切な例は、親油
性相の全量を基にして、32−36重量%のモノ−グリ
セリド、45−55重量%のジ−グリセリド及び12−
20重量%のトリ−グリセリドを含む。それ以外の特性
として以下を含む。
−、ジ−、トリ−グリセリドは、本明細書では「精製グ
リコール−エステル交換とうもろこし油」と称する。
「精製グリコール−エステル交換とうもろこし油」は長
期間の保存安定を維持する利点を有する。
トキシル化植物油、例えば種々の天然植物油(例えばト
ウモロコシ油、カーネル(kernel)油、アーモンド油、落
花生油、オリーブ油、大豆油、ひまわり油、ベニバナ油
及びパーム油、又はその混合物)と平均分子量200−
800を有するポリエチレングリコールとを適当な触媒
の存在下、反応させることにより得られるものを含みう
る。これらの操作は既知であり、その例は米国特許3288
824に記載されている。エステル交換エトキシル化とう
もろこし油が特に好ましい。
あり、商品名ラブラフィル(LABRAFIL)(H.ヒ
ードラー、上掲第2巻707頁)の下に商業的に入手可能
である。例としてはラブラフィルM2125CS(とうもろ
こし油から得られ、約2以下の酸価、155−175のけん化
価、3−4のHLB価及び90−110のヨウ素価を有す
る)及びラブラフィルM1944CS(とうもろこし油から
得られ、約2以下の酸価、155−175のけん化価、3−4
のHLB価及び90−100のヨウ素価を有する)が挙げ
られる。ラブラフィルM2130CS(C12-18グリセリド
とポリエチレングリコールとのエステル交換生成物で、
約35−40℃の融点、約2以下の酸価、185−200のけ
ん化価及び約3以下のヨウ素価を有する)も使用しう
る。好ましいエステル交換エトキシル化植物油は、例え
ばフランス、セデックス、サン−プリースト、ガテホセ
から得ることができるラブラフィルM2125CSである。
る。 i)天然又は水素化ひまし油とエチレンオキシドとの反
応生成物。天然又は水素化ひまし油はエチレンオキシド
と約1:35ないし約1:60のモル比で、所望により
生成物からポリエチレングリコール成分を除去しながら
反応させうる。種々のそのような表面活性剤は商業的に
入手可能である。商品名クレモファー(CREMOPH
OR)の下に入手しうるポリエチレングリコール−水素
化ひまし油はことに適当である。特に適切なのはクレモ
ファーRH40、これはけん化約50−60、酸価約1
以下、水分含量(フィッシャー)約2%以下、nD 60約
1.453−1.457及びHLB価約14−16を有す
る、並びにクレモファーRH60、これはけん化価約4
0−50、酸価約1以下、ヨウ素価約1以下、水分含量
(フィッシャー)約4.5−5.5%、nD 25約1.453
−1.457及びHLB価約15−17を有する、であ
る。このクラスのことに好ましい生成物は、クレモファ
ーRH40である。又、ポリエチレングリコールひまし
油、例えば商品名クレモファーELの下に入手しうるも
の、これは分子量(水蒸気浸透圧計測による)約1630、
けん化価約65−70、酸化約2、ヨウ素価約28−3
2及びnD 25約1.471を有する、も適切である。使用
されうる同様の、又は、同一の生成物は、商品名ニッコ
ール(NIKKOL)(例えばニッコールHCO−40
及びHCO−60)、マペッグ(MAPEG)(例えば
マペッグCO−40h)、インクロカス(INCROC
AS)(例えばインクロカス40)及びタガト(TAG
AT)(例えばタガトRH40)の下に入手しうる。こ
れらの表面活性剤はフィードラー、上掲にさらに詳しく
記載されている。
肪酸エステル、例えばツィーン20〔ポリオキシエチレ
ン(20)ソルビタンモノラウレート〕、21〔ポリオキ
シエチレン(4)ソルビタンモノラウレート〕、40〔ポ
リオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテー
ト〕、60〔ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ
ステアレート〕、65〔ポリオキシエチレン(20)ソル
ビタントリステアレート〕、80〔ポリオキシエチレン
(20)ソルビタンモノオレエート〕、81〔ポリオキシ
エチレン(5)ソルビタンモノオレエート〕、85〔ポリ
オキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート〕を含
む商品名ツィーン(TWEEN)の下に知られており商
業的に入手しうる型のモノ−、ジ−及びトリ−ラウリ
ル、パルミチル、ステアリル及びオレイルエステル(フ
ィードラー、上掲1300−1304頁)。本クラスの特に好ま
しい生成物はツィーン40及びツィーン80である。
例えば商品名マイルジュ(MYRJ)の下に知られ商業
的に入手しうる型のポリオキシエチレンステアリン酸エ
ステル(フィードラー、上掲834−835頁)。このクラス
の特に好ましい生成物は、D25約1.1、融点約40−
44℃、HLB価約16.9、酸価約0−1及びけん化
価約25−35を有するマイルジュ52である。
ONIC)、エンカリックス(EMKALYX)及びポ
ロキサマー(POLOXAMER)の下に知られ、商業
的に入手しうる型のポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、(フィー
ドラー、上掲、2、959頁)。このクラスの特に好まし
い生成物は、融点約52℃と分子量約6800−8975を有す
るプルロニックF68である。このクラスのさらに好ま
しい生成物はポロキサマー188である。
はジ−〔2−エチルヘキシル〕−コハク酸エステル(フ
ィードラー、上掲、1、107−108頁)。
ードラー、上掲、2、943−944頁)。適切なレシチン類
は特に大豆レシチンを含む。
脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリ
レート(商品名マイグリオール(MIGLYOL)840)
の下でも知られ商業的に入手しうる)、プロピレングリ
コールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシ
ステアレート、プロピレングリコールイソステアレー
ト、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリ
コールリシノレエート、プロピレングリコールステアレ
ートなど(フィードラー、上掲、2、808−809頁)。
ばポリエチレングリコールを含みうることも理解される
であろう。選択された表面活性剤は、好ましくは少なく
とも10のHLB価を有する。
親油性相及び表面活性剤の相対割合は標準三系プロット
(three way plot)で「マイクロエマルジョン」部分内
にある。従って得られる組成物は、高安定性のマイクロ
エマルジョン前濃縮物で、水の添加により<1,500Åの
平均粒径を有し、24時間よりも長期間安定なマイクロ
エマルジョンを提供しうるものである。
標準安定性試験により示されるように良好な安定性特質
を示し、例えば3年以上そしてさらに一層の貯蔵安定性
を有する。
供するよう選択しうる。エマルジョン前濃縮物組成物も
標準安定性試験により示されるように良好な安定性特質
を示し、例えば3年以上そしてさらに一層の貯蔵安定性
を有する。
分、例えば抗酸化剤(例えばパルミチン酸アスコルビ
ル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒ
ドロキシトルエン(BHT)及びトコフェロール類)及
び/又は保存剤を含みうる。これらの添加剤又は成分は
組成物の全重量の約0.05−1重量%含みうる。医薬
組成物は、又、甘味剤又は芳香剤を組成物の全重量の約
2.5又は5重量%含みうる。好ましくは抗酸化剤はα
−トコフェロール(ビタミンE)である。
制剤、例えばシクロスポリンや或はラパマイシンが存在
する場合は上記したようなFK506化合物等を含む。
シクロスポリン類は、一般にそれぞれ免疫抑制、抗炎
症、抗ウイルス及び/又は抗寄生虫活性を多かれ少なか
れ有する環状ポリ−N−メチル化ウンデカペプチド類の
クラスを含む。確認された最初のシクロスポリンは真菌
類代謝物シクロスポリンA又はシクロスポリンで、その
構造はメルク・インデックス、11版の表2759、メルク
・アンド・カンパニー・リミテッド、ラーウェイ、ニュ
ージャージィ、アメリカ合衆国(1989)に示されてい
る。その後、確認されたシクロスポリン類は、シクロス
ポリンB、C、D及びGで、これらもメルク・インデッ
クス 11版の表2759に示されている。数多くの合成類
似体も知られており、代表例はEP296122、EP484281
及びGB2222770に開示される。これらの化合物は、本
明細書では、まとめて「シクロスポリン類」と称する。
特性を示す。例えば標準生物学的利用性試験で得られた
堅牢性及び高レベルの生物学的利用性の点で、エマルジ
ョンよりも例えば2ないし4倍高い。これらの試験は動
物又は健康なボランティアに、HPLC或は特異的又は
非特異的モノクローナルキットを用い実施され、血液中
のマクロライドのレベルを測定する。例えば、実施例3
に記載された試験で10mgのラパマイシンをラットに経
口投与して、驚くべきことに2670ないし3400ng/ml高
Cmax値を、特異的モノクローナル抗体を用いるエライ
ザにより測定した。又、実施例4に記載される試験で、
エマルジョン前濃縮物及びマイクロエマルジョン前濃縮
物組成物は、標準溶媒系よりもはるかに優れた薬物動態
特性を有することが判った。
液レベルも、驚くほどより予測がつくようになり、誤っ
た吸収を伴う投与の問題は排除又は減少しうる。加え
て、医薬組成物は界面活性剤物質、例えば消化管に存在
する胆汁酸塩に有効である。すなわち、医薬組成物は、
そのような天然界面活性剤を含む水性系に十分に分散す
ることができ、従ってそれ自体安定で微粒子構造の活性
成分又は他の破壊の沈殿が存在しないマイクロエマルジ
ョン系を提供することができる。経口投与を対象とする
医薬組成物は、胆汁酸塩の相対的存在又は不存在に、ど
んな場合でも又はどのような個体にも、依然として実質
的に依存せず及び/又は弱化しない。
セル殻内に充填することにより単一投与形とするのが好
ましい。医薬組成物を単一投与形にする場合は、各単一
投与量は、適当なのは10−100mgのマクロライド
を、より好ましくは10−50mg、例えば15、20、
25又は50mgのマクロライドを含む。そのような単一
投与量形は、治療の特別な目的、治療段階等によって1
日当り1ないし5回投与するのが適当である。
溶液形にしうるし、水又は他の水性系を含み、飲用に適
したエマルジョン又はマイクロエマルジョン系を提供し
うる。
ベルのマクロライドを与えるマクロライド投与量の既知
の指示で例えば75kgの成人に、及び標準動物モデルで
1日当り2.5mgないし1000mgのマクロライドの範囲の
投与量を用い、標準的臨床試験で見ることができる。組
成物により提供された活性成分の生物学的利用性が増強
されたことは、標準動物試験及び臨床試験で観察でき
る。シクロスポリン又はFK506化合物が医薬組成物
に含有される場合、その有用性も標準臨床試験及び動物
モデルで観察できる。臨床試験で用いられるマクロライ
ドの投与量は、シクロスポリンについては75kg成人に
対し1日当り25mgないし1000mgであり、又、FK50
6化合物については2.5mgないし1000mgであるが、上
で与えられた通りである。
適投与量は、処置を行う医師により個人の応答によって
注意して考慮しなければならず、ラパマイシン化合物の
代謝は変りうる。ラパマイシン化合物の血清レベルは、
ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体検定、又は
他の適当な慣用手段によりモニターすることが推奨され
る。マクロライドの投与量は一般に75kgの成人に対し
1日当り2.5mgないし1000mg、好ましくは25mgない
し500mgで、最適投与量は1日当り約50−100mg
である。例えば1つは50mg含量、他は25mg含量の2
つのカプセルの形で、又は各25mgの含量の3カプセル
の形で、1日当り約75mgを投与することにより、満足
すべき結果が得られる。シクロスポリン又はFK506
化合物が医薬組成物に含まれる場合、シクロスポリン投
与量は1日当り25−1000mg(好ましくは50mgないし
500mg)であり、FK506化合物投与量は1日当り
2.5−1000mg(好ましくは10mgないし250mg)で
ありうる。
である。 a)例えば心臓、肺、心肺混合、肝臓、腎臓、膵臓、皮
膚又は角膜移植等の器管又は組織移植拒絶の処置及び予
防。医薬組成物は又、例えば骨髄移植後、時々起きるよ
うな移植片対宿主反応に対し指示する。
免疫成分、例えば関節炎(例えばリウマチ様関節炎、慢
性プログレディエンテ(chronicaprogrediente)関節
炎、変形関節炎)及びリウマチ疾患を含む病因を伴う炎
症状態の処置及び予防。医薬組成物が適用されうる特異
的自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾病(例えば溶血
性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血及び特発性血小板
減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨
炎、スクレロドーマ(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽
腫、皮膚節炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、
スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己
免疫非特異性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎及びク
ローン病を含む)、内分泌眼障害、グルーブス病、サル
コイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁肝硬変、若年
性糖尿病(真性糖尿病型I)、ブドウ膜炎(前部及び後
部)、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維
症、乾癬性関節炎、系球体腎炎(例えば特発性ネフロー
ゼ症候群又は最小変化ネフロパシーを含むネフローゼ症
候群を伴うか又は伴わない)及び若年性皮膚筋炎を含
む。
イシン化合物はP−グリコプロテイン(Pgp)を有し、
これはMDRと結合した膜輸送分子である。MDRは、
薬物がPgpにより細胞から送り出されるので慣用の化学
療法に反応しない癌患者及びエイズ患者に特に問題があ
る。従って医薬組成物は、例えば多薬剤耐性癌又は多薬
剤耐性エイズのような多薬剤耐性状態の処置及び調整
で、多の化学療法剤の効力を増強するのに有用である。
真菌活性を示し、それゆえ医薬組成物は抗腫瘍及び抗真
菌剤として用いることができる。
な医薬組成物の製造法をも提供するものであり、その方
法は(1)親水性相、(2)親油性相及び(3)表面活
性剤を緊密に混合すること及びマクロライドクラスの化
合物を加えることを含む。要すれば、組成物は例えばゼ
ラチンカプセルに充填することにより単位投与形になし
うる。
性相共成分、例えばエタノールを成分(1)、(2)及
び(3)と、或はマクロライドの添加と共に又は添加後
に混合しうる。
ルジョンを得るのに十分な水又は水性溶媒媒体に混合し
うる。
れた化合物は、これらを引用して明細書記載の一部とす
るものであり、各例示化合物は以下に示される実施例で
マクロライドとして用いうる。
与/日の投与で移植拒絶の予防又は自己免疫疾患の処置
での使用に適した単位投与形で組成物を示す。実施例は
特にラパマイシンを用いて記載しているが他のマクロラ
イドを用いても同等の組成物が得られうる。
のように調製する。実質的にグリセロールフリーのグリ
セロール−エステル交換とうもろこし油を+20℃まで
徐々に冷却し、この温度で一晩放置する。とうもろこし
油を定流遠心機中で12000Gの加速度、103kg/時の
流量で遠心して液相(62kg/時)及び沈降物含有相
(41kg/時)を得る。液相を徐々に+8℃まで冷却し
てこの温度で一晩放置する。次いで液相を12000Gの加
速度と112kg/時の流量で遠心して、液相(76.2k
g/時)と沈降物含有相(35.8kg/時)を得る。液相
は「精製グリセロール−エステル交換とうもろこし油」
である。別法として、例えば+20℃、+10℃及び+
5℃の3段階で遠心を行うことにより改良生成物を得る
ことができる。
ル−エステル交換とうもろこし油ではモノグリセリド含
量がわずかに減少していることにより特徴づけられる
(例えば38.3%に対し35.6%)。
うもろこし油を以下の単位投与形の調製に用いる。
濁し、得られる溶液に撹拌しながら(2)、(3)及び
(4)を加える。得られる混合物をサイズOハードゼラ
チンカプセルに充填し、クオリーシール(Quali−Sea
l)技術を用いシールする。
る。
はマイクロエマルジョン前濃縮物である。平均体重30
0gの6匹の雄のウイスターラットを形当りに用いる。
処置一日前に、飼料はラットから取り上げるが水は自由
に飲用を認める。次いでラットは2×1ml 20%ウレ
タンの腹腔内注射により麻酔し、耐久(permanent)カ
テーテルを右頸静脈に挿入し、血液サンプリングを可能
にする。500ml/動物の処方を外科手術の20時間後
に胃挿管法により投与する。動物当り10mgの薬物の全
投与量を投与する。薬物投与前15分並びに薬物投与後
0.17、0.5、1、1.5、2、3.5及び8時間後に
各動物の静脈カテーテルから0.7mlの血液サンプルを
採る。サンプルをヘパリン添加試験管に入れ、パラマイ
シン特異抗体をコートしたミクロタイタープレートを用
いエライザの手段により分析する。動物は最終血液サン
プル採取後、直ちに殺害する。結果を下表に示す。
ブラフィルM21/25C、17.8%エタノール及び
2%ラパマイシンを含む処方(処方C)と比較する。
(各動物が0.5mgの薬物の全投与量を受ける以外は実
施例3で用いたと同様の操作を行う。結果を下表に示
す。
物動態学特性を与えることを示す。
物、例えば化合物Aを、以下の組成物(2重量%の活性
化合物、44重量%クレモファ−RH40、26.4重
量%とうもろこし油モノ−、ジ−、トリグリセリド、1
7.6重量%1.2プロピレングリコール及び10重量%
エタノール)を有するマイクロエマルジョン前濃縮物に
調製する。
Claims (9)
- 【請求項1】 マクロライド並びに親水性相、親油性相
及び表面活性剤を含んでいる担体媒体を含む医薬組成
物。 - 【請求項2】 エマルジョン又はマイクロエマルジョン
前濃縮物の形の請求項1の組成物。 - 【請求項3】 親油性相が担体媒体の10ないし85重
量%である、請求項1又は2の組成物。 - 【請求項4】 表面活性剤が担体媒体の5ないし80重
量%である、請求項1ないし3のいずれか一つの組成
物。 - 【請求項5】 親水性相が担体媒体の10ないし50重
量%である、請求項1ないし4のいずれか一つの組成
物。 - 【請求項6】 ラパマイシンクラスの化合物が組成物の
2ないし15重量%の量で存在する、請求項1ないし5
のいずれか一つの組成物。 - 【請求項7】 マクロライドがラパマイシンクラスの化
合物である、請求項1ないし6のいずれか一つのの組成
物。 - 【請求項8】 マクロライドがFK506化合物であ
る、請求項1ないし6のいずれか一つの組成物。 - 【請求項9】 i)ヒマシ油及びエチレンオキシドの反
応生成物、ii)植物油と主にリノール酸又はオレイン酸
のモノ、ジ及びトリグリセリド類或はポリオキシアルキ
ル化植物油とのエステル交換生成物、iii)1,2プロピ
レングリコール及びiv)エタノールを含む、シクロスポ
リン以外の経口投与活性剤用のマイクロエマルジョン前
濃縮物担体媒体。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10259131A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | American Home Prod Corp | 経口投与用ラパマイシン処方 |
JP2002537242A (ja) * | 1999-02-16 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自然分散性n−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 |
JP2003525893A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化薬物送達系 |
JP2003525894A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化性薬物送達系 |
JP2005504788A (ja) * | 2001-09-07 | 2005-02-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化薬物送達システム |
JP2008510737A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | 石▲藥▼集▲團▼中奇制▲藥▼技▲術▼(石家庄)有限公司 | ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、その調製方法および用途 |
JP2008150395A (ja) * | 1995-07-14 | 2008-07-03 | Novartis Ag | 医薬組成物 |
WO2009054463A1 (ja) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astellas Pharma Inc. | 親油性il-2産生抑制物質含有医薬組成物 |
JP2013507337A (ja) * | 2009-10-08 | 2013-03-04 | ノバリック ゲーエムベーハー | マクロライド免疫抑制剤を含む新規な医薬組成物 |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
SI1033128T2 (sl) | 1993-09-28 | 2012-02-29 | Scherer Gmbh R P | Izdelava mehke Ĺľelatinaste kapsule |
CZ289773B6 (cs) * | 1994-10-26 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci |
GB2308545B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
MY129435A (en) * | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
CN1259053A (zh) * | 1997-04-11 | 2000-07-05 | 藤泽药品工业株式会社 | 药物组合物 |
US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
GB9723669D0 (en) * | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Univ Aberdeen | Skin penetration enhancing components |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US20070087028A1 (en) * | 1998-04-16 | 2007-04-19 | Robert Falotico | Intraluminal devices for the prevention and treatment of vascular disease |
ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
RU2233654C2 (ru) | 1998-11-20 | 2004-08-10 | Ртп Фарма Инк. | Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы |
IL143604A0 (en) | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Dexcel Ltd | Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
WO2001028518A1 (de) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Vesifact Ag | Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
AU8206401A (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
JP5100951B2 (ja) | 2000-09-29 | 2012-12-19 | コーディス・コーポレイション | 被覆医用器具 |
EP1935380B1 (en) | 2000-10-16 | 2010-05-12 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7842083B2 (en) | 2001-08-20 | 2010-11-30 | Innovational Holdings, Llc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US20030217129A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-20 | Lucent Technologies Inc. | Self-organizing intelligent network architecture and methodology |
ATE385795T1 (de) * | 2002-07-30 | 2008-03-15 | Wyeth Corp | Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester |
KR20040015624A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 경구투여용약제학적 조성물 |
GB0218996D0 (en) * | 2002-08-14 | 2002-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
FR2849055A1 (fr) * | 2002-12-18 | 2004-06-25 | Exonhit Therapeutics Sa | Nouvelle cible moleculaire de l'angiogenese et utilisations |
WO2004062669A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Sucampo Ag | Use of a macrolide compound for treating dry eye |
US7071248B2 (en) * | 2003-01-21 | 2006-07-04 | Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc | Adhesive additives and adhesive compositions containing an adhesive additive |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US20050049209A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-03 | Chen Andrew Xian | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US7387788B1 (en) | 2003-10-10 | 2008-06-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof |
PL1670433T3 (pl) | 2003-10-10 | 2013-03-29 | Ferring Bv | Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze |
US8007737B2 (en) * | 2004-04-14 | 2011-08-30 | Wyeth | Use of antioxidants to prevent oxidation and reduce drug degradation in drug eluting medical devices |
US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
WO2006125642A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
KR100699582B1 (ko) | 2005-07-11 | 2007-03-23 | 삼성전기주식회사 | 출력 버퍼회로 |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
JP5709354B2 (ja) | 2005-11-14 | 2015-04-30 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | mTOR阻害剤投与によるがん患者の治療 |
CA2646667C (en) * | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
US11975161B2 (en) | 2006-11-20 | 2024-05-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
US9994585B2 (en) * | 2007-12-31 | 2018-06-12 | Aphios Corporation | Transplantation therapies |
US20120064143A1 (en) | 2008-11-11 | 2012-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
US10391059B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-27 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
BR112012024244B8 (pt) * | 2010-03-25 | 2021-06-22 | Lutonix Inc | catéter de balão para administração de fármaco em um tecido |
CN107080839A (zh) | 2010-05-26 | 2017-08-22 | 西莱克塔生物科技公司 | 多价的合成纳米载体疫苗 |
EP2640190A4 (en) | 2010-11-05 | 2016-05-11 | Selecta Biosciences Inc | MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS |
WO2014036654A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mcmaster University | Compounds and methods for selectively targeting cancer stem cells |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
JP6880136B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2021-06-02 | ルトニックス,インコーポレーテッド | 医療用具のための薬物放出コーティング |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3097135A (en) * | 1960-02-04 | 1963-07-09 | Abbott Lab | Erythromycin suspensions and method of stabilizing the same |
GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
AU558155B2 (en) | 1982-02-01 | 1987-01-22 | Sandoz Ltd. | Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d |
JPS60133882A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-17 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | ビタミン類生産性微生物の培養方法 |
DE3406497A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
US4678807A (en) * | 1984-03-01 | 1987-07-07 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for directed visceral metabolism of medium chain triglycerides |
US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
US4831018A (en) * | 1985-05-17 | 1989-05-16 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
US4707470A (en) | 1985-05-17 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
US4678808A (en) * | 1985-10-15 | 1987-07-07 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters |
IL87219A0 (en) * | 1987-08-07 | 1988-12-30 | Abbott Lab | Erythromycin formulations for oral administration |
GB8721376D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
DE68914929T2 (de) * | 1988-09-29 | 1994-08-11 | Shiseido Co Ltd | Emulgierte Zusammensetzung. |
US4987139A (en) * | 1989-05-05 | 1991-01-22 | Merck & Co., Inc. | FK-520 microbial transformation product |
NZ233827A (en) * | 1989-05-26 | 1991-06-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition comprising clarithromycin, triglyceride oil and stabilising agent |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5215995A (en) * | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
DE69021833T2 (de) * | 1989-11-09 | 1996-03-21 | Sandoz Ag | Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen. |
GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
EP0533930A1 (en) * | 1990-06-11 | 1993-03-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease |
US5190950A (en) * | 1990-06-25 | 1993-03-02 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
ES2118087T3 (es) | 1990-08-10 | 1998-09-16 | Anormed Inc | Composiciones inmunosupresoras. |
PT95230B (pt) | 1990-09-06 | 1997-09-30 | Roy Calne | Utilizacao de rapamicina e/ou dos seus derivados e/ou dos seus derivados e/ou pre-farmacos na producao de composicoes farmaceuticas para inibicao da rejeicao de transplantes de orgaos ou tecidos em mamiferos. |
GB2247620A (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection |
GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
GB2249027A (en) * | 1990-10-23 | 1992-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Use of macrolide compounds for hepatic failure |
PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
GB9103430D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
FI921595A (fi) | 1991-04-17 | 1992-10-18 | American Home Prod | Rapamycinkarbamater |
MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
JP3108192B2 (ja) | 1991-05-07 | 2000-11-13 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物 |
WO1992021341A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-10 | Pfizer Inc. | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
NZ243721A (en) * | 1991-07-26 | 1994-11-25 | Smithkline Beecham Corp | Self-emulsifying microemulsion comprising water soluble drug, high hlb surfactant and a lipophilic phase containing fatty acid triglyceride and a low hlb surfactant |
US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
US5221740A (en) | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
DE59310166D1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-05-31 | Ciclomulsion Ag | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1142568A1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US5318895A (en) * | 1992-10-05 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Aspergillus niger mutants |
JPH06183970A (ja) | 1992-12-16 | 1994-07-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
JPH08507788A (ja) * | 1993-03-17 | 1996-08-20 | アボツト・ラボラトリーズ | 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤 |
US5622714A (en) * | 1993-05-12 | 1997-04-22 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and process for its production |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
DE4322826A1 (de) | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
DE4329503A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
IL111004A (en) | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
IL111003A0 (en) | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
AU688782B2 (en) | 1993-09-30 | 1998-03-19 | Wyeth | Rapamycin formulations for oral administration |
US5516770A (en) | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
MY129435A (en) | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
JP3934705B2 (ja) | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
CA2230748C (en) | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
CN1133424C (zh) | 1997-06-13 | 2004-01-07 | 惠氏公司 | 口服给药的雷怕霉素制剂 |
-
1994
- 1994-05-20 CH CH01564/94A patent/CH686761A5/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 DE DE4418115A patent/DE4418115B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-24 IT ITRM940324A patent/IT1272992B/it active IP Right Grant
- 1994-05-25 CA CA2124259A patent/CA2124259C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 AT AT0106594A patent/AT408521B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 FR FR9406515A patent/FR2705566B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 BE BE9400531A patent/BE1008329A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 ES ES09401166A patent/ES2098180B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 JP JP06112554A patent/JP3121203B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-22 US US08/916,243 patent/US5932243A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-10 HK HK98111891A patent/HK1011278A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008150395A (ja) * | 1995-07-14 | 2008-07-03 | Novartis Ag | 医薬組成物 |
JP2012082217A (ja) * | 1995-07-14 | 2012-04-26 | Novartis Ag | 医薬組成物 |
JPH10259131A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | American Home Prod Corp | 経口投与用ラパマイシン処方 |
JP4616426B2 (ja) * | 1997-03-14 | 2011-01-19 | ワイス・エルエルシー | 経口投与用ラパマイシン処方 |
JP2002537242A (ja) * | 1999-02-16 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自然分散性n−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 |
JP2003525894A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化性薬物送達系 |
JP4656479B2 (ja) * | 2000-03-08 | 2011-03-23 | ニコックス・ソシエテ・アノニム | 新規な自己乳化薬物送達系 |
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JP2003525893A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化薬物送達系 |
JP2005504788A (ja) * | 2001-09-07 | 2005-02-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な自己乳化薬物送達システム |
JP4656483B2 (ja) * | 2001-09-07 | 2011-03-23 | ニコックス・ソシエテ・アノニム | 新規な自己乳化薬物送達システム |
JP2008510737A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | 石▲藥▼集▲團▼中奇制▲藥▼技▲術▼(石家庄)有限公司 | ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、その調製方法および用途 |
JP4653810B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-03-16 | 石▲藥▼集▲團▼中奇制▲藥▼技▲術▼(石家庄)有限公司 | ブチルフタリド自己乳化薬物送達システム、その調製方法および用途 |
WO2009054463A1 (ja) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Astellas Pharma Inc. | 親油性il-2産生抑制物質含有医薬組成物 |
JP2013507337A (ja) * | 2009-10-08 | 2013-03-04 | ノバリック ゲーエムベーハー | マクロライド免疫抑制剤を含む新規な医薬組成物 |
Also Published As
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