CN112315924A - 一种阿奇霉素组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降低阿奇霉素毒副作用的组合物及其制备方法。本发明的技术方案是：一种阿奇霉素组合物，含有阿奇霉素250份；褐藻胶寡糖30‑80份，魔芋甘露聚糖6‑16份，乳糖200‑400份，预胶化淀粉30‑120份，交联羧甲纤维素钠20‑36份，羟丙纤维素10‑40份，硬脂酸镁4‑8份。本发明提供了一种能够降低阿奇霉素胃肠道副作用的组合物制备方法，其制剂工艺简单易行，适合规模化生产。

Description

一种阿奇霉素组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种降低阿奇霉素毒副作用的组合物及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

阿奇霉素为大环内酯类抗生素，由于其在环中插入了氮原子，也称为氮环内酯类抗生素。奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对呼吸道感染，尿路感染及性传播疾病，皮肤软组织感染等具有很好的治疗效果。因此，阿奇霉素是国内外临床颇受重视的广谱抗菌药。

作为临床抗生素一线用药，阿奇霉素片常因为其严重的胃肠道反应而使用受限。阿奇霉素片的胃肠道反应主要恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃纳减退等。因此，开发一种能降低胃肠道副作用的的阿奇霉素速释制剂具有重要的显示意义。

为实现降低阿奇霉素胃肠道副作用，临床主要体现在，服用抗酸剂。抗酸剂是大量服用时可以将胃pH自1-3提高至4-7的碱化剂试剂，可缓解患者的腹泻、痉挛和胃部不适。然而，患者服用阿奇霉素的同时服用抗酸剂，尤其是铝或镁的抗酸剂时需要小心，这是由于已证明抗酸剂能使阿奇霉素最大血清浓度Cmax降低24%，因此为避免抗酸剂引起的对阿奇霉素吸收的干扰，建议患者分开服用阿奇霉素和抗酸剂，至少间隔2小时。对于很多服用人群容易忘记，不能很好的体现用药的顺应性。

发明内容

发明目的：提供一种能够降低胃肠道副作用的阿奇霉素组合物及制备方法。

实验发现，在阿奇霉素组合物中适量加入褐藻胶寡糖和魔芋甘露聚糖，能够有效的降低阿奇霉素组合物对胃肠道产生的不良反应。

本发明的技术方案是：

一种阿奇霉素组合物，含有阿奇霉素250份；褐藻胶寡糖30-80份，魔芋甘露聚糖6-16份，乳糖200-400份，预胶化淀粉30-120份，交联羧甲纤维素钠20-36份，羟丙纤维素10-40份，硬脂酸镁4-8份。

所述魔芋甘露聚糖，分子量在30-80万范围，优选的为40-60万。

优选的，所述褐藻胶寡糖的用量为40-60份。

优选的，所述魔芋甘露聚糖的用量为9-12份。

优选的，所述组合物中含有乳糖310份，预胶化淀粉75份，交联羧甲纤维素钠30份；羟丙纤维素20份；硬脂酸镁5份。

本发明技术方案所述褐藻胶是Stanford 在1881年首次从狭叶海带中加碘提取出来的一种多糖高分子碳水化合物，广泛存在于各种褐藻中的一类多糖物质，它是褐藻酸的亲水衍生物的统称。褐藻胶是由1,4-甘露糖醛酸 (M)和1,4-古洛糖醛酸(G)不规则链接起来的线性长链分子，其通过一定的裂解反应得到的功能性寡糖为褐藻寡糖，在医药方面有广泛的应用。

魔芋甘露聚糖又称魔芋粉，主要成分为甘露聚糖和葡萄糖，呈白色至淡棕黄色粉末，溶于水。它不仅含有人体所需的10多种氨基酸和多种微量元素， 平均分子量20万~200万，在医药行业将有广泛的应用前景。

本发明所述阿奇霉素原料药，不需要刻意控制粒度，正常市售的平均粒径小于150um的原料就可以直接投料使用。

本技术发明方案中，预胶化淀粉型号为日本旭化成PC-10;羟丙纤维素型号为日本曹达HPC-SSL型号。

本发明技术方案中，处方中褐藻胶寡糖与魔芋甘露聚糖的处方比为5:1时对于改善胃肠道副作用有良好效果，且处方中褐藻胶寡糖使用量低于30份、魔芋甘露聚糖用量低于6份，对于改善胃肠道副作用没有明显效果；褐藻胶寡糖用量高于80份、魔芋甘露聚糖用量高于16份，对于阿奇霉素组合物溶出度产生影响。本技术发明法案中中所述份数为质量份数。

一种阿奇霉素组合物的制备方法如下：

本发明的固体制剂可以通过压缩成型本发明的药物的结晶、赋形剂及崩解剂的混合物来制造。例如，有利用适当的混合机将本发明的药物结晶与制剂原料混合后，直接压片制造的方法等。另外，还可以使用利用干法造粒机或辊式造粒机的干法造粒来制造片剂用颗粒的方法，和利用水、乙醇或应需要使用粘合剂的溶液进行湿法造粒来制造片剂用颗粒的方法。对本发明的固体制剂的剂型没有特别限定，作为例子可列举出片剂。

本发明所述阿奇霉素片的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：称取处方量的褐藻胶寡糖、魔芋甘露聚糖置于适量的纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

步骤2：向湿法制粒机种加入处方量阿奇霉素、预胶化淀粉、乳糖、羟丙纤维素，干混5min，再喷入步骤1所制备溶液，制粒；

步骤3：将步骤2所制湿颗粒投入流化床中干燥，得干燥颗粒；

步骤4：对步骤3得到的干燥颗粒进行整粒，除去700μm以上粗大颗粒；

步骤5： 向步骤4得到的颗粒物中加入交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，得压片用总混物；

步骤6：对总混物进行压片，得阿奇霉素片。

有益效果：本发明技术方案在药物辅料中加入褐藻胶寡糖和魔芋甘露聚糖，能够显著降低服用阿奇霉素后胃肠道的不良反应。

本发明提供了一种能够降低阿奇霉素胃肠道副作用的组合物制备方法，其制剂工艺简单易行，适合规模化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明。

实施例1. 处方：

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制备方法：

步骤1： 称取处方量魔芋甘露聚糖、褐藻胶寡糖置于100g纯化水中，搅拌转速为300r/min，搅拌30min溶解后备用。

步骤2：将处方量阿奇霉素、乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素，加入湿法制剂中，设置搅拌转速300rpm，干混5min。向其喷步骤1所得溶液进行制粒，设置蠕动泵转速20rpm，搅拌/切碎转速300/1000rpm，制粒6min出料。

步骤3 ：将步骤2得到湿颗粒投入流化床中进行干燥，设置进风温度60℃，进风频率35HZ。颗粒水分控制在1-3%范围内干燥结束。

步骤4 ：将步骤3得到干燥颗粒加入整粒中进行整粒，设置整粒机转速300rpm，筛网孔径1.2mm。

步骤5： 收集步骤4得到的均匀颗粒，向其加入折算后的处方量交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁，一块投入料斗混合机中混合，设置总混转速15rpm，总混10min。

步骤6：将步骤5得到的总混颗粒加入压片机料斗中，控制压力在2300kgf/cm2 --5200kgf/cm2范围内，机速30HZ进行压片，得到每片含阿奇霉素125mg的素片2000片。

实施例2. 处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

实施例3. 处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

对照例1. 处方中不添加褐藻胶寡糖和魔芋甘露聚糖，处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

对照例2. 处方中褐藻胶寡糖用量低于本发明技术用量，处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

对照例3. 处方中褐藻胶寡糖用量高于本发明技术用量，处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

对照例4. 处方中只引入褐藻胶寡糖，处方：

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制备方法： 参照实施例1所述制备方法制备2000片。

对照例5. 处方中褐藻胶寡糖用量在请求保护的范围内，魔芋甘露聚糖高于请求保护的范围。处方：

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制备方法：参照实施例1所述制备方法制备2000片。

试验例1：阿奇霉素口服制剂胃肠道耐受性研究

采用实验用兔（中国白兔）作为实验对象，通过随机的平行组研究评价实施例1-3和对照例1-3空腹口服阿奇霉素制剂体内耐受性。具体的160只健康实验用兔分成8组，每组20只，于清晨进食后分别口服实施例1-3 阿奇霉素制剂和对照例1-5阿奇霉素制剂，（将阿奇霉素片溶于200ml水中，每200ml溶液中含阿奇霉素250mg）。服用后160只实验用兔统一时间进食规定量青菜叶，于48小时内监测胃肠道副作用事件，记录腹泻、呕吐、食欲不振的数量于表1。

表1

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表1数据表明：本发明实施例1-3所制得阿奇霉素制剂，在胃肠道中引起的不良反应发生率明显低于对照例1不添加褐藻胶寡糖和魔芋甘露聚糖制得阿奇霉素制剂；对照例2在本技术发明方案的基础上降低了褐藻胶寡糖和魔芋甘露聚糖的用量，胃肠道副作用比例明显较实施例1-3有所升高；对照例4在本技术发明方案的基础上未引入魔芋甘露聚糖，胃肠道的副作用比例较实施例1-3明显升高。对照例5处方中褐藻胶寡糖用量在请求保护的范围内，魔芋甘露聚糖高于请求保护的范围时，且褐藻胶寡糖：魔芋甘露聚糖=2:1时，对于改善阿奇霉素胃肠道副作用没有明显效果。

试验例2：

实施例1-3及对照例1-4溶出曲线考察

照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931 第二法)，以磷酸盐缓冲液（pH6.0）（0.1mol/L 磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸约40ml，调节pH值至6.0±0.05）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别经5、10、15、30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，即得；

对照品溶液：取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙腈（占终体积2.5%）振摇使溶解，用溶出介质稀释制成每lml中约含0.11mg的溶液，作为对照品溶液。

色谱条件与系统适用性试验：照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512），以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(waters XBridge shield RP18,150×4.6mm,5μm)；以缓冲液（称取8.7g无水磷酸氢二钾至1000ml水中，用稀磷酸调节pH值至8.20）-乙腈（30:70）为流动相；检测波长为210nm，流速为每分钟2.0ml，柱温为30℃，样品控温为10℃。

测定法 精密量取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿奇霉素对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

试验结果见表2

表2 实施例1~3、对照例1-4溶出曲线数据

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表2数据表明：本发明实施例1-3产品，对照例1-4产品溶出数据可看出，对照例3产品在本技术发明法案基础上增加了褐藻胶寡糖用量，溶出数据明显慢于实施例1-3产品，且后期不能全部溶出。

Claims (5)

1.一种阿奇霉素组合物，其特征在于，含有阿奇霉素250份；褐藻胶寡糖30-80份，魔芋甘露聚糖6-16份，乳糖200-400份，预胶化淀粉30-120份，交联羧甲纤维素钠20-36份，羟丙纤维素10-40份，硬脂酸镁4-8份，所述魔芋甘露聚糖分子量在30-80万范围。

2.根据权利要求1所述阿奇霉素组合物，其特征在于，所述魔芋甘露聚糖分子量在40-60万。

3.根据权利要求1所述阿奇霉素组合物，其特征在于，所述褐藻胶寡糖的用量为40-60份。

4.根据权利要求1所述阿奇霉素组合物，其特征在于，所述魔芋甘露聚糖的用量为9-12份。

5.权利要求1所述阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：称取处方量的褐藻胶寡糖、魔芋甘露聚糖置于适量的纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

步骤2：向湿法制粒机种加入处方量阿奇霉素、预胶化淀粉、乳糖、羟丙纤维素，干混5min，再喷入步骤1所制备溶液，制粒；

步骤3：将步骤2所制湿颗粒投入流化床中干燥，得干燥颗粒；

步骤4：对步骤3得到的干燥颗粒进行整粒，除去700μm以上粗大颗粒；

步骤5： 向步骤4得到的颗粒物中加入交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，得压片用总混物；

步骤6：对总混物进行压片，得阿奇霉素片。