CN101278918A

CN101278918A - 阿奇霉素缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN101278918A
Application number: CNA2008100113733A
Authority: CN
Inventors: 何仲贵; 宁婷; 孙进; 刘晓红; 杨亚军
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2008-10-08

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了阿奇霉素缓释片及其制备方法。阿奇霉素缓释片的处方组成如下：阿奇霉素10％－80％，缓释剂5％－50％，填充剂1％－50％，润滑剂0.1％－5％。本发明是通过如下方法制备的：将阿奇霉素、缓释剂、填充剂粉碎后过100目筛混合均匀；加入粘合剂制软材，过筛制粒，湿颗粒于50－80℃干燥；将上述干颗粒过筛整粒，加入润滑剂，混匀，压片即得。本发明能够消除阿奇霉素较高的峰浓度，减小波动，可减少药物的不良反应，提高组织中的药物浓度，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的减少耐药性的产生。该处方可降低阿奇霉素的副作用，提高生物利用度，药效持久，服用方便。

Description

阿奇霉素缓释片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它涉及阿奇霉素缓释片及其制备方法。

背景技术：

阿奇霉素(azithromycin)是一种由红霉素A衍生的广谱抗生素，化学名为9-脱氧-10α-氮杂-10α-碳-红霉素，是克罗地亚普利瓦制药公司开发的第一个15元环大环内酯衍生物。阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，对部分革兰氏阴性菌、厌氧菌和沙眼衣原体有很强的抗菌作用。阿奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成，阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，达到抗菌作用。适应于敏感细菌所引起的感染：化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎；敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。阿奇霉素在欧美肺炎诊治指南中作为首选药物，在日本的社会获得性肺炎诊治指南中则作为非典型肺炎的首选药物。

阿奇霉素口服给药在大量患者中可导致胃肠道不良反应，如恶心、痉挛、腹泻和呕吐。其中最常见的副作用是腹泻(3.6％)、恶心(2.6％)和腹痛(2.5％)。这些副作用的发生率随着阿奇霉素剂量水平的升高而增多。用于成年人治疗时，给与单剂量为1g的口服混悬剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为7％腹泻、5％恶心、5％腹痛和2％呕吐。而给予单剂量为2g的口服混悬剂，报道的各种胃肠道副作用发生率为14％腹泻、7％腹痛和7％呕吐。同样，阿奇霉素用于儿科治疗时，第一天给予含药量为10mg·mL^-1且第2-5天给予5mg·mL^-1的口服混悬剂，报道各种胃肠道副作用的发生率为4％腹泻、2％腹痛和2％呕吐，而给予单剂量为30mg·mL^-1的口服混悬剂，报道的各种胃肠道副作用发生率为6.4％腹泻、1.7％恶心和4％呕吐。阿奇霉素的这些不良反应的发生主要是由口服速释制剂2-3h后高的阿奇霉素血药峰浓度造成的。

目前阿奇霉素开发的剂型比较齐全，如片剂、胶囊剂、干混悬剂、注射剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、微囊剂等。阿奇霉素普通制剂第一天服用0.5g，以后每天服用0.25g，第五天的血药浓度低于一次性服用2.0g阿奇霉素后第五天的血药浓度。高剂量缓释口服阿奇霉素制剂可广泛用于单剂量阿奇霉素治疗，并因此明显改善给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。阿奇霉素口服吸收迅速，制成缓释给药系统，使其释放速率变成表观吸收速率，能够消除高的峰浓度，减小波动，可减少药物的不良反应，提高组织中的药物浓度，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的减少耐药性的产生。目前未见有该阿奇霉素缓释片的相关报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种高剂量阿奇霉素缓释片的处方，与阿奇霉素普通制剂相比，口服剂量增加，药效持久，服药次数减少，可显著增加患者的依从性；阿奇霉素缓释片口服后在胃肠道内缓慢、平稳释药，不存在明显的“峰谷”突释现象，减少高浓度阿奇霉素刺激胃肠道而引起的副作用；阿奇霉素口服吸收迅速，降低阿奇霉素的释放速度，从而降低药物的吸收速度，可保持体内血药浓度平稳，减少阿奇霉素血药浓度增高而引起的不良反应；一次给予全部治疗剂量的药物，可以减少耐药菌株的产生。该处方可明显降低阿奇霉素的副作用，提高药物的生物利用度，药效持久，服用方便。本发明还提供了阿奇霉素缓释片的制备方法，该方法对设备无特殊要求，适合规模化大生产。

本发明阿奇霉素缓释片处方的重量组成百分比为：阿奇霉素10％-80％，缓释剂5％-50％，填充剂1％-50％，润滑剂0.1％-5％，粘合剂适量。其中起缓释作用的辅料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、Kollidon

SR、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇、甲壳素等或它们的各种组合。其中起填充作用的辅料为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、糊精、蔗糖等或它们的各种组合。其中起润滑作用的辅料为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、铝镁原粉等。还可选择其他具有骨架作用的骨架材料、其他具有填充作用的填充剂和其他具有润滑作用的润滑剂在本发明中应用。

本发明的制备方法包括以下顺序的步骤：

(1)将阿奇霉素、缓释剂、填充剂粉碎后过100目筛混合均匀；

(2)加入粘合剂制软材，40目筛制粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(3)将上述干颗粒过20目筛整粒，加入润滑剂，混匀，压片即得。

本发明的优点是：可广泛用于单剂量阿奇霉素治疗，并因此明显改善给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。阿奇霉素口服吸收迅速，制成缓释给药系统，使其释放速率变成表观吸收速率，能够消除高的峰浓度，减小波动，可减少药物的不良反应，提高组织中的药物浓度，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的减少耐药性的产生。该处方可降低阿奇霉素的副作用，提高生物利用度高，药效持久，服用方便。

附图说明：

图1为实施例1处方的释放度曲线

图2为实施例2处方的释放度曲线

图3为实施例3处方的释放度曲线

图4为实施例4处方的释放度曲线

图5为市售阿奇霉素分散片溶出度曲线

具体实施方式：

通过下面给出的本发明的具体实例及应用实例可以进一步了解本发明，但它们不是对本发明的限定。

实施例1：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

羟丙基甲基纤维素 140g

乳糖 220g

微晶纤维素 130g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；将阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。释放度曲线见图1。

实施例2：

组分重量

/1000片

阿奇霉素 500g

聚氧乙烯 200g

羟丙基叩基纤维素 150g

微晶纤维素 140g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的阿奇霉素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯及微晶纤维素过100目筛混匀，用适量90％乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。释放度曲线见图2。

实施例3：

组分重量

/1000片

阿奇霉素 500g

海藻酸钠 250g

乳糖 150g

微晶纤维素 90g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的阿奇霉素、海藻酸钠、乳糖及微晶纤维素过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒60±5℃干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。释放度曲线见图3。

实施例4：

组分重量/1000

片

阿奇霉素 500g

Kollidon

SR 50g

羟丙基甲基纤维素 130g

乳糖 200g

微晶纤维素 110g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的阿奇霉素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素过100目筛混合均匀，用适量90％乙醇为粘合剂制软材，40目筛制粒，60±5℃干燥，40目筛整粒；将干颗粒与Kollidon

SR混匀，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。释放度曲线见图4。

实施例5：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

羟丙基甲基纤维素 60g

乳糖 240g

微晶纤维素 150g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备工艺同实施例1。

实施例6：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

聚氧乙烯 350g

羟丙基甲基纤维素 100g

乳糖 40g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备工艺同实施例2。

实施例7：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

聚氧乙烯 50g

乳糖 240g

微晶纤维素 200g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备方法：同实施例2。

实施例8：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

海藻酸钠 50g

羟丙基甲基纤维素 100g

乳糖 250g

微晶纤维素 90g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备工艺同实施例3。

实施例9：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

Kollidon

SR 300g

乳糖 150g

微晶纤维素 40g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备工艺同实施例4。

实施例10：

组分重量/1000片

阿奇霉素 500g

Kollidon

SR 50g

羟丙基甲基纤维素 50g

乳糖 280g

微晶纤维素 130g

硬脂酸镁 10g

90％乙醇适量

制备工艺同实施例4。

本发明的阿奇霉素缓释片体外释放实验方法如下：照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)的装置，以pH6.0磷酸盐缓冲液(0.1mol·L^-1磷酸氢二钠溶液6000mL，加盐酸约40mL，调节pH值至6.0±0.5)900mL为溶剂，转速为100rpm，依法操作，分别于0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0h取溶液5mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，并及时在操作容器中补充相同释放介质5mL。分别精密吸取一定量的续滤液置10mL具塞玻璃试管中，用释放介质稀释至5mL，混匀，另精密称取阿奇霉素对照品适量，加乙醇适量使阿奇霉素溶解，再加入pH6.0磷酸盐缓冲液，定量制成每1mL中约含阿奇霉素55μg的溶液，作为对照品溶液。精密吸取上述两种溶液各5mL，分别置于10mL具塞玻璃试管中，加硫酸溶液(75→100)5mL，摇匀，放置30min，冷却后，照分光光度法，在482nm波长处分别测定供试品和对照品溶液的吸收度，计算本品的释放量。

实施例11

溶出度考察

为进一步证明本发明所涉及的阿奇霉素缓释片的体外缓释能力，对市售阿奇内素分散片的溶出度进行考察，对二者进行比较。取阿奇霉素分散片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以pH6.0磷酸盐缓冲液(0.1mol·L^-1磷酸氢二钠溶液6000mL，加盐酸约40mL，调节pH值至6.0±0.5)900mL为溶剂，转速为100rpm，于3、5、10、20、30、45、60min取溶液5mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，并及时在操作容器中补充相同释放介质5mL。分散片的溶出度测定方法同本发明缓释片的释放度测定方法。阿奇霉素分散片的溶出度曲线如图5所示。可见，阿奇霉素缓释片的体外缓释能力强，因而可以提高药物的生物利用度，药效持久，服用方便。

Claims

1、一种阿奇霉素缓释片，其特征在于：其重量组成百分比为：

阿奇霉素 10％-80％

缓释剂 5％-50％

填充剂 1％-50％

润滑剂 0.1％-5％

粘合剂适量。

2、根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释片，其特征在于：其中骨架材料是羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、Kollidon

SR、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇或甲壳素的一种、二种或二种以上的组合物。

3、根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释片，其特征在于：其中填充剂是微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。

4、根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释片，其特征在于：其中润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或多种。

5、根据权利要求1所述的阿奇霉素缓释片，其特征在于：粘合剂为水、乙醇或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮的一种、二种或二种以上混合物。

6、一种如权利要求1所述的阿奇霉素缓释片的制备方法，其特征在于：采用以下顺序的步骤制备：

(1)将阿奇霉素、缓释剂、填充剂粉碎后过100目筛混合均匀；

(2)加入粘合剂制软材，过筛制粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(3)将上述干颗粒过筛整粒，加入润滑剂，混匀，压片即得。

7、一种如权利要求1所述的阿奇霉素缓释片用于制备治疗敏感细菌所引起的感染的药物。