CN101317843B - 一种阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂及其制备方法，利用本方法可掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯的不适气味。本发明通过下述技术方案予以实现：把活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和药用辅料按固定组分、一定比例组合而成，该组合物能有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯的苦味和臭味。该口服药物组合物可以制备成片剂、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂。

Description

一种阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。具体涉及一种阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂及其制备方法。

技术背景

阿莫西林为广谱半合成青霉素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有较强的杀灭作用；舒巴坦匹酯是β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌和多数革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用，能增加青霉素对产酶的流感杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌和普鲁威登菌等的抗菌活性。临床研究表明：阿莫西林联合舒巴坦抗菌作用明显强于阿莫西林单方。目前国内市场已有阿莫西林舒巴坦匹酯片剂、胶囊剂，该药适用于产酶菌株引起的下列感染性疾病：1.呼吸道感染：急、慢性支气管炎、肺炎、耳、鼻、口腔及咽喉部感染。2.皮肤及软组织感染：疖、痈、蜂窝组织炎、伤口感染等。3.泌尿生殖系统感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、淋病、妇科感染等。

《中国药典》2005年版记载中阿莫西林味微苦，舒巴坦匹酯有特臭，味微苦。两药配比组方后虽抗菌作用强于阿莫西林单方，但阿莫西林和舒巴坦匹酯在生理上均具有使人不愉悦的味道，尤其舒巴坦匹酯的特臭气味更让人难以接受，仅是闻到就会让人产生恶心、呕吐的不悦感觉。两药组合后的特殊气味更是让人难以接受。目前上市的阿莫西林舒巴坦匹酯胶囊是将药物装于胶囊中，通过胶囊将药物与味蕾隔离来达到掩盖气味的目的，但胶囊壳并非完全密封，在放置过程中药物气味透过胶囊壳挥发出来，当患者打开铝塑包装时仍然会闻到不适气味。阿莫西林舒巴坦匹酯片是通过包衣手段来掩盖其气味，该片剂初入口能够被人们接受，但吞服后残留在口腔中少量的药物使得口中仍有苦涩味，舌头略有麻木感，有很强的后味，从而降低病人服药的顺应性。故有效掩盖不愉悦的味道是患者接受和顺从这类剂型的关键因素。

经检索的中国专利200510123859.2，名称为《阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂及其制备方法》，公开了该制剂由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和药用载体低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、PVP、乙醇等组成。同时，还公开本发明制剂的制备方法，包括粉碎过筛、制软材、制粒、整粒，测定含量，压片等步骤。但该发明专利未提及掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯自身所具有的不适气味的方法，故有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯不适气味的问题一直是本制剂中需要解决的难点问题。

目前，在药剂学领域中口服制剂掩味方法主要通过添加矫味剂，包衣法，分子包合技术，β-环糊精包合作用，利用固体分散技术等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用分子包合技术、β-环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射，差示热分析(DSC)等，过程繁杂，而粉末或颗粒包衣工艺复杂，效果也不好，很难完全掩盖住药物气味。目前未见针对阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂的掩味技术的文献报道。

由于添加矫味剂法工艺简单，便于操作，故我们采用该方法通过数十个处方筛选，反复对处方进行研究，最终通过固定组分、用一定比例组合而得的组合物能达到有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯的苦味和臭味混合而成的不适气味的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的不足，设计出按固定组分、一定比例组成的药物组合物能有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯的不适气味。

本发明所提供的技术方案是：其特征在于由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和药用辅料按固定组分、一定比例组成：阿莫西林125份、舒巴坦匹酯125份、微晶纤维素80～110份、蔗糖57～77份、甘露醇200～280份、纽甜1.5～2.5份、柠檬酸3.5～4.5份、薄荷脑15～24份、谷氨酸钠65～90份、香精5～10份。

上述组合物中阿莫西林和舒巴坦匹酯作为活性成份，其他均为辅料。其辅料作用是微晶纤维素为填充剂、稀释剂；蔗糖为填充剂、矫味剂；甘露醇为稀释剂、干燥黏合剂；柠檬酸为矫味剂、抗氧剂；纽甜、薄荷脑、谷氨酸钠、香精为矫味剂。

该药物组合物可以制备成片剂、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂。

本发明阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)备料：取上述配比量的原辅料，分别粉碎过100目筛，备用；

(2)混合：按上述配比量的纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入上述配比量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素，混合均匀；

(3)制软材：用适量黏合剂(如羟丙甲基纤维素溶液、淀粉溶液、聚维酮溶液等)制备软材；

(4)制粒、整粒：将所制软材用20目筛制粒，并于55～60℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将上述配比量的薄荷脑、香精加入所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将所得混合物直接装袋、或装胶囊、或压片，即得。

上述技术方案是我们采用添加矫味剂法，筛选数十个处方并进行了反复研究，最终优选出的一个具有有效掩味效果的组合物，其特点是按固定组分、一定比例组成的药物组合物能达到有效掩味的目的。此方法避免了单一加入矫味剂而不能掩盖这类药物强烈不适气味的弊端。我们对该药物组合物制成制剂进行了稳定性实验、人体生物利用度实验和口味测试实验，我们惊奇地发现该技术方案所得到的制剂，既具有掩盖住阿莫西林和舒巴坦匹酯的苦味和臭味形成的不适气味，口感良好，易被人接受，并增强病人服药的顺应性，又具有制备方法简单，产品稳定性好，适用工业化大生产的有益效果。

具体实施方式

从下列实施例中可更好地理解本发明。但是，本领域技术人员会容易地意识到制定的物质和所述结果仅仅是为了举例说明，而不是限制，或要限制本发明，本发明范围在下文中的权利要求书中更充分地描述。

实施例1剂型为咀嚼片，规格：0.25g/片制剂的组成及制备方法如下：

1、制剂的组成：

2、制备方法：

(1)备料：取上述处方所用原辅料，分别粉碎过100目筛，按处方称量备用；

(2)混合：将处方量纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入处方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素，混合均匀；

(3)制软材：用1％羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制备软材；

(4)制粒、整粒：将步骤(3)所制软材用20目筛制粒，并于55℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将处方量薄荷脑、甜橙香精加入步骤(4)所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将步骤(5)所得混合物压片，即得；

实施例2剂型为咀嚼片，规格：0.25g/片制剂的组成及制备方法如下：

1、制剂的组成：

2、制备方法：

(1)备料：取上述处方所用原辅料，分别粉碎过100目筛，按处方称量备用；

(2)混合：将处方量纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入处方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素，混合均匀；

(3)制软材：用5％淀粉浆为黏合剂制备软材；

(4)制粒、整粒：将步骤(3)所制软材用20目筛制粒，并于60℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将处方量薄荷脑、柠檬香精加入步骤(4)所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将步骤(5)所得混合物压片，即得；

实施例3片剂，规格：0.25g/片制剂的组成及制备方法如下：

1、制剂的组成：

2、制备方法：

(1)备料：取上述处方所用原辅料，分别粉碎过100目筛，按处方称量备用；

(2)混合：将处方量纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入处方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素，混合均匀；

(3)制软材：用5％PVP溶液为黏合剂制备软材；

(4)制粒、整粒：将步骤(3)所制软材用20目筛制粒，并于60℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将处方量薄荷脑、苹果香精加入步骤(4)所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将步骤(5)所得混合物压片，即得；

实施例4颗粒剂，规格：0.25g/袋制剂的组成及制备方法如下：

1、制剂的组成：

2、制备方法：

(1)备料：取上述处方所用原辅料，分别粉碎过100目筛，按处方称量备用；

(2)混合：将处方量纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入处方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素，混合均匀；

(3)制软材：用1％羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制备软材；

(4)制粒、整粒：将步骤(3)所制软材用20目筛制粒，并于55℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将处方量薄荷脑、苹果香精加入步骤(4)所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将步骤(5)所得混合物装袋，即得；

胶囊剂，规格：0.25g/袋，其制剂的组成及其制备方法同实施例4，区别在于：将步骤(5)所得混合物灌入胶囊，即得；

实施例1-4所得的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂依据《阿莫西林舒巴坦匹酯咀嚼片质量标准》进行了稳定性考察，结果如下：

表1  阿莫西林/舒巴坦匹酯口服制剂的加速试验结果

结论：在相对湿度75％±5％，温度40℃±2℃条件下的加速试验结果表明，本品的性状无改变，有关物质和含量略有改变，有关物质略增加，但未过规定的限度——不过5％；两主药成份的含量略有降低，但在规定的含量限度范围90.0～110.0％内，均符合规定。水分控制有效，考察期间水分未见明显增加。结果表明在考察期间本品稳定性良好。

表2  阿莫西林/舒巴坦匹酯口服制剂的长期试验结果

结论：在相对湿度60％±10％，温度25℃±2℃条件下的长期试验结果表明，本品的性状无改变，有关物质和含量略有改变，有关物质略增加，但未过规定的限度——不过5％；两主药成份的含量略有降低，但在规定的含量限度范围90.0～110.0％内，均符合规定。水分控制有效，考察期间水分未见明显增加。结果表明在考察期间本品稳定性良好。

为了检验本发明所提供的口服药物组合物的人体生物利用度。选用实施例1样品与已上市阿莫西林舒巴坦匹酯片进行了人体生物等效性试验。

试验目的：本项试验以20名健康男性受试者为试验对象，以阿莫西林舒巴坦匹酯片(规格：0.5g，含阿莫西林250mg、舒巴坦250mg；珠海联邦制药股份有限公司)为参比制剂，评价口服给予受试制剂实施例1样品(规格：0.25g，含阿莫西林125mg、舒巴坦125mg)后的人体相对生物利用度。

试验方法：采用开放、随机、交叉、单剂量给药方式，将20名健康男性受试者随机分为两组，每名受试者分两周期分别口服受试制剂和参比制剂后，于不同时间点采肘正中静脉血，采用高效液相色谱法测定血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线。由血药浓度-时间数据，获得受试制剂和参比制剂中阿莫西林和舒巴坦的主要药物动力学参数，采用方差分析和双向单侧t检验法进行生物等效性判定。

试验结果：20名健康男性受试者口服含阿莫西林500mg的受试制剂和参比制剂后，血浆中阿莫西林Tmax分别为1.32±0.41(均值±标准差，下同)和1.28±0.46h，Cmax分别为6.41±1.80和6.42±1.66μg·mL-1，t1/2分别为1.25±0.33和1.11±0.25h，采用梯形法计算，AUC0-t分别为16.47±3.61和16.00±3.08μg·h·mL-1，AUC0-∞分别为17.77±3.87和17.18±3.05μg·h·mL-1，以阿莫西林AUC0-t计算，阿莫西林/舒巴坦匹酯咀嚼片中阿莫西林的相对生物利用度平均为105.0±21.7％。方差分析结果表明受试制剂与参比制剂相比，生物利用度无显著性差异，受试制剂AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的94.9％～111.2％。

20名健康男性受试者口服含舒巴坦500mg的受试制剂和参比制剂后，血浆中舒巴坦Tmax分别为1.50±0.40(均值±标准差，下同)和1.55±0.36h，Cmax分别为12.59±4.21和12.65±3.25μg·mL-1，t1/2分别为1.64±0.35和1.63±0.33h，采用梯形法计算，AUC0-t分别为45.08±9.93和42.33±9.58μg·h·mL-1，AUC0-∞分别为47.09±9.89和44.34±9.70μg·h·mL-1，以舒巴坦AUC0-t计算，阿莫西林/舒巴坦匹酯咀嚼片中舒巴坦的相对生物利用度平均为107.7±17.5％。方差分析结果表明受试制剂与参比制剂相比，生物利用度无显著性差异，受试制剂AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的99.9％～113.0％。

试验结论：实施例1(规格：0.25g，含阿莫西林125mg、舒巴坦125mg)和珠海联邦制药股份有限公司生产的阿莫西林/舒巴坦匹酯片(规格：0.5g，含阿莫西林250mg、舒巴坦250mg)的生物利用度无显著性差异，可认为两种制剂在体内生物作用等效。

为了检验本发明按固定组分、一定比例组成的药物组合物对阿莫西林和舒巴坦匹酯的掩味作用，对实施例1-4所得的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂，进行了口味测试实验，具体方法如下：选择50名志愿者分别对4个处方所得制剂口尝，评价指标采用综合评分法，详见下表：

注意：味觉检验前不要吸烟或吃刺激性较强的食物，以免降低感觉器官的灵敏度。检验时取少量被检样品放入口中，细心品尝，然后吐出，用温水漱口。因本实验次数较多，故样品鉴别中间必须休息，每鉴别一种样品之后必须用温水漱口。

判定标准：①优：≥4.5分；②良：4.0～4.5分(包括4.0分)；③一般：3.0～4.0分(包括3.0分)；④差：＜3.0分。

实施例1：试验结果表明：优：42例，良：5例，一般：3例，差：0例，统计方法采用方差分析，结果表明：P＞0.05，差异无统计学意义。

实施例2：试验结果表明：优：40例，良：6例，一般：4例，差：0例，统计方法采用方差分析，结果表明：P＞0.05，差异无统计学意义。

实施例3：试验结果表明：优：39例，良：6例，一般：5例，差：0例，统计方法采用方差分析，结果表明：P＞0.05，差异无统计学意义.

实施例4：试验结果表明：优：43例，良：7例，一般：0例，差：0例，统计方法采用方差分析，结果表明：P＞0.05，差异无统计学意义。

通过对实施例1～4的口味测试实验结果表明，该发明专利采用固定组分、一定比例组成的药物组合物能够有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯苦味和臭味。

Claims (3)

1.一种阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂，其特征在于由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和药用辅料按固定组分、一定比例组成：阿莫西林125份、舒巴坦匹酯125份、微晶纤维素80～110份、蔗糖57～77份、甘露醇200～280份、纽甜1.5～2.5份、柠檬酸3.5～4.5份、薄荷脑15～24份、谷氨酸钠65～90份、香精5～10份和适量的黏合剂，所述的黏合剂为羟丙甲基纤维素溶液、淀粉溶液或聚维酮溶液，该组合物能有效掩盖阿莫西林和舒巴坦匹酯的不适气味。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂，其特征在于可以制备成片剂、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂。

3.根据权利要求1或2所述的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制剂，其特征在于制备方法包括如下步骤：

(1)备料：取上述配比量的原辅料，分别粉碎过100目筛，备用；

(2)混合：取上述配比量的纽甜、谷氨酸钠、柠檬酸、蔗糖、甘露醇混合均匀，加入上述配比量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纤维素混合均匀；

(3)制软材：将所制混合物加适量黏合剂制备软材，所述的黏合剂为羟丙甲基纤维素溶液、淀粉溶液或聚维酮溶液；

(4)制粒、整粒：将所制软材用20目筛制粒，并于55～60℃干燥，将干颗粒用16目筛整粒；

(5)将上述配比量的薄荷脑、香精加入所制得的颗粒中，混合均匀；

(6)成型：将所得混合物直接装袋、或装胶囊、或压片，即得。