RU2816899C1 - Фармацевтические композиции, содержащие альгиновую олигосахаридную дикислоту - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие альгиновую олигосахаридную дикислоту Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816899C1 RU2816899C1 RU2022114458A RU2022114458A RU2816899C1 RU 2816899 C1 RU2816899 C1 RU 2816899C1 RU 2022114458 A RU2022114458 A RU 2022114458A RU 2022114458 A RU2022114458 A RU 2022114458A RU 2816899 C1 RU2816899 C1 RU 2816899C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- alginic
- disease
- Prior art date
Links
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 102
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 99
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 38
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 claims description 24
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)CO2)O)O1 PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- GSCHIGXDTVYEEM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-[6-[[4,5-dihydroxy-3-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(OCC2C(C(O)C(O)C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)O2)OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)O2)O)OCC(O)C1O GSCHIGXDTVYEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 oligosaccharide acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical class [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000005613 guluronic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HRQDDZWMEGEOOO-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)[Si](C)(C)C HRQDDZWMEGEOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LDHWTSMMSA-N D-mannaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LDHWTSMMSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical class O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4s,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical class O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- WNFHGZLVUQBPMA-JSCKKFHOSA-M Sodium glucuronate Chemical compound [Na+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C([O-])=O WNFHGZLVUQBPMA-JSCKKFHOSA-M 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N bis(dodecylsulfanyl)-methylarsane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS[As](C)SCCCCCCCCCCCC BBWBEZAMXFGUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N d-mannuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержит 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты и 8-50 мас.% наполнителя, выбранного из крахмала и/или целлюлозы, от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества; связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно из крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из порошка талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла, размер частиц альгиновой олигосахаридной дикислоты контролируется таким образом, чтобы 100% проходило через сито 60 меш и более 70% проходило через сито 100 меш. Также раскрыты применение фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата, способ лечения пациента, фармацевтический состав, способ получения фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает стабильность и высокую скорость дезинтеграции и растворения. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной с использованием альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве сырья, а также к способу ее получения; и относится к области медицины.
Предпосылки изобретения
Альгиновые олигосахариды привлекли большое внимание ввиду их возможной лекарственной ценности. Альгиновые олигосахариды обычно получают в несколько стадий с использованием в качестве сырья альгиновой кислоты.
В молекулах альгиновых олигосахаридов имеется сегмент М, образованный D-маннуроновыми кислотами, связанными β-1,4-глюкозидными связями, сегмент G, образованный L-гулуроновыми кислотами, связанными α-1,4-глюкозидными связями, и сегмент MG, образованный гибридизацией двух сахаридов. Структурные формулы D-маннуроновой кислоты и L-гулуроновой кислоты показаны формулой (I) и формулой (II) ниже: альгиновый олигосахарид имеет структурную формулу, представленную в виде следующей формулы (III):
Структурная формула альгиновых олигосахаридов показана формулой (III) ниже:
В предшествующей заявке на патент CN201711467596.6 описана комбинация олигосахаридов маннуроновой кислоты, содержащая маннуроновую кислоту формулы (V) или ее фармацевтически приемлемую соль:
(V)
где n обозначает целое число, выбранное из 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2, mʼ выбран из 0 или 1,
и где
общая масса маннуроновой кислоты, где n=1-5, составляет 80-95% от общей массы комбинации;
соотношение общей массы маннуроновых дикислот, где n=1-3, и общей массы маннуроновых дикислот, где n=4-7, составляет от 1,0 до 3,5.
Комбинация олигосахаридов маннуроновой дикислоты может ингибировать повреждение клеток, защищать нервные клетки и увеличивать выживаемость клеток. Это может иметь возможные эффекты при профилактике и лечении болезни Альцгеймера.
Чтобы получить олигоманнуроновую кислоту, которая оказывает действие против болезни Альцгеймера (БА) и сахарного диабета в вышеуказанном патенте, гулуроновую кислоту удаляют из исходной альгиновой кислоты, и содержание гулуроновой кислоты в альгиновой кислоте обычно превышает 30% и до около 70%, поэтому фактическая стоимость производства очень высока для получения олигоманнуроновой кислоты высокой чистоты. Таким образом, разработка фармацевтических композиций альгиновой олигосахаридной дикислоты, подходящих для использования, отвечает насущной потребности промышленности.
Описание изобретения
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, структура которой показана формулой (IV), и 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель выбран из крахмала и/или целлюлозы;
где n обозначает целое число, выбранное из от 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2 и mʼ выбран из 0 или 1,
и где
общая масса альгиновых олигосахаридных дикислот, где n=1-5, составляет более 60% от общей массы комбинации; общая масса гулуроновой кислоты составляет менее 50% от массы композиции.
композиция альгиновой олигосахарной кислоты по настоящему изобретению представляет собой смесь маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты с различной степенью полимеризации, и ее основными компонентами являются олигосахариды со степенью полимеризации от 2 до 10: сегмент М, образованный маннуроновыми кислотами, связанными β-1,4-глюкозидными связями, сегмент G, образованный гулуроновыми кислотами, связанными α-1,4-глюкозидными связями, и сегмент MG, образованный гибридизацией двух сахаридов. Известно, что маннуроновые дикислоты обладают определенной фармакологической активностью в отношении болезни Альцгеймера (БА) и сахарного диабета. Наиболее активными сахаридами являются пентасахариды- -октасахариды, особенно гексасахариды. Однако авторы изобретения обнаружили, что смесь олигосахарных дикислот маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты со степенью полимеризации от 2 до 10 также обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера (AD) и сахарного диабета, но условие заключается в том, что содержание гулуроновой кислоты контролируется в пределах определенного диапазона. Другими словами, композиция альгиновой олигосахарной дикислоты по настоящему изобретению может быть получена со значительно сниженными производственными затратами, что облегчает ее реализацию в реальном производстве и упрощает промышленное массовое производство.
Кроме того, альгиновая олигосахаридная дикислота очень гигроскопична и может в значительной степени разлагаться в условиях высокой температуры, сильной щелочи, окисления и т.д. Между тем, поскольку маннуроновая кислота и гулуроновая кислота могут разлагаться в процессе обработки, образуются примеси муравьиной кислоты, которые вредны для организма человека, и поэтому требуется контроль качества сырья для получения перорального препарата, обладающего высокой безопасностью и эффективностью. Авторы настоящей заявки изучили и разработали новую фармацевтическую композицию альгинового олигосахарида дикислоты, которая является более стабильной и может быстро растворяться.
Чистота альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, используемых по настоящему изобретению, составляет более 90%, предпочтительно, более 95%, более предпочтительно, более 98%. Источники примесей являются сложными, и заявитель обнаружил, что в процессе получения альгиновой олигосахаридной дикислоты могут образовываться одно или несколько из следующих веществ: муравьиная кислота, гликолевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, гидроксималоновая кислота, винная кислота и т.д. Без привязки к какой-либо теории и без ограничения видов примесей по настоящему изобретению, эти примеси могут возникать на стадии окисления или из-за примесей в исходном сырье из водорослей, которые трудно обнаружить, или из-за обработки исходного сырья из водорослей. Авторы изобретения обнаружили, что среди этих примесей муравьиную кислоту труднее удалить из-за ее малой молекулярной массы, и она оказывает значительное влияние на стабильность состава. Таким образом, контроль содержания муравьиной кислоты в альгиновой олигосахаридной дикислоте или его фармацевтически приемлемой соли является одним из важных аспектов настоящего изобретения. Не ограничиваясь какой-либо теорией, регулирование размера частиц активного ингредиента в составе в пределах определенного диапазона приводит к получению более стабильного состава с меньшей примесью муравьиной кислоты.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по изобретению в виде стандартной лекарственной формы.
Еще один аспект изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему фармацевтическую композицию по изобретению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Однородно перемешанный продукт гранулируют и количественно упаковывают в упаковочный мешок, или заполняют в капсулу, или таблетируют с получением фармацевтической композиции; или однородно перемешанный продукт, полученный на стадии (1), непосредственно таблетируют с получением описанной фармацевтической композиции.
Состав альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее соли обладает превосходной стабильностью состава, может быстро растворяться в среде in vivo, и можно гарантировать, что активные ингредиенты альгиновой олигосахаридной дикислоты могут быстро поглощаться организмом человека. Кроме того, автор изобретения также решил проблемы, возникающие в процессе получения альгиновой олигосахаридной дикислоты с высоким содержанием альгината, благодаря проектированию состава, включая однородность состава, равномерное распределение частиц и т.д.
Чертежи
НА ФИГ.1 показан спектр ЯМР промежуточного соединения.
НА ФИГ.2 показан масс-спектр дисахарида, трисахарида и тетрасахарида в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.3 показан масс-спектр пентасахарида, гексасахарида и гептасахарида в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.4 показан масс-спектр октаозы, нонаозы и декаозы в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.5 показаны спектры ЯМР альгиновой олигосахаридной дикислоты API.
Подробное описание
Различные аспекты настоящего изобретения подробно описаны ниже, но настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными вариантами осуществления. Специалистами в данной области техники могут быть выполнены модификации и адаптации настоящего изобретения, соответствующие духу следующего далее описания, и они входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где структура альгиновой олигосахаридной дикислоты представлена формулой (IV), а также 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из крахмала и целлюлозы;
формула (IV),
где n обозначает целое число, выбранное из от 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2 и mʼ выбран из 0 или 1.
Предпочтительно, наполнитель выбран по меньшей мере из одной группы, включающей сухой крахмал, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и натрий кроскармеллозу.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества; где связующее представляет собой по меньшей мере одно из следующих: крахмальная суспензия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 60-75 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 25-35 мас.% наполнителя и 1-3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 80-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 8-16 мас.% наполнителя и 1-3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, размер частиц альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (активный фармацевтический ингредиент - API), используемых в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, регулируется таким образом, чтобы 100 мас.% проходили через сито 60 меш и чтобы более 70 мас.% проходили через сито 100 меш. Предпочтительно, чтобы более 80 мас.% проходили через сито 100 меш, более предпочтительно, чтобы более 90 мас.% проходили через сито 100 меш. Поскольку активный ингредиент обладает характеристиками легко растворимого и гигроскопичного, для того, чтобы активный фармацевтический ингредиент играл более важную роль, автор изобретения обнаружил, что регулирование соотношения размера частиц API менее 100 меш порошка и соответствующим образом снижение продукта крупнее 60 меш помогает улучшить скорость растворения капсул и форму промежуточных частиц после гранулирования, соответственно.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса альгиновой олигосахаридной дикислоты, где n=1-5, составляет более 60% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли; общая масса гулуроновой кислоты составляет 0-50% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса маннуроновой кислоты и/или гулуроновой кислоты, где n=1-3, составляет от 20 до 70% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса гулуроновой кислоты составляет 5-50%, предпочтительно, 10-40%, более предпочтительно, 15-35% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 5-30% дисахарида (n=1), 15-35% трисахарида (n=2), 15-35% тетрасахарида (n=3), 20-45% общего содержания пентасахарида (n=4), гексасахарида (n=5), гептасахарида (n=6), октасахарида (n=7), нонасахарида (n=8) и декасахарида (n=9).
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида, 10-25% пентасахарида, 5-15% гексасахарида, 3-10% гептасахарида, 2-5% октасахарида, 1-5% нонасахарида и 1-5% декасахарида.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 10-29% дисахарида, 18-32% трисахарида, 15-30% тетрасахарида, 15-20% пентасахарида, 5-10% гексасахарида, 3-5% гептасахарида, 2-3% октасахарида, 1-3% нонасахарида и 1-3% декасахарида.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризуется тем, что содержание муравьиной кислоты или ее соли составляет менее 0,2%, предпочтительно, менее 0,1%, более предпочтительно, менее 0,05%.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в качестве фармацевтически приемлемой соли содержит натриевую или калиевую соль альгиновой олигосахаридной дикислоты.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в виде фармацевтически приемлемой соли натриевую соль альгиновой олигосахаридной дикислоты в количестве около от 100 до 500 мг, предпочтительно, от 150 до 450 мг.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
В заявка на китайский патент CN201810721327.6 описано, что смесь олигосахаридных дикислот маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (альгиновая олигосахаридная дикислота API, описанная в настоящем изобретении), обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета или сосудистой деменции. Таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая полученную из альгината олигосахаридную дикислоту или ее соль, также обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета или сосудистой деменции.
Боль, упомянутая в настоящем изобретении, включает различные боли, включая, но не ограничиваясь этим, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, кластерную головную боль, невралгию герпеса, фантомную боль в конечностях, центральную боль, зубную боль, резистентную к опиоидам боль, висцеральную боль, хирургическую боль, боль при травмах костей, усталость и боль во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, мигрень, стенокардию и боль, связанную с мочеполовой системой (включая цистит), сосудистую боль, невралгию тройничного нерва, межреберную невралгию, боль после хирургического разреза, боль при хроническом фасциите, боль в пятке, боль в мышцах, боль в костях, боль в суставах, боль при раке, нераковую боль и т.д.
Воспаление, упомянутое в настоящем изобретении, включает различные воспаления, включая, но не ограничиваясь этим, острое воспаление, хроническое воспаление, воспаление сосудов, нейровоспаление, воспаление центральной нервной системы (такое как рассеянный склероз, включая энцефаломиелит и т.д.), воспаление периферических нервов, артрит (такой как остеоартрит, сакроилеит и т.д., псориатический артрит, ревматоидный артрит, ревматический артрит и т.д.), анкилозирующий спондилоартрит, воспалительное заболевание кишечника (такое как болезнь Крона и язвенное воспаление толстой кишки), воспалительные диабетические язвы, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кожи (такие как псориаз, атопический дерматит, экзема) и т.д.
Другой аспект изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по изобретению в виде стандартной лекарственной формы.
Предпочтительно, стандартная доза содержит от 100 до 500 мг натриевой соли альгиновой олигосахаридной дикислоты, предпочтительно, от 150 до 450 мг. Стандартную дозу можно вводить пациенту один или несколько раз в день.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему фармацевтическую композицию по изобретению.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению пригодна для перорального введения. Применение фармацевтических композиций по изобретению и предпочтительные пероральные лекарственные формы представляют собой таблетки, гранулы, капсулы, пастилки, таблетки с покрытием и другие твердые пероральные лекарственные формы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% полученной из альгината олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Однородно перемешанный продукт гранулируют и количественно упаковывают в упаковочный пакет, или заполняют капсулу, или таблетируют с получением фармацевтической композиции; или напрямую таблетируют однородно перемешанный продукт, полученный на стадии (1), с получением фармацевтической композиции.
Предпочтительно, во время приготовления можно также добавлять от 0 до 10 мас.% связующего, предпочтительно, от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно, от 2 до 8 мас.%. Его можно добавлять при смешивании наполнителя и альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на стадии (1); его также можно добавлять во время гранулирования на стадии (2). Связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей крахмальную суспензию, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Альтернативно, связующим может быть водный раствор низшего алканола, такого как метанол, этанол или изопропанол.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению гранулирование на стадии (2) представляет собой сухое гранулирование, влажное гранулирование или гранулирование в кипящем слое.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению после завершения гранулирования на стадии (2) можно дополнительно добавить от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению после стадии (2) следует стадия (3): покрытие простых таблеток, полученных таблетированием на стадии (2), с получением фармацевтической композиции.
Предпочтительно, способ получения по изобретению включает следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Добавление связующего к однородно перемешанному продукту для получения мягкого продукта, гранулирование с помощью сита с размером отверстий 4±0,5 мм, сушка при температуре 60-70ºC и гранулирование с помощью сита с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавление смазывающего вещества, однородное перемешивание и заполнение капсулы или таблетирование с тонкопленочным покрытием.
Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбирается конкретный наполнитель, связующее или смазывающее вещество и комбинируется с альгиновым олигосахаридом или его фармацевтически приемлемой солью в определенном соотношении; композиция обладает хорошей стабильностью и высокой скоростью дезинтеграции и растворения. Например, скорость растворения может достигать более 90% за 30 минут.
Преимущества настоящего изобретения дополнительно иллюстрируются следующими неограничивающими примерами. Однако конкретные продукты и их количества, а также другие экспериментальные условия, использованные в примерах, не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Если не указано иное, части, пропорции, проценты и тому подобное в настоящем изобретении рассчитываются по массе.
Примеры
Методы измерения, используемые в следующих конкретных примерах, являются следующими.
Метод определения скорости растворения: карбазолсульфатный метод
Согласно методике определения скорости растворения и методу высвобождения (0931 первый метод в четвертом общем правиле «Китайской фармакопеи» издания 2015 г.) в качестве среды растворения использовали 900 мл уксуснокислотно-ацетатного буферного раствора (pH 4,5), скорость вращения 50 об/мин, способ осуществляли в соответствии с методикой. Через 30 мин отбирали необходимое количество раствора. В соответствии с карбазолсульфатным методом для построения стандартной кривой в качестве стандарта использовали глюкуронат натрия, а для получения скорости растворения рассчитывали содержание растворяющей жидкости и контрольного раствора.
Метод определения содержания муравьиной кислоты:
Ссылаясь на 0521 Газовая хроматография в Китайской фармакопее, «Общие принципы», издание 2015 г.
Метод определения средневесовой молекулярной массы и молекулярно-массового распределения:
Система размерно-эксклюзионной хроматографии в сочетании с рассеянием света
Условия хроматографии: хроматографическая колонка Waters SEC (колонка Waters ACQUITY UPLC@BEH125 SEC, 1,7 мкм, 4,6×300 мм, температура колонки 25ºC; подвижная фаза: метанол:80 ммоль/л ацетата аммония 1:4 (об./об.); скорость потока 0,1 мл/мин, детектор: восемнадцатиугольный лазерный детектор (LS) и детектор показателя преломления (RI, 35ºC).
Определяемый образец разбавляли подвижной фазой для приготовления раствора, содержащего в качестве тестового раствора 10 мг/мл альгинового олигосахарида; в жидкостную хроматограмму вводили 20 мкл исследуемого раствора и анализировали для получения спектра хроматограммы многоуглового лазерного рассеяния-дифференциального преломления; данные обрабатывали с помощью программного обеспечения для обработки спектров (ASTRA) и получали средневесовую молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение образца.
Пример 1: получение альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (API)
Стадия 1. Получение олигосахаридной смеси альгиновой кислоты
Из 5 кг альгинат натрия готовили раствор с концентрацией около 10%, и рН доводили до около 3,0 путем добавления разбавленной соляной кислоты. Раствор нагревали до температуры 80ºC и перемешивали. Оставляли взаимодействовать в течение 10 часов, после чего нагревание прекращали. После охлаждения до комнатной температуры pH доводили до 9,0 добавлением NaOH и далее доводили до 3,2 добавлением разбавленной соляной кислоты. Раствор центрифугировали при 5000 об/мин в течение 10 мин. Супернатант собирали и доводили до pH 1,0 добавлением HCl. После центрифугирования осадок собирали, концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме, получая 1500 г промежуточного соединения.
См. фигуру 1 с ЯМР-спектром промежуточного соединения. ЯМР-анализ проводили следующим образом: подготовка образца: 30 мг тестируемого образца взвешивали, растворяли в 0,5 мл D2O и лиофилизовали; для растворения добавляли дополнительно 0,5 мл дейтерированной тяжелой воды; повторно проводили лиофилизацию; и, наконец, лиофилизованный порошок образца растворяли в соответствующем количестве тяжелой воды, переносили в пробирку для ЯМР и получали исследуемый раствор с концентрацией 100 мг/мл; в качестве внутреннего стандарта добавляли 0,01% (мас./об.) дейтерированной натриевой соли TSP (триметилсилилпропионовой кислоты). Сбор и обработка данных ядерно-магнитного резонанса: спектрометр ядерного магнитного резонанса с преобразованием Фурье 400M давал одномерный спектр водорода при температуре 60ºC. Последовательность импульсов составляла 45º импульсов, каждый сбор данных составлял 4 секунды, время релаксации составляло 1 секунду, а накопление составляло 20 раз, и ширина спектра составляла от -2 м. д. до 10 м. д. После сбора данных для получения одномерного спектра водорода использовали преобразование Фурье, а сигнал метилового водорода TSP устанавливали равным 0,00 м. д.
На фигуре 1 можно видеть 1, что промежуточное соединение содержит сегмент маннуроновой кислоты (М-блок, химический сдвиг 5,1 м. д.) и сегмент гулуроновой кислоты (G-блок, химический сдвиг 5,5 м. д.), а также химерный сегмент маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (MG-блок, химический сдвиг 5,3 м. д.). Отвешивали 500 г промежуточного соединения и растворяли в дистиллированной воде для приготовления раствора объемом 5 л. pH раствора доводили до 6,5 с помощью NaOH и нагревали на водяной бане, поддерживая температуру реакции на уровне 75ºC. Поток газа на выходе из баллона с кислородом и мощность генератора озона регулировали таким образом, чтобы озон подавался в реакционный раствор со скоростью потока в массовой концентрации 8 г/ч. Через 4 часа протекания реакции подачу озона прекращали и добавляли подходящее количество воды, чтобы довести концентрацию раствора примерно до 10%. Раствор фильтровали через ультрафильтрационную мембрану с отсечением по молекулярной массе 2000 Да для сбора концентрата. Собранную жидкость концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением 350 г API альгинового олигосахарида дикислоты.
Стадия 2. Анализ соотношений и структуры олигосахаридов с различной степенью полимеризации в альгиновой олигосахаридной дикислоте API
Отвешивали точно 100 мг вышеуказанной высушенной альгиновой олигосахаридной дикислоты API, растворяли в воде до концентрации 10 мг/мл и пропускали через фильтрующую мембрану 0,22 мкм для получения раствора исследуемого образца. Соотношения олигосахаридов с разной степенью полимеризации в составе определяли методом молекулярно-эксклюзионной хроматографии на пептидах Superdex (GE Co.) в сочетании с многоугловым лазерным рассеянием света (MALS, Wyatt Co.). Условия эксперимента были следующими:
Хроматографическая колонка: пептид Superdex 10/300G1
Подвижная фаза: 0,1 моль/л NaCl
Объем инъекции: 10 мкл
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Результаты исследования: от дисахарида до декасахарида были представлены dp2-dp10, соответственно, dp2 составлял 18%, dp3 составлял 24%, dp4 составлял 23%, dp5 составлял 14%, dp6 составлял 8%, dp7 составлял 7%, dp8 составлял 2%, dp9 составлял 2% и dp10 составлял 2%.
Стадия 3. ЖХ-МС анализ структур олигосахаридов с различной степенью полимеризации в альгиновой олигосахаридной дикислоте API
Условия эксперимента:
Хроматографическая колонка: пептид Superdex 10/300G1
Подвижная фаза: 20% метанол+80% 80 ммоль/л NH4Ac
Скорость потока: 0,1 мл/мин.
Температура колонки: 25ºС±0,8°С.
Условия масс-спектрометрии: Agilent 6540 QTOF; источник ионов: напряжение столкновения ESI 120 В; метод отрицательных ионов. Ширина полученного сигнала (m/z) составляла 100-1000.
Масс-спектры олигосахаридов с различной степенью полимеризации представлены на фигурах 2-4. Были отнесены различные сигнальные пики в масс-спектрах, подтверждающие молекулярную структуру всех олигосахаридов в исходном продукте, то есть структуре, показанной общей формулой (III). См. ниже таблицу 1 значений сигналов и структур, соответствующих сигналам.
Таблица 1: шесть дикислотных структур в олигосахаридах с разной степенью полимеризации в исходном продукте и их отношение массы к заряду в масс-спектрах.
| № | Молекулярная структура | Молекулярная формула | Отношение массы к заряду (m/z) | ||||||||
| n=1 [M-1]- |
n=2 [M-1]- |
n=3 [M-1]- |
n=4 [M-1]- |
n=5 [M-1]- |
n=6 [M-1]- |
n=7 [M-1]- |
n=8 [M-1]- |
n=9 [M-1]- |
|||
| 1 | (C6H8O6)nC6H10O8 n=1-9 |
385 | 561 | 737 | 913 | 1089 | 1265 | 720 | 808 | 896 | |
| 2 | (C6H8O6)nC5H8O7 n=1-9 |
355 | 531 | 707 | 883 | 1059 | 1235 | 705 | 793 | 881 | |
| 3 | (C6H8O6)nC5H8O7 n=1-9 |
355 | 531 | 707 | 883 | 1059 | 1235 | 705 | 793 | 881 | |
| 4 | (C6H8O6)nC4H6O6 n=1-9 |
325 | 501 | 677 | 853 | 1029 | 1205 | 690 | 778 | 866 | |
| 5 | (C6H8O6)nC4H6O6 n=1-9 |
325 | 501 | 677 | 853 | 1029 | 1205 | 690 | 778 | 866 | |
| 6 | (C6H8O6)nC3H4O5 n=1-9 |
295 | 471 | 647 | 823 | 999 | 1175 | 675 | 763 | 851 | |
Из данных приведенного выше масс-спектрометрического структурного анализа было обнаружено, что маннуроновая кислота или гулуроновая кислота на восстанавливающем конце сахарной цепи в исходном продукте окисляются до структуры сахарной кислоты (см. общую формулу IV для структуры), которая может быть структурой маннаровой кислоты или гулуроновой кислоты, имеющей 6 атомов углерода (m+mʼ=3) с содержанием примерно 10%~30%, или до продукта декарбоксилирования маннаровой кислоты или гулуроновой кислоты, то есть сахарной дикислоты, содержащей 5 атомов углерода (m+mʼ=2) (30-50%) и сахаридной дикислоты с 4 атомами углерода (m+mʼ=1) (30%~40%).
Стадия 4. ЯМР-анализ содержания гулуроновой кислоты в исходном продукте альгиновой олигосахаридной дикислоте
Подготовка образца: отвешивали 50 мг исследуемого образца, растворяли в 0,5 мл D2O и лиофилизовали; для растворения добавляли 0,5 мл тяжелой дейтерированной воды; снова проводили лиофилизацию; наконец, лиофилизованный порошок образца растворяли в соответствующем количестве тяжелой воды, всю смесь переносили в пробирку для ЯМР и получали исследуемый раствор с концентрацией 100 мг/мл; и в качестве внутреннего стандарта добавляли 0,01% (мас./об.) дейтерированной натриевой соли TSP (триметилсилилпропионовой кислоты).
Сбор и обработка данных ядерно-магнитного резонанса: спектрометр ядерного магнитного резонанса с преобразованием Фурье 400M давал одномерный спектр водорода при комнатной температуре. Последовательность импульсов составляла 45º импульсов, каждый сбор данных составлял 4 секунды, время релаксации составляло 1 секунду, а накопление составляло 20 раз, и ширина спектра составляла от -2 м. д. до 10 м. д. После сбора данных для получения одномерного спектра водорода использовали преобразование Фурье, а сигнал метилового водорода TSP устанавливали равным 0,00 м. д. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса API показан на фигуре 5. На фигуре 5 мультиплет с химическим сдвигом 4,6 м. д. является сигналом водорода в положении С-1 маннуроновой кислоты (М), 5,0 м. д. является сигналом водорода в положение C-1 гулуроновой кислоты (G), 4,9 м. д. является сигналом водорода л C-1 химерного сегмента маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (MG). Формула для расчета содержания гулуроновой кислоты:
В приведенной выше формуле I4.6, I5.0 и I4.9 представляют собой, соответственно, интегральные значения сигнала водорода в положениях C-1 маннуроновой кислоты (M), гулуроновой кислоты (G) и химерного сегмента маннуроновой кислоты и химерной сигнала гулуроновой кислоты (MG). Расчетным путем содержание гулуроновой кислоты в API составляло 30%.
Пример 2: гигроскопичность альгиновой олигосахаридной дикислоты API
Альгиновая олигосахаридная дикислота API (чистота 99,2%), полученная по примеру 1, после помещения на 5 дней в условия высокой влажности (относительная влажность 75%, 25ºC) изменялась из состояния однородно диспергированного светло-желтого тонкого порошка в желто-коричневую пасту, и поверхность была гладкой и блестящей; ее взвешивали, и было обнаружено, что она увеличилась по массе более чем на 30%.
Пример 3: примеры составов
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 80% проходили через сито 100 меш), полученной по примеру 1, и 55 г кукурузного крахмала (коммерческий продукт, соответствующий стандарту Китайской фармакопеи, и размер частиц: все проходили через сито 100 меш) однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавляли 2 г стеарата магния и 2 г талька, смесь однородно перемешивали и помещали в капсулы, получали около 1000 гранул.
Согласно приведенному выше методу определения скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 91,6% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,037%, средневесовая молекулярная масса составляла 925,1 Да, а молекулярно-массовое распределение составляло 1,051.
Пример 4:
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 80% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 65 г кукурузного крахмала однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм использовали для доводки гранул, добавляли 3г стеарата магния и 3 г порошка талька, смесь однородно перемешивали и заполняли капсулы, и получали около 1000 гранул. В соответствии с вышеуказанными методами определения скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,041%, средневесовая молекулярная масса составляла 907,9 Да, а молекулярно-массовое распределение составляло 1,048.
Пример 5:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 85% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 65 г кукурузного крахмала однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования применяли сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, сито с ячейками 1,2±0,2 мм использовали для доводки гранул, добавляли 2,5г стеарата магния и 5 г порошка талька, смесь однородно перемешивали и заполняли капсулы, и получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 94,6% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,039%, средневесовая молекулярная масса составляла 915,2 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,044.
Пример 6:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 45 г натрий карбоксиметилцеллюлозы однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, добавляли 2,5 г стеарата магния и 5 г талька, смесь равномерно перемешивали и таблетировали в тонкопленочную оболочку, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,037%, средневесовая молекулярная масса составляла 918,9 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,046.
Пример 7:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API, полученной в соответствии с примером 1 (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), и 85 г кукурузного крахмала смешивали до однородности, кипятили и гранулировали с 5% суспензии кукурузного крахмала, и для доведения гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, затем добавляли 2,5 г стеарата магния и 5 г талька, однородно перемешивали и таблетировали в тонкопленочное покрытие, было получено примерно 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 95,1% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,032%, средневесовая молекулярная масса составляла 919,3 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,049.
Пример 8:
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API, полученной в соответствии с примером 1 (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), и 75 г микрокристаллической целлюлозы смешивали до однородности, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, добавляли 3г стеарата магния и 3 г талька, смесь однородно перемешивали и заполняли в капсулы, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,041%, средневесовая молекулярная масса составляла 907,9 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,048.
Сравнительный пример:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% исходного продукта альгиновой олигосахаридной дикислоты проходили через сито 60 меш, 30% исходного продукта альгиновой олигосахаридной дикислоты проходили через сито 100 меш) и 20 г кукурузного крахмала смешивали однородно, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования применяли сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 80-90ºC, для доводки гранул использовали сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавляли 10 г стеарата магния и 5 г талька, равномерно перемешивали и таблетировали в тонкопленочное покрытие, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 62,5% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,27%, средневесовая молекулярная масса составляла 905,4 Да, молекулярно-массовое распределение составлял о 1,046.
Пример 8: ускоренный тест на стабильность
Составы, полученные по примерам 3-8 и сравнительных примерах, подвергнутые ускоренному испытанию при температуре 40ºC±2ºC/75% ОВ±5% ОВ, приведены в следующей таблице:
| время (месяц) | ||||||
| образец | Предметы исследования | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| Пример 3 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 91,6 | 91,3 | 91,5 | 91,2 | 91,3 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,037 | 0,037 | 0,038 | 0,039 | 0,039 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 925,1 | 920,1 | 929,5 | 930,6 | 921,4 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,051 | 1,048 | 1,052 | 1,048 | 1,047 | |
| Пример 4 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 93,8 | 93,6 | 93,1 | 94 | 93,6 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,041 | 0,040 | 0,041 | 0,041 | 0,042 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 907,9 | 910,1 | 911,9 | 900,2 | 902,4 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,048 | 1,049 | 1,049 | 1,045 | 1,054 | |
| Пример 5 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 94,6 | 94,2 | 94,6 | 94,3 | 94,5 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,039 | 0,039 | 0,040 | 0,041 | 0,042 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 915,2 | 915,6 | 918,1 | 909,7 | 920 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,044 | 1,048 | 1,048 | 1,043 | 1,045 | |
| Пример 6 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 93,8 | 93,4 | 93,5 | 93,3 | 93,4 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,037 | 0,038 | 0,037 | 0,039 | 0,040 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 918,9 | 915,6 | 912,6 | 916,3 | 915,6 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,046 | 1,046 | 1,047 | 1,042 | 1,044 | |
| Пример 7 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 95,1 | 95 | 95,3 | 95,1 | 95,4 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,032 | 0,033 | 0,034 | 0,034 | 0,035 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 919,3 | 917,6 | 915,3 | 919,2 | 918,4 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,049 | 1,05 | 1,047 | 1,049 | 1,046 | |
| Пример 8 | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | годный | годный |
| Растворение за 30 минут (%) | 93,8 | 93,6 | 93,6 | 93,7 | 93,6 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,041 | 0,041 | 0,042 | 0,043 | 0,043 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 907,9 | 908,6 | 908,3 | 909,2 | 908,4 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,048 | 1,047 | 1,049 | 1,048 | 1,049 | |
| Сравнительный пример | Внешний вид: порошок или гранулы от белого до светло-желтого цвета | годный | годный | годный | желто-коричневая паста | желто-коричневая паста |
| Растворение за 30 минут (%) | 62,5 | 62,4 | 63,1 | 62,3 | 62,5 | |
| Муравьиная кислота (%) | 0,27 | 0,29 | 0,30 | 0,32 | 0,37 | |
| Средневесовая молекулярная масса (Да) | 905,4 | 874,3 | 867,5 | 813,4 | 799,4 | |
| Молекулярно-массовое распределение | 1,046 | 1,186 | 1,25 | 1,32 | 1,57 | |
Клиническое исследование:
Исследование представляло собой 36-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с 818 пациентами, рандомизированными в группы, и перорально два раза в день вводили 450 мг композиции альгиновой олигосахаридной дикислоты. Субъекты имели возраст 50-85 лет и оценивались в 11-26 баллов по шкале MMSE. МРТ показала, что медиально-височная атрофия по визуальной оценочной шкале (МТА) была не выше 2 степени, лейкоз по шкале Фазекаса был ниже 3 степени, не более 2 инфарктов диаметром более 2 см, инфарктов в критических областях головного мозга не было, что соответствовало критериям клинического диагноза болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Первичным показателем эффективности служили межгрупповые различия по сравнению с группой плацебо изменений от исходного уровня через 36 недель лечения по шкале оценки когнитивных функций ADAS-cog12; вторичный показатель эффективности представлял собой межгрупповые различия в изменениях по сравнению с исходным уровнем по шкале изменения впечатления от интервью с клиницистом CIBIC-plus и по шкале активности в повседневной жизни ADCS-ADL и по психоповеденческому опроснику NPI через 36 недель лечения. Показатели оценки безопасности включали нежелательные явления, лабораторные исследования, показатели жизнедеятельности, электрокардиограммы, физикальное обследование и т.д.
Результаты клинических исследований показали, что композиция альгиновой олигосахаридной дикислоты, очевидно, может улучшать когнитивную дисфункцию у пациентов с БА. По сравнению с группой плацебо, среднее значение улучшения по шкале ADAS-cog12 составляло 2,54, что имеет чрезвычайно важную статистическую значимость (p<0,0001). Эффективность была особенно значительной в подгруппе с высокой степенью тяжести заболевания (оценка по шкале MMSE 11-14), при этом среднее улучшение по шкале ADAS-cog12 составляло 4,55 по сравнению с группой плацебо. Композиция альгиновой олигосахаридной дикислоты имела заметную тенденцию к улучшению (p=0,059) индекса вторичного лечебного эффекта CIBIC-plus; однако, что касается таблиц ADCS-ADL и вопросника NPI, статистической значимости не наблюдалось. По сравнению с группой плацебо, группа с композицией альгиновой олигосахаридной дикислоты не имела значимой статистической разницы в частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений и имела хорошую безопасность и сильную переносимость.
Claims (33)
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержащая 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты структуры, показанной формулой (IV), или ее фармацевтически приемлемую соль и 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель выбран из крахмала и/или целлюлозы;
формула (IV),
где n обозначает целое число, выбранное из 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2, и mʼ выбран из 0 или 1 и, где
общая масса альгиновых олигосахаридных кислот, при n=1-5, или их фармацевтически приемлемых солей, составляет более 60% от общей массы альгиновых олигосахаридных кислот или их фармацевтически приемлемых солей; и
где общая масса гулуроновой кислоты составляет от 5 до 50% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;
фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества;
где связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно из крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из порошка талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла,
где размер частиц указанной альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли контролируется таким образом, чтобы 100% проходило через сито 60 меш и более 70% проходило через сито 100 меш.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где общая масса гулуроновой кислоты составляет от 10 до 40%, предпочтительно от 15 до 35% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 10 мас.% связующего, предпочтительно от 2 до 8 мас.% связующего.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где наполнитель представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей сухой крахмал, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и натрий кроскармеллозу.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой размер частиц указанной альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли контролируется таким образом, чтобы 100% проходили через сито 60 меш и более 80% проходило через сито 100 меш и предпочтительно, более 90% проходило через сито 100 меш.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой общая масса маннуроновой кислоты и/или гулуроновой кислоты, где n=1-3, в альгиновой олигосахаридной двухосновной кислоте, составляет 20-70% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации в пересчете на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида и 20-45% общего содержания пентасахарида, гексасахарида, гептасахарида, октасахарида, нонасахарида и декасахарида.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации составляет следующий процент от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида, 10-25% пентасахарида, 5-15% гексасахарида, 3-10% гептасахарида, 2-5% октасахарида, 1-5% нонасахарида и 1-5% декасахарида.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации в пересчете на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет: 10-29% дисахарида, 18-32% трисахарида, 15-30% тетрасахарида, 15-20% пентасахарида, 5-10% гексасахарида, 3-5% гептасахарида, 2-3% октасахарида, 1-3% нонасахарида и 1-3% декасахарида.
10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой содержание муравьиной кислоты или ее соли составляет менее 0,2%, предпочтительно, менее 0,1%, более предпочтительно, менее 0,05%.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую или калиевую соль.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 при получении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
13. Способ лечения пациента с заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 в виде стандартной лекарственной формы.
14. Фармацевтический состав для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-11.
15. Фармацевтический состав по п.14, где состав представляет собой пероральный состав.
16. Фармацевтический состав по п.14, где состав представляет собой таблетку, гранулу или капсулу.
17. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-11, включающий следующие стадии:
(1) однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) гранулирование однородно смешанных продуктов с получением фармацевтической композиции; или прямое таблетирование однородно смешанного продукта, полученного на стадии (1), для получения фармацевтической композиции.
18. Способ по п.17, где связующее добавляют на стадии (1) или стадии (2) в количестве от 0 до 10% по массе в расчете на смесь, полученную на стадии (1).
19. Способ по п.17 или 18, где гранулирование на стадии (2) представляет собой сухое гранулирование, влажное гранулирование или гранулирование в кипящем слое.
20. Способ по п.19, где после завершения гранулирования на стадии (2) дополнительно добавляют 0,1-3 мас.% смазывающего вещества.
21. Способ по п.17 или 18, где после стадии (2) следует стадия (3): покрытие простых таблеток, полученных таблетированием на стадии (2), для получения фармацевтической композиции.
22. Способ по п.15, включающий стадии:
(1) однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) добавление связующего в смешанные продукты с получением мягких продуктов, гранулирование с помощью сита с размером ячеек 4±0,5 мм, высушивание при 60-70ºC, окончательная обработка гранул с помощью сита с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавление смазывающего вещества, однородное перемешивание и заполнение капсулы или таблетирование с тонкопленочным покрытием.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911057518.8 | 2019-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2816899C1 true RU2816899C1 (ru) | 2024-04-08 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106344594A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗炎症中的应用 |
| CN106344593A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗血管性痴呆中的应用 |
| CN106344595A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗疼痛中的应用 |
| CN108283647A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-17 | 上海绿谷制药有限公司 | 甘露糖醛二酸的组合物 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106344594A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗炎症中的应用 |
| CN106344593A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗血管性痴呆中的应用 |
| CN106344595A (zh) * | 2015-07-17 | 2017-01-25 | 上海绿谷制药有限公司 | 褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗疼痛中的应用 |
| CN108283647A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-17 | 上海绿谷制药有限公司 | 甘露糖醛二酸的组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 2010, 10-е издание, стр.73. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220356202A1 (en) | Composition of mannuronic diacid | |
| JP2023181495A (ja) | シクロベンザプリン塩酸塩およびアミトリプチリン塩酸塩の共融製剤 | |
| JPH10194969A (ja) | 錠剤組成物 | |
| KR20070115918A (ko) | 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법 | |
| JP2019516706A (ja) | ダパグリフロジンの新規な結晶形並びにその製造方法および用途 | |
| RU2816899C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие альгиновую олигосахаридную дикислоту | |
| EP4052711A1 (en) | Pharmaceutical composition containing alginate oligosaccharide diacid | |
| WO2007141806A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof | |
| WO2020001640A1 (zh) | 甘露糖醛二酸的组合物在治疗帕金森氏症中的应用 | |
| JP3116970B2 (ja) | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 | |
| EP3815690A1 (en) | Application of composition of mannuronic diacid in treating diabetes | |
| DE102008000351B4 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung | |
| KR20170056574A (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
| AGGARWAL et al. | PREDNISOLONE FROM HETERODISPERSE HYDROGEL SYSTEM | |
| CN1903243B (zh) | 谷红控释片及其制备方法 | |
| JP2022112698A (ja) | アピキサバン含有医薬組成物 | |
| Madhukar | Formulation and Evaluation of Matrix Tablets of a Poorly Soluble Antidiabetic Drug | |
| CN112315924A (zh) | 一种阿奇霉素组合物及其制备方法 | |
| NZ754947B2 (en) | Composition of mannuronic diacid | |
| CN114917213A (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
| CN102114025A (zh) | 一种治疗骨质疏松症的药物组合物 | |
| Poornima et al. | Comparative studies on polyelectrolyte complexes of chitosan for sustained release of simvastatin | |
| HUE029193T2 (en) | Delayed release drug formulations of thiocolchicoside | |
| RO131194A0 (ro) | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă | |
| KR20130009722A (ko) | 구안파신 함유 경구용 서방성 캡슐제 조성물 |