RO131194A0 - Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă - Google Patents
Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă Download PDFInfo
- Publication number
- RO131194A0 RO131194A0 ROA201600138A RO201600138A RO131194A0 RO 131194 A0 RO131194 A0 RO 131194A0 RO A201600138 A ROA201600138 A RO A201600138A RO 201600138 A RO201600138 A RO 201600138A RO 131194 A0 RO131194 A0 RO 131194A0
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- amd
- tablets
- kol
- amiodarone
- cht
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un comprimat cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă, şi la un procedeu pentru obţinerea acestuia, utilizat în tratamentul aritmiilor simptomatice severe. Comprimatul conform invenţiei este constituit din 33,33% amiodaronă, 40...60% un agent formator de matrice, de tip polimer hidrofil, 2...22% celuloză microcristalină, 0,5% stearat de magneziu, 3...7% chitosan, 1% dioxid de siliciu coloidal. Procedeul conform invenţiei constă în amestecarea substanţei active cu polimerul hidrofil şi chitosan timp de 5 min, la o viteză de 400 rpm, după care se adaugă ceilalţi excipienţi, amestecul omogen de pulberi rezultat este cernut, pentru uniformizarea granulometriei, după care este comprimat la o forţă de comprimare de 8...10 kN, rezultând comprimate cu eliberare îmbunătăţită şi acţiune a substanţei active pe parcursul a 24 h.
Description
COMPOZIȚIE ȘI PROCEDEU PENTRU OBȚINEREA DE NOI COMPRIMATE MATRICEALE CU ELIBERARE MODIFICATĂ ȘI ACȚIUNE PRELUNGITĂ CU CLORHIDRAT DE AMIODARONĂ
Invenția de față descrie compoziția, procedeul de obținere, caracterizarea farmacotehnică și evaluarea farmacocinetică a unei noi forme farmaceutice cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită a Amiodaronei (AMD), pentru utilizarea sa în schemele de încărcare cu AMD pentru efîcientizarea în tratamentul aritmiilor simptomatce severe.
Amiodarona (AMD) este un agent antiaritmic utilizat pentru tulburări severe de ritm care nu răspund la alte tratamente sau pentru care sunt contraindicate alte medicamente: tulburări de ritm supraventriculare, inclusiv fibrilație atrială, aritmii ventriculare simptomatice cu ritm rapid, tahicardie în cadrul sindromului Wolff-Parkinson-White etc [1,2], Din punct de vedere farmacocinetic, AMD prezintă unele particularități importante pentru efectele farmacodinamice și toxicologice, fiind un medicament cu indice terapeutic mic. Studiile efectuate la om au arătat că AMD prezintă variabilitate mare a biodisponibilității (între 20 și 80%) după administrarea pe cale orală, variațiile individuale mari fiind atribuite dezalchilării moleculei până la desetilamiodaronă, metabolitul principal [3,4]. După administrarea orală a unei doze unice, concentrația plasmatică maximă se atinge după 3-7 ore [2], iar eficacitatea terapeutică după o săptămână (în medie), concentrația sanguină activă fiind de 1-2,5 pg/mL. Volumul aparent de distribuție este foarte mare (în medie 66 L/Kg) datorită acumulării în țesuturi. Raportul între concentrația plasmatică și cea miocardică este de 1/10-1/50, iar pentru țesutul adipos, ficat, plămâni este de 1/100-1/1000. Timpul de înjumătățire (Ti,2) al AMD este lung, de aproximativ 100 de zile [5], iar al desetilamiodaronei este de 57±27 zile. în depozitele tisulare poate persista până la 9 luni după încetarea administrării.
în prezent, AMD este utilizată în terapie sub forma produselor farmaceutice orale cu cedare convențională, comprimate cu doza de 200 mg AMD/comprimat, cunoscute sub denumirea comercială de Cordarone®. Aceste comprimate sunt preparate prin tehnologii clasice de comprimare prin asociere cu diferiți excipienți folosiți în comprimate cu cedare convențională (amidon de porumb, lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, stearat de magneziu, povidonă, dioxid de siliciu coloidal) (brevet US-5785995/1998). în terapia de încărcare se administrează 1 comprimat de 3 ori pe zi, timp de o săptămână, iar pentru terapia de întreținere 1 comprimat de 1-2 ori pe zi.
Formele cu eliberare prelungită și susținută de AMD sunt necesare la inițierea terapiei deoarece AMD prezintă o absorbție lentă și parțială din comprimatele convenționale, după cum a fost intens studiat de Andreasen et al [6] la pacienți cu aritmii cardiace. Optimizarea proprietăților farmacocinetice ale AMD s-a realizat prin includerea în sisteme terapeutice orale cu eliberare îmbunătățită în care se includ polimerii hidrofili:Kolidon®SR (KOL) și Chitosan (CHT).
c\“ 2016- - 00138- J?
3 -02- 2016
KOL este inclus în categoria excipienților hidrofili utilizați în formularea și prepararea comprimatelor matriceale cu cedare modificată. în literatură sunt prezentate o serie de cercetări asupra unor substanțe farmaceutice cum ar fi: propranololul, teofilina, diclofenacul etc. ce fac parte din clasa a 11-a a sistemului biofarmaceutic de clasificare a medicamentelor, ce au fost formulate și preparate și sub formă de comprimate cu cedare controlată pe bază de KOL [7],
Din punct de vedere chimic KOL este un amestec fizic de polimeri constituit din 80% poli(vinilacetat) cu (GM) de 450000 Daltoni și 20% polivinilpirolidonă (povidona) cu GM 40 000 Daltoni [8]. KOL se prezintă ca o pulbere de culoare albă sau alb-gălbui, cu particule sferice de 80-1 OOpm, insolubilă în apă, foarte stabilă (mai mult de doi ani) la 20-25°C. Prezintă proprietăți de curgere, unghi de repaus mai mic de 30° și alte proprietăți importante în comprimarea directă.
Poli(vinilacetatul) posedă o bună plasticitate și o foarte bună compresibilitate în condiții normale de temperatură și umiditate. Este un excipient utilizat ca liant și prin proprietățile de curgere și compresibilitate, determină realizarea de comprimate matriceale în care are efect asupra profilului de cedare a substanțelor medicamentoase din diferite clase farmaceutice. Poli(vinilacetatul) este hidrofob, generând matricea inertă slab gonflabilă, iar polivinilpirolidonâ fiind solubilă în apă, acționează ca formator de pori, este stabilizator și permite gonflarea matricei. Pe de altă parte poli(vinilacetatul) este foarte plastic determinând formarea matricei la forțe mici de comprimare. Comprimatele sunt compacte, prezintă duritate mare. Concentrațiile de KOL recomandate în funcție de solubilitatea substanței active, sunt de 15-55% [8], Este compatibil cu lubrifianți ca stearatul de magneziu [9].
Când comprimatele ajung în contact cu fluidul gastric sau intestinal, polivinilpirolidonâ datorită solubilității în apă este extrasă prin dizolvare și formează pori în matrice prin care substanța activă din diferite clase farmaceutice, difuzează încet spre exterior [10],
Ca factori care pot influența cedarea substanței active menționăm în principal, cantitatea de KOL alături de alte variabile calitative de formulare (diferiți excipienți cu rol formacotehnic) precum și suprafața de contact a comprimatului.
Eficacitatea terapeutică a AMD este influențată atât de absorbția lentă și variabilă la nivelul tractului gastrointestinal (pH = 6,5-6,8) cât și de efectul primului pasaj hepatic în urma căruia se formează metabolitul activ, desetilamiodarona care potențează efectul antihipertensiv al AMD [11,12]. Luând în considerare aceste aspecte am apreciat că includerea în formulă a CHT care poate avea două influențe pozitive. Pe de o parte la nivelul matricei, CHT favorizează hidratarea, îmbibarea și proprietățile difuzionale ale matricei, iar pe de altă parte la nivel gastrointestinal CHT poate acționa ca promotor de absorbție. Indiferent de amploarea și natura efectelor exercitate introducerea în formula comprimatelor matriciale a CHT va optimiza cedarea AMD din comprimate și în final biodisponibilitatea acestei substanțe active [13,14],
Literatura de specialitate indică dintre promotori de absorbție, CHT care corespunde ca mod de acțiune și proprietăți farmaceutico-tehnologice cu formulările comprimatelor matriceale cu cedare modificată pe bază de KOL [15,16,17], iȚ 2016- - 00138- rfC
3 -02- 2016
Chitozanul - CHT este o polizaharidă naturală, care se obține prin dezacetilarea parțială a chitinei și are în structura sa doi copolimeri: N-acetilglucozamina și glucozamina [18],
Fiind un polimer biodegradabil și biocompatibil a fost folosit în diferite formulări farmaceutice ca promotor de absorbție, excipient pentru comprimate cu cedare controlată sau excipient pentru preparate biomucoadezive. CHT cu un grad de diacetilare de la 51% la 65% crește numai absorbția substanțelor active hidrofobe cu greutate moleculară mare [18,19].
CHT este solubil în mediul acid, la pH < 6,5, când grupările aminice din structura sa sunt protonate.
La valori de pH >7, solubilitatea este redusă, apare tranziția de la starea de soluție la gel, ceea ce îi conferă CHT proprietăți unice ca promotor de absorbție pentru administrarea pe cale orală a substanțelor macromoleculare hidrofile și hidrofobe, inclusiv peptide și proteine [13,20]. Principalul mecanism de acțiune a CHT, ca promotor de absorbție, constă în deschiderea joncțiunilor intercelulare, la nivel membranar, ca urmare a interacțiunii dintre CHT și sarcinile negative ale acidului sialic, prezent la nivelul mucoasei intestinale. Mecanismul de eliberare a substanței active, are la bază gonflarea sensibilă la pH, dizolvarea polimerului și degradarea acestuia. Durata eliberării poate varia pe intervale mari de timp de la zile până la săptămâni. în concluzie, este facilitată absorbția substanței medicamentoase prin mecanisme para- și transcelulare [20,21],
Posibilele avantaje semnalate de prezența celor doi componenți KOL și CHT, au stat la baza dezvoltării unor noi comprimate cu cedare îmbunătățită și acțiune prelungită a AMD conform prezentei invenții.
Invenția de față rezolvă problema optimizării biodisponibilității AMD prin înglobarea ei în comprimate matriceale hidrofile care conțin atât KOL cât și CHT. Acești excipienți facilitează aplicarea metodei de comprimare directă, generează un grad de dispersie optim a AMD (cu masa moleculară mare Mr= 645,32) în amestecul de pulberi, asocierea unor substanțe hidrofile (CHT) cu substanțe cu caracter hidrofob (AMD). în plus, excipienții selectați permit incorporarea unei doze mari de substanță activă (200 mg AMD /cp) și sunt accesibili din punct de vedere financiar.
Invenția de față înlătură dezavantajele produse de fenomenele de supradozare întâlnite în practica terapeutică prin modularea profilului de cedare a AMD.
Scopul invenției de față este obținerea de comprimate cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu AMD care să permită, pe de o parte eliberarea prelungită și susținută în 24 de ore a AMD la o concentrație plasmatică eficace din punct devedere terapeutic și pe de altă parte, o biodisponibilitate mult mai mare a AMD comparativ cu comprimatele convenționale, determinând astfel obținerea rapidă după administrare pe cale orală a unor concentrații plasmatice de echilibru eficiente terapeutic.
Descrierea invenției
Compoziția farmaceutică constând din AMD 200 mg/comprimat, 40-60% KOL, celuloză microcristalină 2-22%, stearat de magneziu 0,5%, CHT 3-7%, dioxid de siliciu coloidal 1%, utilizată la obținerea comprimatelor cu cedare îmbunătățită a AMD, conform invenției, se aplică la o
4- 2 0 1 6 - - 0 0 1 3 β- Η
3 -02- 2016 administrare orală ο dată pe zi pentru terapia de încărcare deoarece eliberează substanța activă, pe parcursul a 24 de ore.
Prepararea prin comprimare directă a unor comprimate matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă
Au fost utilizate următoarele următoarele categorii de materii prime:
1. Substanța medicamentoasă'. AMD 200 mg/comprimat (33,33%);
2. Agenți formatori de matrice: Kollidon®SR (KOL) în concetrații cuprinse în intervalul 40-60% (în funcție de conținutul în KOL formulele au fost notate astfel: 40% F1-F3; 50% F4-F6; 60% F7-F9);
3. Excipienți:Ai\\ce\ ( celuloză microcristalină 2-22%), stearat de magneziu (0,5%), chitosan (3-7%),
Aerosil (dioxid de siliciu coloidal (1%).
Menționăm că materiile prime folosite au un preț de cost accesibil, ceea ce poate constitui un avantaj pentru potențialii producători farmaceutici.
Au fost formulate nouă compoziții (F1-F9) de comprimate matriceale cu AMD care au fost supuse comprimării directe la mașina de comprimat Korsh EKO echipată cu un ponson cu diametrul de 9 mm și un reglaj al forței de comprimare de 8-10kN.
Procedeul de obținere a comprimatelor cu cedare modificată și acțiune prelungită, conform invenției, constă în fluxul tehnologic prezentat în figura 1.
La obținerea acestor comprimate am folosit materii prime (substanța activă - AMD și substanțe auxiliare) conforme sub aspectul calității cu specificațiile Ph. Eur. Ed. a- VUI-a. în prima etapă după cântărire fiecare ingredient a fost cernut prin sistemul de site electromagnetice EM - 8 (45pm-2 mm). Ulterior, am amestecat AMD cu KOL și CHT în toba de amestecare a aparatului Erweka AR 403 timp de cinci min la viteza de 400 rpm. După omogenizarea substanței active cu agenții formatori de matrice am introdus în amestecător și celelalte ingrediente respectiv Avicel-ul, stearatul de magneziu, Aerosil-ul și am realizat a doua amestecare a pulberilor în aceleași condiții de lucru (400 rpm/5min). Pentru uniformizarea granulometriei, amestecul de pulberi a fost cernut prin sistemul de site electromagnetice EM-8(45pm-2mm). Ultima etapă a fuxului tehnologic presupune comprimarea amestecului de pulberi la mașina de comprimat Korsh EKO echipată cu un ponson cu diametrul de 9 mm, cu fețe plane și un reglaj al forței de comprimare de 8-1 OkN.
Prezenta invenție se referă la utilizarea compozițiilor farmaceutice pentru prepararea comprimatelor cu cedare îmbunătățită și acțiune prelungită care după administrare pe cale orală determină obținerea rapidă a unor concentrații plasmatice de echilibru eficiente terapeutic în terapia de încărcare deoarece AMD se eliberează pe parcursul a 24 de ore.
Exemplul 1. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă și alți componenți indicați în tabelul 1, a cărei prelucrare s-a făcut conform fluxului tehnologic prezentat la figura 1 și descris anterior.
01 6 - - ο Ο 1 3 8 2 3 -02- 2016
Tabel 1. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 240 |
CHT | 18 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 133 |
Comprimatele obținute s-au caracterizat prin grosime, diametru și rezistență mecanică determinate pe un număr de 10 comprimate la aparatul Schleuninger (Eur. Ph. Ediția a VIII-a), uniformitatea masei, conform F.R.X, prin cântărirea a 20 de comprimate, uniformitatea dozei, în care determinarea AMDHCl/cp s-a realizat pe 3 comprimate prin metoda HPLC validată în condițiile corespunzătoare , friabilitatea, determinată cu ajutorul friabilatorului EFI1, pe 20 de comprimate la 100 rotații efectuate în timp de 4 min.
Rezultatele sunt discutate comparativ în cele ce urmează.
Exemplul 2. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă cu compoziția indicată în tabelul 2 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 2. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 240 |
CHT | 30 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 121 |
Exemplul 3. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 3 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 3. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 240 |
CHT | 42 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 109 |
Exemplul 4. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 4 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
^-2016-- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
Tabel 4. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 300 |
CHT | 18 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 73 |
£xemplul 5. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 5 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 5. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 300 |
CHT | 30 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 61 |
Exemplul 6. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 6 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 6. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 300 |
CHT | 42 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 49 |
Exemplul 7. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 7 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 7. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 360 |
CHT | 18 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 13 |
Exemplul 8. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 8 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 8. Compoziție farmaceutică cu AMD ^- 2 0 1 6 -- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 360 |
CHT | 30 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | 1 |
Exemplul 9. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 9 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 9. Compoziție farmaceutică cu AMD
Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
AMDHC1 | 200 |
KOL | 360 |
CHT | 42 |
Aerosil | 6 |
Stearat | 3 |
Avicel | - |
Această compoziție a fost selectată ca o limită extremă.
Caracterizarea farmacotehnică a comprimatelor matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă
Evaluarea caracteristicilor farmacotehnice ale comprimatelor matriceale cu compoziția farmaceutică F1-F9 s-a realizat în conformitate cu prevederile Farmacopeei Române ed. a X-a [22] și ale Farmacopeei Europene ed. a VIII-a [23] care oficializează următoarele determinări:
• grosimea, diametrul și rezistența mecanică - evaluate pe un număr de 10 comprimate la aparatul Schleuninger (Ph.Eur. Ediția a VllI-a) [23];
• uniformitatea masei - conform F.R.X, prin cântărirea a 20 de comprimate;
• uniformitatea dozei - determinarea AMDHCl/cp. pe 3 comprimate prin metoda HPEC validată în condițiile corespunzătoare Ph.EU.
• friabilitatea - determinată cu ajutorul friabilatorului EF11, pe 20 de comprimate la 100 rotații efectuate în timp de 4 min.
Rezultatele obținute au evidențiat faptul că formulele (F7-F9) cu un conținut mare de KOL (60%) prezintă variații mari ale uniformității masei, peste limita admisă de FR X în valoare de 5%. Formulările F1-F6 au prezentate variații ale masei comprimatului în limitele prevăzute de FR X. în tabelul 10 sunt prezentate valorile caracteristicilor de calitate ale comprimatelor studiate.
Tabel 10. Valorile parametrilor farmacotehnici ai formulărilor comprimatelor matriceale hidrofile cu AMD-HC1 cu cedare modificată
Parametrul farmacotehnic | Formula | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
Diametru (mm) | 12,0766/ | 12,09167 | 12,10667 | 12,07667 | 12,075 | 12,085 | 12,06167 | 12,065 | 12,06 |
DS* | 0,0103 | 0,0040 | 0,0051 | 0,0175 | 0,0151 | 0,0137* | 0,0075 | 0,0054 | 0,0141 |
ZV 2 O 1 6 - - 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
Grosime (mm) | 4,6166 | 4,8566 | 4,865 | 4,9866 | 5,145 | 4,6466 | 4,5983 | 4,5766 | 4,5533 |
DS | 0.0163 | 0,0265 | 0,0251 | 0,2516 | 0,1832 | 0,0338 | 0,0664 | 0,1556 | 0,0413 |
Masa medie (g) | 0,576 | 0,588 | 0,566 | 0,6 | 0,596 | 0,592 | 0,566 | 0,584 | 0,558 |
DS | 1,1260 | 0,8239 | 1,3454 | 1,1011 | 0,9560 | 0,7773 | 0,8152 | 0,8802 | 0,8469 |
Unif. masei (% -) | 2,7777 | 3,0612 | 4,5936 | 3,3333 | 2,6845 | 3.7162 | 2,8268 | 4,1095 | $,0179 |
Unif. masei (% +) | 2,4305 | 2,0408 | 4,2402 | 3,3333 | 2,3489 | 3,0405 | 6,0070 | 4,4520 | 5,734 |
Unif.dozei (mg/cp) | 199,42 | 199,62 | 199,85 | 199,59 | 199,82 | 200,05 | 198,29 | 198,45 | 198,76 |
DS | 0,9981 | 0,9910 | 0,9921 | 0,9908 | 0,9900 | 0,9931 | 2,0843 | 2,0851 | 2,1867 |
* DS - Deviația standard în ceea ce privește rezistența mecanică se observă faptul că valorile acestui parametru scad direct proporțional cu creșterea concentrației de KOL din formulă (fig. 2).
Apreciem că acest comportament la comprimare a fost observat și în cazul studiilor în care KOL a fost asociat cu alți polimeri hidrofili și introducerea în formula comprimatelor a CHT are o influență pozitivă asupra rezistențe mecanice [24, 25].
Friabilitatea, un parametru farmacotehnic direct corelat cu rezistența mecanică a comprimatelor, a prezentat valori în creștere direct proporțională cu creșterea concentrației de KOL din formulă (fig. 3). La analiza prin corelația rezistenței mecanice cu friabilitatea observăm faptul că scăderea rezistenței mecanice a determinat o creștere a friabilității comprimatelor. Mai mult formulările F7-F9 au prezentate tendință de decapare atât în timpul comprimării cât și în timpul testului de fiabilitate.
Din analiza parametrilor farmacotehnici rezultă că cele mai bune rezultate s-au obținut la compozițiile F1-F3, urmate de compozițiile F4-F6 ce se încadrează în limitele prevăzute de FRX dar cu varații mai mari, iar compozițiile F7-F9 nu corespund la majoritatea condițiilor impuse.
Suplimetar acestor parametri, comprimatele au fost analizate sub aspectul caracteristicilor de cedare a AMD prin efectuarea testelor de dizolvare in vitro. Rezultatele acestor teste au fost aplicate la determinarea factorului de diferență fi și a factorului de similaritate f2, specifici testelor de dizolvare in vitro.
Studii de eliberare in vitro a substanței active din cele nouă formule de comprimate s-au efectuat folosind o metodă HPLC validată în condițiile corespunzătoare Ph.EU.
Cei doi factori de evaluare a profilului de cedare a AMD’HCl din formulările studiate au fost factorul de diferență fi și factorul de similaritate f 2. Factorul de diferență fi este un indicator de cuantificare a gradului de diferențiere a profilului de cedare pe care îl urmează o substanță medicamentoasă din forma farmaceutică. Valoarea acestui factor este cuprinsă în intervalul 0 - 50. Factorul de similaritate f2 este un parametru frecvent folosit pentru compararea profilurilor de dizolvare a formelor farmaceutice solide orale. Când două profiluri de dizolvare ale substanței medicamentoase sunt similare, f2 are valoarea cuprinsă în intervalul 50-100 [26, 27], FDA și USP [28] reglementează aplicabilitatea acestor factori pentru compararea profilului de cedare din două sau mai multe formulări farmaceutice.
Testele de dizolvare in vitro au fost efectuate la aparatul SR 8 Plus Series (AB& L Jasco) conform următorului protocol experimental: mediul de dizolvare·, soluție pH 1,2 (HCI O,1N) pentru primele 2 ^- 2 0 1 6 -- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016 ore (mediu de simulare a fluidelor gastrice) și soluție pH 6,8 (soluție tampon fosfat) pentru următoarele 10 ore (mediu de simulare a fluidelor intestinale); Aparatul 2 cu palete); temperatura în baie: 37± 0,5°C; viteza de rotație: 50 rpm; intervalul de recoltare a probelor a fost setat la fiecare oră pe parcursul celor 12 ore ale testului (7 mL de probă au fost înlocuiți, la fiecare recoltare, cu același volum de mediu).
Testele au fost efectuate în triplicat, iar rezultatele reprezintă media determinărilor.
Tabel 11. Valorile factorilor fi și f2 la analiza influenței KOL asupra cedării AMD din comprimate cu cedare modificată
Formula referință | Formula test | Parametru | |
Factorul de diferență fi | Factorul de similaritate f2 | ||
Fl | F4 | 54,0972 | 18,2164 |
F7 . | 55,4043 | 18,1286 | |
F2 | F5 | 33,8046 | 41,5353 |
F8 | 47,5047 | 37,2517 | |
F3 | F6 | 41,0670 | 35,3246 |
F9 | 52,0821 | 29,8467 |
Influența KOL asupra profilului de dizolvare și cedare a AMD a fost observată prin analiza profilului de cedare a AMD din diferite formule grupate în funcție de procentul de KOL din formulă, după cum urmează: formula Fl vs F4 vs F7 (fig. 4.), formula F2 vs F5 vs F8 (fig. 5.) și formula F3 vs F6 vs F9 (fig. 6.).
Rezultatele obținute în cadrul testelor de dizolvare in vitro evidențiază rolul major pe care îl are KOL asupra cedării AMD din formulările comprimatelor matriceale studiate. Cantitatea de AMD cedată variază invers proporțional cu procentul de KOL din formulă pentru toate seriile de formulări studiate. Un comportament particular a fost observat în cazul formulei Fl (40% KOL și 3% CHT) care a cedat 63,63% din cantitatea de AMD încă din primele 2 ore ale testului de dizolvare, în mediul de simulare a fluidelor gastrice. Mai mult această formulă s-a evidențiat prin cedarea aproape în totalitate a AMD la finalul celor 12 ore ale testului (AMD cedatădin Fl = 99,77%). Diferențele majore între profilurile de cedare a AMD din comprimatele matriciale studiate sunt confirmate și de valorile celor doi factori (factorul de diferență fi și factorul de similaritate fi) după cum observăm în tabelul II. Factorul de diferență fi a prezentat valori peste limita de 50% la comparația Fl cu F4 și F7 și respective F3 cu F9. Diferențele între profilurile de dizolvare ale acestor formule sunt confirmate și de valorile factorului de similaritate f2 care sunt mai mici de valoarea limită inferioară, 50. La compararea formulelor F2 cu F5 și F8 și respectiv F3 cu F6 valorile factorului de diferență fi se încadrează în intervalul recomandat 050, însă valorile factorului de similaritate sunt mai mici de 50. în consecință apreciem că și în cazul acestor formulări diferențele între profilurile de eliberare a principiului activ sunt majore (>10% conform USP).Având în vedere rezultatele obținute la parametri farmacotehnici și testele de dizolvare in vitro se consideră că din cele nouă compoziții cea mai bună este nr. 1 (F1).
Oe 2 0 1 6 - - 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2010
Caracterizarea farmacocinetică a comprimatelor matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu ciorhidrat de amiodaronă
Pentru a demonstra avantajele acestei noi formulări (Fl), am determinat principalii parametri farmacocinetici la animale de laborator și am evaluat comparativ profilul cantității de AMD cedată în timp din formularea farmaceutică nou realizată, comparativ cu profilul farmacocinetic al substanței AMDHCL. Cercetarea a fost efectuată pe șobolani albi, masculi, rasa Wistar, cu greutatea între 250300 g, proveniți de la Institutul Cantacuzino București, și s-a realizat după aprobarea Comisiei de Etică a Universității de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași (23983/2014), respectând prevederile europene privind lucrul cu animale de laborator. Pentru caracterizarea farmacocineticii AMD s-a selectat doza de 100 mg/kg la șobolan, care determină concentrații plasmatice în limita latitudinii terapeutice. Animalele au fost grupate în două loturi a câte 6 șobolani, la care s-a administrat prin sondă eso-gastrică, o doză unică de 100 mg/kg Amiodaronă (într-un volum de 0,2ml/100g corp), astfel:
- Lot 1 (AMD HCL): lot de referință la care s-a administrat AMD HCL;
- Lot 2 (Fl): lot test la care s-a administrat formularea Fl cu AMD.
Recoltarea probelor de sânge s-a realizat în vacutainere cu heparină, câte 0,3 mL pentru fiecare punct din schema de recoltare: proba 0 - moment 0 (înainte de administrarea AMD), iar celelalte probe la 15 min, 30 min, 60 min, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 6 ore, 8 ore, 12 ore, 24 ore, 48 ore după administrare. Probele de sânge au fost centrifugate imediat, timp de 10 min, la 4000 rpm, iar plasma a fost stocată la congelator, la -20°C, până în momentul analizei cantitative prin HPLC, limita de cuantificare a AMD în probele biologice fiind stabilită la 5,83pg/mL.
Rezultatele obținute au evidențiat faptul că pentru formularea studiată Fl, valorile concentrațiilor plasmatice individuale ale AMD în funcție de timp se găsesc în intervalul terapeutic al concentrațiilor plasmatice de la om (sub 2000 ng/mL [3,29]), valorile obținute de noi pentru formularea Fl fiind în concordanță cu valorile din alte studii de farmacocinetică a AMD la șobolani [30,31], în fig. 7 sunt ilustrate grafic concentrațiile plasmatice medii de AMD în funcție de timp, pentru formularea Fl comparativ cu lotul de referință (AMDHCl), observându-se că formularea Fl determină concentrații plasmatice mai mari în primele 24 de ore de la administrare și cu evoluție aproape constantă după 6 24 de ore după administrare.
Din analiza valorilor concentrațiilor plasmatice maxime de AMD (tabel 13) se observă că formularea Fl determină concentrații plasmatice maxime (media Cmax = 1105,7 ng/mL) de aproape 7 ori mai mari decât AMD HCl (media Cmax = 165,67 ng/mL), dar cuprinse în limitele terapeutice de la om și în concordanță cu valorile din alte studii de farmacocinetică a AMD la șobolani [30,31],
Din analiza timpului Tmax pentru obținerea concentrațiilor plasmatice maxime de AMD (tabel 13) se observă pentru formularea Fl (media Tmax = 5,7 ±3,1 h) valori similare cu lotul de referință (media Tmax = 5,5 ± 1,9 h). Prelucrarea statistică a datelor nu a identificat diferențe semnificative statistic.
<-2016-- 001382 3 -02- 2016
Din analiza ariilor AUCO-t de sub curba concentrațiilor plasmatice de AMD în timp până la momentul ultimei recoltări (tabel 13) se constată pentru formularea FI valori medii de aproape 7 ori mai mari decât ale AMD HCI (FI: AUCO-t = 22136 ± 4703 ng/mL*h vs AMD HCI: 2994 ± 1215 ng/mL*h).
Tabel 12. Valorile individuale și medii ale Cmax (ng/mL), Tmax (h) și AUCo-ț(mg/mL * h) pentru AMD, la formularea FI comparativ cu lotul de referință
cmax (ng/mL) | Tmai (h) | AUCo-t (mg/mL * h) | ||||
AMD HCI | FI | AMD HCI | FI | AMD HCI | FI | |
1 | 77 | 830 | 5 | 5 | 1241 | 24398 |
2 | 145 | 1097 | 8 | 5 | 3955 | 20244 |
3 | 78 | 1176 | 8 | 12 | 2073 | 18889 |
4 | 241 | 1217 | 4 | 4 | 3119 | 17793 |
5 | 187 | 1018 | 4 | 4 | 2994 | 20928 |
6 | 266 | 1296 | 4 | 4 | 4580 | 30565 |
Media | 165,67 | 1105,67 | 5,50 | 5,67 | 2994 | 22136 |
dev std | 80,21 | 165,72 | 1,97 | 3,14 | 1215 | 4703 |
CV | 48,42 | 75,07 | 35,91 | 70,59 | 40,6 | 80,4 |
Comparativ cu lotul de referință AMDHCl, formularea FI a determinat o biodisponibilitate relativă de aproximativ 7 ori mai mare (BD = 739,5%).
Claims (3)
1. Compoziție farmacetică caracterizată prin aceea că este constituită din 200 mg/cp AMD· HCI, 240 mg/cp KOL, 18 mg/cp CHT, 6 mg/cp Aerosil, 3mg/cp Stearat de magneziu și 133 mg/cp Avicel în vederea obținerii comprimatelor matriceale hidrofile.
2. Procedeu de obținere prin comprimare directă a unor comprimate conform revendicării 1, caracterizate prin eliberare modificată și acțiune prelungită a substanței active (AMD· HCI).
3. Compoziție farmacetică nouă conform revendicărilor 1 și 2, utilă pentru terapia de încărcare neinvazivă cu AMD în tratamentul aritmiilor simptomatice severe caracterizată prin aceea că eliberează substanța activă pe parcursul a 24 de ore conform studiului in vivo la animale de experiență.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO131194A0 true RO131194A0 (ro) | 2016-06-30 |
RO131194B1 RO131194B1 (ro) | 2019-08-30 |
Family
ID=56168059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RO (1) | RO131194B1 (ro) |
-
2016
- 2016-02-23 RO ROA201600138A patent/RO131194B1/ro unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RO131194B1 (ro) | 2019-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2456989C2 (ru) | Твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил | |
RU2493844C2 (ru) | Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) | |
TWI827535B (zh) | 乳酸鈣組成物及使用方法 | |
MX2012012729A (es) | Formulaciones de liberacion inmediata y formas de dosis de gamma-hidroxibutirato. | |
MXPA06014587A (es) | Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina. | |
KR20130100311A (ko) | Dgat1 억제제를 함유하는 제약 조성물 | |
US20170095507A1 (en) | Dispersion preparation containing colloidal bismuth pectin and preparing method therefor | |
WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
BR112015025058B1 (pt) | Composição farmacêutica do tipo matriz contendo lacosamida | |
Khemariya et al. | Preparation and in-vitro evaluation of sustained-release matrix tablets of Diltiazem | |
JP3884056B1 (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
KR20160002177A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
TWI721946B (zh) | 色瑞替尼調配物 | |
RO131194A0 (ro) | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă | |
Dube et al. | Development of colon targeted lornoxicam matrix tablet | |
Kumar et al. | Formulation and evaluation of matrix tablets of acarbose | |
JP2021506750A (ja) | アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組合せ錠剤製剤およびその製造方法 | |
KR101766021B1 (ko) | 안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물 | |
Khadivparsi et al. | The Influence of Polymer Type and Concentration on the Metoprolol Mass Transfer in Extended-Release Tablet of Metoprolol Succinate | |
CN114588124B (zh) | 一种延迟释放的药物组合物 | |
EP4311542A1 (en) | Floating tab-in-tab dosage forms | |
WO2020249500A1 (en) | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same | |
RO131195A0 (ro) | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă, complexată cu hidroxi-propil- β-ciclodextrină | |
WO2024099974A1 (en) | Galantamine minitablets | |
JP5946135B2 (ja) | トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する固形製剤 |