RO131194A0 - Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă - Google Patents
Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă Download PDFInfo
- Publication number
- RO131194A0 RO131194A0 ROA201600138A RO201600138A RO131194A0 RO 131194 A0 RO131194 A0 RO 131194A0 RO A201600138 A ROA201600138 A RO A201600138A RO 201600138 A RO201600138 A RO 201600138A RO 131194 A0 RO131194 A0 RO 131194A0
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- amd
- tablets
- kol
- amiodarone
- cht
- Prior art date
Links
- 230000009471 action Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims description 20
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 title abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 60
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 abstract description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 abstract 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VXOKDLACQICQFA-UHFFFAOYSA-N N-Desethylamiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCNCC)C(I)=C1 VXOKDLACQICQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- -1 40-60% KOL Substances 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005213 imbibition Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un comprimat cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă, şi la un procedeu pentru obţinerea acestuia, utilizat în tratamentul aritmiilor simptomatice severe. Comprimatul conform invenţiei este constituit din 33,33% amiodaronă, 40...60% un agent formator de matrice, de tip polimer hidrofil, 2...22% celuloză microcristalină, 0,5% stearat de magneziu, 3...7% chitosan, 1% dioxid de siliciu coloidal. Procedeul conform invenţiei constă în amestecarea substanţei active cu polimerul hidrofil şi chitosan timp de 5 min, la o viteză de 400 rpm, după care se adaugă ceilalţi excipienţi, amestecul omogen de pulberi rezultat este cernut, pentru uniformizarea granulometriei, după care este comprimat la o forţă de comprimare de 8...10 kN, rezultând comprimate cu eliberare îmbunătăţită şi acţiune a substanţei active pe parcursul a 24 h.
Description
COMPOZIȚIE ȘI PROCEDEU PENTRU OBȚINEREA DE NOI COMPRIMATE MATRICEALE CU ELIBERARE MODIFICATĂ ȘI ACȚIUNE PRELUNGITĂ CU CLORHIDRAT DE AMIODARONĂ
Invenția de față descrie compoziția, procedeul de obținere, caracterizarea farmacotehnică și evaluarea farmacocinetică a unei noi forme farmaceutice cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită a Amiodaronei (AMD), pentru utilizarea sa în schemele de încărcare cu AMD pentru efîcientizarea în tratamentul aritmiilor simptomatce severe.
Amiodarona (AMD) este un agent antiaritmic utilizat pentru tulburări severe de ritm care nu răspund la alte tratamente sau pentru care sunt contraindicate alte medicamente: tulburări de ritm supraventriculare, inclusiv fibrilație atrială, aritmii ventriculare simptomatice cu ritm rapid, tahicardie în cadrul sindromului Wolff-Parkinson-White etc [1,2], Din punct de vedere farmacocinetic, AMD prezintă unele particularități importante pentru efectele farmacodinamice și toxicologice, fiind un medicament cu indice terapeutic mic. Studiile efectuate la om au arătat că AMD prezintă variabilitate mare a biodisponibilității (între 20 și 80%) după administrarea pe cale orală, variațiile individuale mari fiind atribuite dezalchilării moleculei până la desetilamiodaronă, metabolitul principal [3,4]. După administrarea orală a unei doze unice, concentrația plasmatică maximă se atinge după 3-7 ore [2], iar eficacitatea terapeutică după o săptămână (în medie), concentrația sanguină activă fiind de 1-2,5 pg/mL. Volumul aparent de distribuție este foarte mare (în medie 66 L/Kg) datorită acumulării în țesuturi. Raportul între concentrația plasmatică și cea miocardică este de 1/10-1/50, iar pentru țesutul adipos, ficat, plămâni este de 1/100-1/1000. Timpul de înjumătățire (Ti,2) al AMD este lung, de aproximativ 100 de zile [5], iar al desetilamiodaronei este de 57±27 zile. în depozitele tisulare poate persista până la 9 luni după încetarea administrării.
în prezent, AMD este utilizată în terapie sub forma produselor farmaceutice orale cu cedare convențională, comprimate cu doza de 200 mg AMD/comprimat, cunoscute sub denumirea comercială de Cordarone®. Aceste comprimate sunt preparate prin tehnologii clasice de comprimare prin asociere cu diferiți excipienți folosiți în comprimate cu cedare convențională (amidon de porumb, lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, stearat de magneziu, povidonă, dioxid de siliciu coloidal) (brevet US-5785995/1998). în terapia de încărcare se administrează 1 comprimat de 3 ori pe zi, timp de o săptămână, iar pentru terapia de întreținere 1 comprimat de 1-2 ori pe zi.
Formele cu eliberare prelungită și susținută de AMD sunt necesare la inițierea terapiei deoarece AMD prezintă o absorbție lentă și parțială din comprimatele convenționale, după cum a fost intens studiat de Andreasen et al [6] la pacienți cu aritmii cardiace. Optimizarea proprietăților farmacocinetice ale AMD s-a realizat prin includerea în sisteme terapeutice orale cu eliberare îmbunătățită în care se includ polimerii hidrofili:Kolidon®SR (KOL) și Chitosan (CHT).
c\“ 2016- - 00138- J?
3 -02- 2016
KOL este inclus în categoria excipienților hidrofili utilizați în formularea și prepararea comprimatelor matriceale cu cedare modificată. în literatură sunt prezentate o serie de cercetări asupra unor substanțe farmaceutice cum ar fi: propranololul, teofilina, diclofenacul etc. ce fac parte din clasa a 11-a a sistemului biofarmaceutic de clasificare a medicamentelor, ce au fost formulate și preparate și sub formă de comprimate cu cedare controlată pe bază de KOL [7],
Din punct de vedere chimic KOL este un amestec fizic de polimeri constituit din 80% poli(vinilacetat) cu (GM) de 450000 Daltoni și 20% polivinilpirolidonă (povidona) cu GM 40 000 Daltoni [8]. KOL se prezintă ca o pulbere de culoare albă sau alb-gălbui, cu particule sferice de 80-1 OOpm, insolubilă în apă, foarte stabilă (mai mult de doi ani) la 20-25°C. Prezintă proprietăți de curgere, unghi de repaus mai mic de 30° și alte proprietăți importante în comprimarea directă.
Poli(vinilacetatul) posedă o bună plasticitate și o foarte bună compresibilitate în condiții normale de temperatură și umiditate. Este un excipient utilizat ca liant și prin proprietățile de curgere și compresibilitate, determină realizarea de comprimate matriceale în care are efect asupra profilului de cedare a substanțelor medicamentoase din diferite clase farmaceutice. Poli(vinilacetatul) este hidrofob, generând matricea inertă slab gonflabilă, iar polivinilpirolidonâ fiind solubilă în apă, acționează ca formator de pori, este stabilizator și permite gonflarea matricei. Pe de altă parte poli(vinilacetatul) este foarte plastic determinând formarea matricei la forțe mici de comprimare. Comprimatele sunt compacte, prezintă duritate mare. Concentrațiile de KOL recomandate în funcție de solubilitatea substanței active, sunt de 15-55% [8], Este compatibil cu lubrifianți ca stearatul de magneziu [9].
Când comprimatele ajung în contact cu fluidul gastric sau intestinal, polivinilpirolidonâ datorită solubilității în apă este extrasă prin dizolvare și formează pori în matrice prin care substanța activă din diferite clase farmaceutice, difuzează încet spre exterior [10],
Ca factori care pot influența cedarea substanței active menționăm în principal, cantitatea de KOL alături de alte variabile calitative de formulare (diferiți excipienți cu rol formacotehnic) precum și suprafața de contact a comprimatului.
Eficacitatea terapeutică a AMD este influențată atât de absorbția lentă și variabilă la nivelul tractului gastrointestinal (pH = 6,5-6,8) cât și de efectul primului pasaj hepatic în urma căruia se formează metabolitul activ, desetilamiodarona care potențează efectul antihipertensiv al AMD [11,12]. Luând în considerare aceste aspecte am apreciat că includerea în formulă a CHT care poate avea două influențe pozitive. Pe de o parte la nivelul matricei, CHT favorizează hidratarea, îmbibarea și proprietățile difuzionale ale matricei, iar pe de altă parte la nivel gastrointestinal CHT poate acționa ca promotor de absorbție. Indiferent de amploarea și natura efectelor exercitate introducerea în formula comprimatelor matriciale a CHT va optimiza cedarea AMD din comprimate și în final biodisponibilitatea acestei substanțe active [13,14],
Literatura de specialitate indică dintre promotori de absorbție, CHT care corespunde ca mod de acțiune și proprietăți farmaceutico-tehnologice cu formulările comprimatelor matriceale cu cedare modificată pe bază de KOL [15,16,17], iȚ 2016- - 00138- rfC
3 -02- 2016
Chitozanul - CHT este o polizaharidă naturală, care se obține prin dezacetilarea parțială a chitinei și are în structura sa doi copolimeri: N-acetilglucozamina și glucozamina [18],
Fiind un polimer biodegradabil și biocompatibil a fost folosit în diferite formulări farmaceutice ca promotor de absorbție, excipient pentru comprimate cu cedare controlată sau excipient pentru preparate biomucoadezive. CHT cu un grad de diacetilare de la 51% la 65% crește numai absorbția substanțelor active hidrofobe cu greutate moleculară mare [18,19].
CHT este solubil în mediul acid, la pH < 6,5, când grupările aminice din structura sa sunt protonate.
La valori de pH >7, solubilitatea este redusă, apare tranziția de la starea de soluție la gel, ceea ce îi conferă CHT proprietăți unice ca promotor de absorbție pentru administrarea pe cale orală a substanțelor macromoleculare hidrofile și hidrofobe, inclusiv peptide și proteine [13,20]. Principalul mecanism de acțiune a CHT, ca promotor de absorbție, constă în deschiderea joncțiunilor intercelulare, la nivel membranar, ca urmare a interacțiunii dintre CHT și sarcinile negative ale acidului sialic, prezent la nivelul mucoasei intestinale. Mecanismul de eliberare a substanței active, are la bază gonflarea sensibilă la pH, dizolvarea polimerului și degradarea acestuia. Durata eliberării poate varia pe intervale mari de timp de la zile până la săptămâni. în concluzie, este facilitată absorbția substanței medicamentoase prin mecanisme para- și transcelulare [20,21],
Posibilele avantaje semnalate de prezența celor doi componenți KOL și CHT, au stat la baza dezvoltării unor noi comprimate cu cedare îmbunătățită și acțiune prelungită a AMD conform prezentei invenții.
Invenția de față rezolvă problema optimizării biodisponibilității AMD prin înglobarea ei în comprimate matriceale hidrofile care conțin atât KOL cât și CHT. Acești excipienți facilitează aplicarea metodei de comprimare directă, generează un grad de dispersie optim a AMD (cu masa moleculară mare Mr= 645,32) în amestecul de pulberi, asocierea unor substanțe hidrofile (CHT) cu substanțe cu caracter hidrofob (AMD). în plus, excipienții selectați permit incorporarea unei doze mari de substanță activă (200 mg AMD /cp) și sunt accesibili din punct de vedere financiar.
Invenția de față înlătură dezavantajele produse de fenomenele de supradozare întâlnite în practica terapeutică prin modularea profilului de cedare a AMD.
Scopul invenției de față este obținerea de comprimate cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu AMD care să permită, pe de o parte eliberarea prelungită și susținută în 24 de ore a AMD la o concentrație plasmatică eficace din punct devedere terapeutic și pe de altă parte, o biodisponibilitate mult mai mare a AMD comparativ cu comprimatele convenționale, determinând astfel obținerea rapidă după administrare pe cale orală a unor concentrații plasmatice de echilibru eficiente terapeutic.
Descrierea invenției
Compoziția farmaceutică constând din AMD 200 mg/comprimat, 40-60% KOL, celuloză microcristalină 2-22%, stearat de magneziu 0,5%, CHT 3-7%, dioxid de siliciu coloidal 1%, utilizată la obținerea comprimatelor cu cedare îmbunătățită a AMD, conform invenției, se aplică la o
4- 2 0 1 6 - - 0 0 1 3 β- Η
3 -02- 2016 administrare orală ο dată pe zi pentru terapia de încărcare deoarece eliberează substanța activă, pe parcursul a 24 de ore.
Prepararea prin comprimare directă a unor comprimate matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă
Au fost utilizate următoarele următoarele categorii de materii prime:
1. Substanța medicamentoasă'. AMD 200 mg/comprimat (33,33%);
2. Agenți formatori de matrice: Kollidon®SR (KOL) în concetrații cuprinse în intervalul 40-60% (în funcție de conținutul în KOL formulele au fost notate astfel: 40% F1-F3; 50% F4-F6; 60% F7-F9);
3. Excipienți:Ai\\ce\ ( celuloză microcristalină 2-22%), stearat de magneziu (0,5%), chitosan (3-7%),
Aerosil (dioxid de siliciu coloidal (1%).
Menționăm că materiile prime folosite au un preț de cost accesibil, ceea ce poate constitui un avantaj pentru potențialii producători farmaceutici.
Au fost formulate nouă compoziții (F1-F9) de comprimate matriceale cu AMD care au fost supuse comprimării directe la mașina de comprimat Korsh EKO echipată cu un ponson cu diametrul de 9 mm și un reglaj al forței de comprimare de 8-10kN.
Procedeul de obținere a comprimatelor cu cedare modificată și acțiune prelungită, conform invenției, constă în fluxul tehnologic prezentat în figura 1.
La obținerea acestor comprimate am folosit materii prime (substanța activă - AMD și substanțe auxiliare) conforme sub aspectul calității cu specificațiile Ph. Eur. Ed. a- VUI-a. în prima etapă după cântărire fiecare ingredient a fost cernut prin sistemul de site electromagnetice EM - 8 (45pm-2 mm). Ulterior, am amestecat AMD cu KOL și CHT în toba de amestecare a aparatului Erweka AR 403 timp de cinci min la viteza de 400 rpm. După omogenizarea substanței active cu agenții formatori de matrice am introdus în amestecător și celelalte ingrediente respectiv Avicel-ul, stearatul de magneziu, Aerosil-ul și am realizat a doua amestecare a pulberilor în aceleași condiții de lucru (400 rpm/5min). Pentru uniformizarea granulometriei, amestecul de pulberi a fost cernut prin sistemul de site electromagnetice EM-8(45pm-2mm). Ultima etapă a fuxului tehnologic presupune comprimarea amestecului de pulberi la mașina de comprimat Korsh EKO echipată cu un ponson cu diametrul de 9 mm, cu fețe plane și un reglaj al forței de comprimare de 8-1 OkN.
Prezenta invenție se referă la utilizarea compozițiilor farmaceutice pentru prepararea comprimatelor cu cedare îmbunătățită și acțiune prelungită care după administrare pe cale orală determină obținerea rapidă a unor concentrații plasmatice de echilibru eficiente terapeutic în terapia de încărcare deoarece AMD se eliberează pe parcursul a 24 de ore.
Exemplul 1. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă și alți componenți indicați în tabelul 1, a cărei prelucrare s-a făcut conform fluxului tehnologic prezentat la figura 1 și descris anterior.
01 6 - - ο Ο 1 3 8 2 3 -02- 2016
Tabel 1. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 240 |
| CHT | 18 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 133 |
Comprimatele obținute s-au caracterizat prin grosime, diametru și rezistență mecanică determinate pe un număr de 10 comprimate la aparatul Schleuninger (Eur. Ph. Ediția a VIII-a), uniformitatea masei, conform F.R.X, prin cântărirea a 20 de comprimate, uniformitatea dozei, în care determinarea AMDHCl/cp s-a realizat pe 3 comprimate prin metoda HPLC validată în condițiile corespunzătoare , friabilitatea, determinată cu ajutorul friabilatorului EFI1, pe 20 de comprimate la 100 rotații efectuate în timp de 4 min.
Rezultatele sunt discutate comparativ în cele ce urmează.
Exemplul 2. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă cu compoziția indicată în tabelul 2 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 2. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 240 |
| CHT | 30 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 121 |
Exemplul 3. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 3 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 3. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 240 |
| CHT | 42 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 109 |
Exemplul 4. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 4 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
^-2016-- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
Tabel 4. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 300 |
| CHT | 18 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 73 |
£xemplul 5. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 5 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 5. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 300 |
| CHT | 30 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 61 |
Exemplul 6. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 6 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 6. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 300 |
| CHT | 42 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 49 |
Exemplul 7. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 7 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 7. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 360 |
| CHT | 18 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 13 |
Exemplul 8. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 8 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 8. Compoziție farmaceutică cu AMD ^- 2 0 1 6 -- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 360 |
| CHT | 30 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | 1 |
Exemplul 9. Compoziție farmaceutică cu clorhidrat de amiodaronă indicată în tabelul 9 urmându-se același procedeu ca cel descris în Exemplul 1.
Tabel 9. Compoziție farmaceutică cu AMD
| Ingrediente | Cantitate mg/comprimat |
| AMDHC1 | 200 |
| KOL | 360 |
| CHT | 42 |
| Aerosil | 6 |
| Stearat | 3 |
| Avicel | - |
Această compoziție a fost selectată ca o limită extremă.
Caracterizarea farmacotehnică a comprimatelor matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă
Evaluarea caracteristicilor farmacotehnice ale comprimatelor matriceale cu compoziția farmaceutică F1-F9 s-a realizat în conformitate cu prevederile Farmacopeei Române ed. a X-a [22] și ale Farmacopeei Europene ed. a VIII-a [23] care oficializează următoarele determinări:
• grosimea, diametrul și rezistența mecanică - evaluate pe un număr de 10 comprimate la aparatul Schleuninger (Ph.Eur. Ediția a VllI-a) [23];
• uniformitatea masei - conform F.R.X, prin cântărirea a 20 de comprimate;
• uniformitatea dozei - determinarea AMDHCl/cp. pe 3 comprimate prin metoda HPEC validată în condițiile corespunzătoare Ph.EU.
• friabilitatea - determinată cu ajutorul friabilatorului EF11, pe 20 de comprimate la 100 rotații efectuate în timp de 4 min.
Rezultatele obținute au evidențiat faptul că formulele (F7-F9) cu un conținut mare de KOL (60%) prezintă variații mari ale uniformității masei, peste limita admisă de FR X în valoare de 5%. Formulările F1-F6 au prezentate variații ale masei comprimatului în limitele prevăzute de FR X. în tabelul 10 sunt prezentate valorile caracteristicilor de calitate ale comprimatelor studiate.
Tabel 10. Valorile parametrilor farmacotehnici ai formulărilor comprimatelor matriceale hidrofile cu AMD-HC1 cu cedare modificată
| Parametrul farmacotehnic | Formula | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| Diametru (mm) | 12,0766/ | 12,09167 | 12,10667 | 12,07667 | 12,075 | 12,085 | 12,06167 | 12,065 | 12,06 |
| DS* | 0,0103 | 0,0040 | 0,0051 | 0,0175 | 0,0151 | 0,0137* | 0,0075 | 0,0054 | 0,0141 |
ZV 2 O 1 6 - - 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016
| Grosime (mm) | 4,6166 | 4,8566 | 4,865 | 4,9866 | 5,145 | 4,6466 | 4,5983 | 4,5766 | 4,5533 |
| DS | 0.0163 | 0,0265 | 0,0251 | 0,2516 | 0,1832 | 0,0338 | 0,0664 | 0,1556 | 0,0413 |
| Masa medie (g) | 0,576 | 0,588 | 0,566 | 0,6 | 0,596 | 0,592 | 0,566 | 0,584 | 0,558 |
| DS | 1,1260 | 0,8239 | 1,3454 | 1,1011 | 0,9560 | 0,7773 | 0,8152 | 0,8802 | 0,8469 |
| Unif. masei (% -) | 2,7777 | 3,0612 | 4,5936 | 3,3333 | 2,6845 | 3.7162 | 2,8268 | 4,1095 | $,0179 |
| Unif. masei (% +) | 2,4305 | 2,0408 | 4,2402 | 3,3333 | 2,3489 | 3,0405 | 6,0070 | 4,4520 | 5,734 |
| Unif.dozei (mg/cp) | 199,42 | 199,62 | 199,85 | 199,59 | 199,82 | 200,05 | 198,29 | 198,45 | 198,76 |
| DS | 0,9981 | 0,9910 | 0,9921 | 0,9908 | 0,9900 | 0,9931 | 2,0843 | 2,0851 | 2,1867 |
* DS - Deviația standard în ceea ce privește rezistența mecanică se observă faptul că valorile acestui parametru scad direct proporțional cu creșterea concentrației de KOL din formulă (fig. 2).
Apreciem că acest comportament la comprimare a fost observat și în cazul studiilor în care KOL a fost asociat cu alți polimeri hidrofili și introducerea în formula comprimatelor a CHT are o influență pozitivă asupra rezistențe mecanice [24, 25].
Friabilitatea, un parametru farmacotehnic direct corelat cu rezistența mecanică a comprimatelor, a prezentat valori în creștere direct proporțională cu creșterea concentrației de KOL din formulă (fig. 3). La analiza prin corelația rezistenței mecanice cu friabilitatea observăm faptul că scăderea rezistenței mecanice a determinat o creștere a friabilității comprimatelor. Mai mult formulările F7-F9 au prezentate tendință de decapare atât în timpul comprimării cât și în timpul testului de fiabilitate.
Din analiza parametrilor farmacotehnici rezultă că cele mai bune rezultate s-au obținut la compozițiile F1-F3, urmate de compozițiile F4-F6 ce se încadrează în limitele prevăzute de FRX dar cu varații mai mari, iar compozițiile F7-F9 nu corespund la majoritatea condițiilor impuse.
Suplimetar acestor parametri, comprimatele au fost analizate sub aspectul caracteristicilor de cedare a AMD prin efectuarea testelor de dizolvare in vitro. Rezultatele acestor teste au fost aplicate la determinarea factorului de diferență fi și a factorului de similaritate f2, specifici testelor de dizolvare in vitro.
Studii de eliberare in vitro a substanței active din cele nouă formule de comprimate s-au efectuat folosind o metodă HPLC validată în condițiile corespunzătoare Ph.EU.
Cei doi factori de evaluare a profilului de cedare a AMD’HCl din formulările studiate au fost factorul de diferență fi și factorul de similaritate f 2. Factorul de diferență fi este un indicator de cuantificare a gradului de diferențiere a profilului de cedare pe care îl urmează o substanță medicamentoasă din forma farmaceutică. Valoarea acestui factor este cuprinsă în intervalul 0 - 50. Factorul de similaritate f2 este un parametru frecvent folosit pentru compararea profilurilor de dizolvare a formelor farmaceutice solide orale. Când două profiluri de dizolvare ale substanței medicamentoase sunt similare, f2 are valoarea cuprinsă în intervalul 50-100 [26, 27], FDA și USP [28] reglementează aplicabilitatea acestor factori pentru compararea profilului de cedare din două sau mai multe formulări farmaceutice.
Testele de dizolvare in vitro au fost efectuate la aparatul SR 8 Plus Series (AB& L Jasco) conform următorului protocol experimental: mediul de dizolvare·, soluție pH 1,2 (HCI O,1N) pentru primele 2 ^- 2 0 1 6 -- 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2016 ore (mediu de simulare a fluidelor gastrice) și soluție pH 6,8 (soluție tampon fosfat) pentru următoarele 10 ore (mediu de simulare a fluidelor intestinale); Aparatul 2 cu palete); temperatura în baie: 37± 0,5°C; viteza de rotație: 50 rpm; intervalul de recoltare a probelor a fost setat la fiecare oră pe parcursul celor 12 ore ale testului (7 mL de probă au fost înlocuiți, la fiecare recoltare, cu același volum de mediu).
Testele au fost efectuate în triplicat, iar rezultatele reprezintă media determinărilor.
Tabel 11. Valorile factorilor fi și f2 la analiza influenței KOL asupra cedării AMD din comprimate cu cedare modificată
| Formula referință | Formula test | Parametru | |
| Factorul de diferență fi | Factorul de similaritate f2 | ||
| Fl | F4 | 54,0972 | 18,2164 |
| F7 . | 55,4043 | 18,1286 | |
| F2 | F5 | 33,8046 | 41,5353 |
| F8 | 47,5047 | 37,2517 | |
| F3 | F6 | 41,0670 | 35,3246 |
| F9 | 52,0821 | 29,8467 |
Influența KOL asupra profilului de dizolvare și cedare a AMD a fost observată prin analiza profilului de cedare a AMD din diferite formule grupate în funcție de procentul de KOL din formulă, după cum urmează: formula Fl vs F4 vs F7 (fig. 4.), formula F2 vs F5 vs F8 (fig. 5.) și formula F3 vs F6 vs F9 (fig. 6.).
Rezultatele obținute în cadrul testelor de dizolvare in vitro evidențiază rolul major pe care îl are KOL asupra cedării AMD din formulările comprimatelor matriceale studiate. Cantitatea de AMD cedată variază invers proporțional cu procentul de KOL din formulă pentru toate seriile de formulări studiate. Un comportament particular a fost observat în cazul formulei Fl (40% KOL și 3% CHT) care a cedat 63,63% din cantitatea de AMD încă din primele 2 ore ale testului de dizolvare, în mediul de simulare a fluidelor gastrice. Mai mult această formulă s-a evidențiat prin cedarea aproape în totalitate a AMD la finalul celor 12 ore ale testului (AMD cedatădin Fl = 99,77%). Diferențele majore între profilurile de cedare a AMD din comprimatele matriciale studiate sunt confirmate și de valorile celor doi factori (factorul de diferență fi și factorul de similaritate fi) după cum observăm în tabelul II. Factorul de diferență fi a prezentat valori peste limita de 50% la comparația Fl cu F4 și F7 și respective F3 cu F9. Diferențele între profilurile de dizolvare ale acestor formule sunt confirmate și de valorile factorului de similaritate f2 care sunt mai mici de valoarea limită inferioară, 50. La compararea formulelor F2 cu F5 și F8 și respectiv F3 cu F6 valorile factorului de diferență fi se încadrează în intervalul recomandat 050, însă valorile factorului de similaritate sunt mai mici de 50. în consecință apreciem că și în cazul acestor formulări diferențele între profilurile de eliberare a principiului activ sunt majore (>10% conform USP).Având în vedere rezultatele obținute la parametri farmacotehnici și testele de dizolvare in vitro se consideră că din cele nouă compoziții cea mai bună este nr. 1 (F1).
Oe 2 0 1 6 - - 0 0 1 3 8 2 3 -02- 2010
Caracterizarea farmacocinetică a comprimatelor matriceale cu eliberare modificată (îmbunătățită) și acțiune prelungită cu ciorhidrat de amiodaronă
Pentru a demonstra avantajele acestei noi formulări (Fl), am determinat principalii parametri farmacocinetici la animale de laborator și am evaluat comparativ profilul cantității de AMD cedată în timp din formularea farmaceutică nou realizată, comparativ cu profilul farmacocinetic al substanței AMDHCL. Cercetarea a fost efectuată pe șobolani albi, masculi, rasa Wistar, cu greutatea între 250300 g, proveniți de la Institutul Cantacuzino București, și s-a realizat după aprobarea Comisiei de Etică a Universității de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași (23983/2014), respectând prevederile europene privind lucrul cu animale de laborator. Pentru caracterizarea farmacocineticii AMD s-a selectat doza de 100 mg/kg la șobolan, care determină concentrații plasmatice în limita latitudinii terapeutice. Animalele au fost grupate în două loturi a câte 6 șobolani, la care s-a administrat prin sondă eso-gastrică, o doză unică de 100 mg/kg Amiodaronă (într-un volum de 0,2ml/100g corp), astfel:
- Lot 1 (AMD HCL): lot de referință la care s-a administrat AMD HCL;
- Lot 2 (Fl): lot test la care s-a administrat formularea Fl cu AMD.
Recoltarea probelor de sânge s-a realizat în vacutainere cu heparină, câte 0,3 mL pentru fiecare punct din schema de recoltare: proba 0 - moment 0 (înainte de administrarea AMD), iar celelalte probe la 15 min, 30 min, 60 min, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 6 ore, 8 ore, 12 ore, 24 ore, 48 ore după administrare. Probele de sânge au fost centrifugate imediat, timp de 10 min, la 4000 rpm, iar plasma a fost stocată la congelator, la -20°C, până în momentul analizei cantitative prin HPLC, limita de cuantificare a AMD în probele biologice fiind stabilită la 5,83pg/mL.
Rezultatele obținute au evidențiat faptul că pentru formularea studiată Fl, valorile concentrațiilor plasmatice individuale ale AMD în funcție de timp se găsesc în intervalul terapeutic al concentrațiilor plasmatice de la om (sub 2000 ng/mL [3,29]), valorile obținute de noi pentru formularea Fl fiind în concordanță cu valorile din alte studii de farmacocinetică a AMD la șobolani [30,31], în fig. 7 sunt ilustrate grafic concentrațiile plasmatice medii de AMD în funcție de timp, pentru formularea Fl comparativ cu lotul de referință (AMDHCl), observându-se că formularea Fl determină concentrații plasmatice mai mari în primele 24 de ore de la administrare și cu evoluție aproape constantă după 6 24 de ore după administrare.
Din analiza valorilor concentrațiilor plasmatice maxime de AMD (tabel 13) se observă că formularea Fl determină concentrații plasmatice maxime (media Cmax = 1105,7 ng/mL) de aproape 7 ori mai mari decât AMD HCl (media Cmax = 165,67 ng/mL), dar cuprinse în limitele terapeutice de la om și în concordanță cu valorile din alte studii de farmacocinetică a AMD la șobolani [30,31],
Din analiza timpului Tmax pentru obținerea concentrațiilor plasmatice maxime de AMD (tabel 13) se observă pentru formularea Fl (media Tmax = 5,7 ±3,1 h) valori similare cu lotul de referință (media Tmax = 5,5 ± 1,9 h). Prelucrarea statistică a datelor nu a identificat diferențe semnificative statistic.
<-2016-- 001382 3 -02- 2016
Din analiza ariilor AUCO-t de sub curba concentrațiilor plasmatice de AMD în timp până la momentul ultimei recoltări (tabel 13) se constată pentru formularea FI valori medii de aproape 7 ori mai mari decât ale AMD HCI (FI: AUCO-t = 22136 ± 4703 ng/mL*h vs AMD HCI: 2994 ± 1215 ng/mL*h).
Tabel 12. Valorile individuale și medii ale Cmax (ng/mL), Tmax (h) și AUCo-ț(mg/mL * h) pentru AMD, la formularea FI comparativ cu lotul de referință
| cmax (ng/mL) | Tmai (h) | AUCo-t (mg/mL * h) | ||||
| AMD HCI | FI | AMD HCI | FI | AMD HCI | FI | |
| 1 | 77 | 830 | 5 | 5 | 1241 | 24398 |
| 2 | 145 | 1097 | 8 | 5 | 3955 | 20244 |
| 3 | 78 | 1176 | 8 | 12 | 2073 | 18889 |
| 4 | 241 | 1217 | 4 | 4 | 3119 | 17793 |
| 5 | 187 | 1018 | 4 | 4 | 2994 | 20928 |
| 6 | 266 | 1296 | 4 | 4 | 4580 | 30565 |
| Media | 165,67 | 1105,67 | 5,50 | 5,67 | 2994 | 22136 |
| dev std | 80,21 | 165,72 | 1,97 | 3,14 | 1215 | 4703 |
| CV | 48,42 | 75,07 | 35,91 | 70,59 | 40,6 | 80,4 |
Comparativ cu lotul de referință AMDHCl, formularea FI a determinat o biodisponibilitate relativă de aproximativ 7 ori mai mare (BD = 739,5%).
Claims (3)
1. Compoziție farmacetică caracterizată prin aceea că este constituită din 200 mg/cp AMD· HCI, 240 mg/cp KOL, 18 mg/cp CHT, 6 mg/cp Aerosil, 3mg/cp Stearat de magneziu și 133 mg/cp Avicel în vederea obținerii comprimatelor matriceale hidrofile.
2. Procedeu de obținere prin comprimare directă a unor comprimate conform revendicării 1, caracterizate prin eliberare modificată și acțiune prelungită a substanței active (AMD· HCI).
3. Compoziție farmacetică nouă conform revendicărilor 1 și 2, utilă pentru terapia de încărcare neinvazivă cu AMD în tratamentul aritmiilor simptomatice severe caracterizată prin aceea că eliberează substanța activă pe parcursul a 24 de ore conform studiului in vivo la animale de experiență.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO131194A0 true RO131194A0 (ro) | 2016-06-30 |
| RO131194B1 RO131194B1 (ro) | 2019-08-30 |
Family
ID=56168059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201600138A RO131194B1 (ro) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO131194B1 (ro) |
-
2016
- 2016-02-23 RO ROA201600138A patent/RO131194B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO131194B1 (ro) | 2019-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2456989C2 (ru) | Твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил | |
| TWI827535B (zh) | 乳酸鈣組成物及使用方法 | |
| RU2493844C2 (ru) | Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) | |
| MX2012012729A (es) | Formulaciones de liberacion inmediata y formas de dosis de gamma-hidroxibutirato. | |
| MXPA06014587A (es) | Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina. | |
| KR20130100311A (ko) | Ｄｇａｔ1 억제제를 함유하는 제약 조성물 | |
| US20170095507A1 (en) | Dispersion preparation containing colloidal bismuth pectin and preparing method therefor | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| CN104997748B (zh) | 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺 | |
| BR112015025058B1 (pt) | Composição farmacêutica do tipo matriz contendo lacosamida | |
| JP2007197373A (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
| EP2801350B1 (en) | Pharmaceutical Formulations of Lacosamide | |
| KR20170008239A (ko) | 세리티닙 제제 | |
| RO131194A0 (ro) | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă | |
| Khemariya et al. | Preparation and in-vitro evaluation of sustained-release matrix tablets of Diltiazem | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of matrix tablets of acarbose | |
| KR101766021B1 (ko) | 안정성이 증가된 카베르골린 함유 약제학적 조성물 | |
| JP2021506750A (ja) | アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組合せ錠剤製剤およびその製造方法 | |
| CN103768068A (zh) | 一种波生坦药物组合物 | |
| EP4311542A1 (en) | Floating tab-in-tab dosage forms | |
| Dube et al. | Development of colon targeted lornoxicam matrix tablet | |
| Khadivparsi et al. | The influence of polymer type and concentration on the metoprolol mass transfer in extended-release tablet of metoprolol succinate | |
| RO131195A0 (ro) | Compoziţie şi procedeu pentru obţinerea de noi comprimate matriceale cu eliberare modificată şi acţiune prelungită cu clorhidrat de amiodaronă, complexată cu hidroxi-propil- β-ciclodextrină | |
| WO2020249500A1 (en) | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same | |
| WO2024099974A1 (en) | Galantamine minitablets |