CN102895203A - 一种阿奇霉素分散片的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿奇霉素分散片的制备方法，阿奇霉素原料以外加料的方式进行投料生产，具体制备步骤如下：（1）取阿奇霉素、A组辅料、B组辅料、粘结剂分别过80目筛；（2）将阿奇霉素与A组辅料以等量递加法混匀制成外加料；（3）将粘结剂与药用乙醇混合配制成质量分数为50%的乙醇混合液；（4）将B组辅料以等量递加法混匀，加入乙醇混合液中制成软材，过18~24目筛制成湿粒；然后在60~80℃干燥，冷却至40℃以下过筛即得辅料颗粒；（5）将辅料颗粒与外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用包衣材料混合包衣即得阿奇霉素分散片。本阿奇霉素分散片稳定性高、溶出迅速，制备中使用的辅料简单且符合药用要求。

Description

一种阿奇霉素分散片的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种制备阿奇霉素分散片的方法。

背景技术

阿奇霉素分散片主要成份为阿奇霉素，是一种新型的大环内酯类抗生素药物。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用。阿奇霉素系通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。

原有市售阿奇霉素的口服固体制剂主要是普通片剂。分散片是近几年研究发展起来的药物新剂型，该剂型与传统片剂相比具有崩解迅速、溶出速度快的特点，既可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，兼具片剂和溶液剂的优点，特别适合于老幼和吞咽困难的病人。鉴于阿奇霉素难溶于水，而分散片可明显改善难溶性药物的溶出性能，有效提高生物有效性，故将阿奇霉素制成分散片十分必要。 

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种阿奇霉素分散片的制备方法。本阿奇霉素分散片稳定性高、溶出迅速，制备中使用的辅料简单且符合药用要求。

本发明的技术方案如下：

一种阿奇霉素分散片的制备方法，阿奇霉素原料以外加料的方式进行投料生产，具体制备步骤如下：

（1）取阿奇霉素、A组辅料、B组辅料、粘结剂分别过80目筛，所述阿奇霉素的质量比上A组辅料与B组辅料质量之和为1:1~2；所述A组辅料与B组辅料的质量之比为1:0.5~1；

（2）将阿奇霉素与A组辅料以等量递加法混匀制成外加料；

（3）将粘结剂与药用乙醇混合配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）将B组辅料以等量递加法混匀，加入步骤（3）所制备的乙醇混合液中制成软材，过18~24目筛制成湿粒；然后在60~80℃干燥，冷却至40℃以下过筛即得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）所得外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用包衣材料混合包衣即得阿奇霉素分散片。

所述A组辅料和B组辅料均选自：羧甲淀粉钠、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；

所述粘结剂为十二烷基硫酸钠、PVPK30和香兰素的混合物，或者十二烷基硫酸钠、PVPK30和甜菊素的混合物，其质量比为：十二烷基硫酸钠:PVPK30:香兰素或十二烷基硫酸钠:PVPK30:甜菊素为1:1:0.2~0.5；

所述包衣材料选自：胃溶蓝色药用薄膜包衣粉、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ中的至少一种；所述胃溶蓝色药用薄膜包衣粉需用70%的乙醇稀释成8~12%的溶液。

本发明有益的技术效果在于：

本发明提供的阿奇霉素分散片采用了与传统概念的片剂不同的生产方式，本发明中阿奇霉素原料按外加料方式进行生产，这使得阿奇霉素溶出度、分散度、生物利用度得到明显提高.更容易释放，制成分散片后不仅服用方便，而且吸收快、生物利用度高，且可在胃液中迅速崩解成均匀的混悬液并在全胃中扩散，减少普通片在胃部某一局部崩解、局部高浓度对胃粘膜产生的潜在损伤。

同时，通过外加原料药的方法、原辅料之间的特定配比以及特殊的制备工艺，使本发明生产的阿奇霉素分散片具有优良的稳定性，经检测，本品多批分散片的溶出度均超过了92.0%，具有良好的溶出性能和分散均匀度。

制备本分散片对生产工艺与设备均无特殊要求，处方中的外加辅料既是分散剂，又是阿奇霉素原料药的苦味遮盖剂，产品中的有效成分在生产过程中几乎无变化，因此本生产方法在提高了产品稳定性的同时又最大限度的节约了成本。

具体实施方式

实施例1 

（1）取阿奇霉素、A组辅料（预胶化淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠）、B组辅料（乳糖、预胶化淀粉）、粘结剂（十二烷基硫酸钠、PVPK30、甜菊素）分别过80目筛；

（2）称取10kg阿奇霉素、4.0kg预胶化淀粉、1.6kg羟丙纤维素、0.3kg硬脂酸镁、0.7kg阿斯巴甜、0.8kg交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混匀制成外加粉料备用；

（3）将0.12kg PVPK30、0.12kg十二烷基硫酸钠、0.03kg甜菊素与药用乙醇混合，配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）称取1.7kg乳糖、3.4kg预胶化淀粉，以等量递加法混匀，加入步骤（3）制备的乙醇混合液制成软材，过18目筛制湿粒；所制得的湿粒在温度80℃干燥，冷却至40℃以下过筛得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ混合包衣即得阿奇霉素分散片。

实施例2

（1）取阿奇霉素、A组辅料（微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠）、B组辅料（羧甲淀粉钠、微晶纤维素）、粘结剂（十二烷基硫酸钠、PVPK30、香兰素）分别过80目筛；

（2）称取10kg阿奇霉素、4.0kg微晶纤维素、1.6kg羟丙纤维素、0.26kg硬脂酸镁、0.66kg阿斯巴甜、0.8kg交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混匀制成外加粉料备用；

（3）将0.1kg PVPK30、0.1kg十二烷基硫酸钠、0.02kg香兰素与药用乙醇混合，配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）称取1.7kg羧甲淀粉钠、3.4kg微晶纤维素，以等量递加法混匀，加入步骤（3）制备的乙醇混合液制成软材，过18目筛制湿粒；所制得的湿粒在温度70℃干燥，冷却至40℃以下过筛得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用10%药用薄膜包衣粉（胃溶蓝色）包衣即得阿奇霉素分散片。

实施例3

（1）取阿奇霉素、A组辅料（微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠）、B组辅料（羧甲淀粉钠、微晶纤维素）、粘结剂（十二烷基硫酸钠、PVPK30、香兰素）分别过80目筛；

（2）称取10kg阿奇霉素、4.0kg微晶纤维素、2.0kg羟丙纤维素、0.4kg硬脂酸镁、0.7kg阿斯巴甜、1.0kg交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混匀制成外加粉料备用；

（3）将0.2kg PVPK30、0.2kg十二烷基硫酸钠、0.06kg香兰素与药用乙醇混合，配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）称取2.0kg羧甲淀粉钠、4.4kg微晶纤维素，以等量递加法混匀，加入步骤（3）制备的乙醇混合液制成软材，过18目筛制湿粒；所制得的湿粒在温度60℃干燥，冷却至40℃以下过筛得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用12%药用薄膜包衣粉（胃溶蓝色）、醋酸纤维素混合包衣即得阿奇霉素分散片。

实施例4

（1）取阿奇霉素、A组辅料（淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠）、B组辅料（羧甲淀粉钠、微晶纤维素）、粘结剂（十二烷基硫酸钠、PVPK30、香兰素）分别过80目筛；

（2）称取10kg阿奇霉素、2kg淀粉、4.5kg预胶化淀粉、2kg羟丙纤维素、0.3kg硬脂酸镁、0.7kg阿斯巴甜、1.0kg交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混匀制成外加粉料备用；

（3）将0.1kg PVPK30、0.1kg十二烷基硫酸钠、0.05kg香兰素与药用乙醇混合，配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）称取2kg淀粉、3.5kg预胶化淀粉，以等量递加法混匀，加入步骤（3）制备的乙醇混合液制成软材，过18目筛制湿粒；所制得的湿粒在温度65℃干燥，冷却至40℃以下过筛得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用8%药用薄膜包衣粉（胃溶蓝色）包衣即得阿奇霉素分散片。

实施例5

（1）取阿奇霉素、A组辅料（淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、乳糖）、B组辅料（羧甲淀粉钠、淀粉）、粘结剂（十二烷基硫酸钠、PVPK30、甜菊素）分别过80目筛；

（2）称取10kg阿奇霉素、5.5kg淀粉、2kg羟丙纤维素、0.5kg硬脂酸镁、2kg交联羧甲基纤维素钠、1.5kg乳糖，以等量递加法混匀制成外加粉料备用；

（3）将0.4kg PVPK30、0.4kg十二烷基硫酸钠、0.2kg甜菊素与药用乙醇混合，配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）称取3.0kg羧甲淀粉钠、4.5kg淀粉，以等量递加法混匀，加入步骤（3）制备的乙醇混合液制成软材，过18目筛制湿粒；所制得的湿粒在温度65℃干燥，冷却至40℃以下过筛得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用8%药用薄膜包衣粉（胃溶蓝色）包衣即得阿奇霉素分散片。

性能检测：

1、分散性能

按中国药典2010版二部附录分散均匀性项下规定测定实施例1~3的分散时限，并与市售阿奇霉素片的分散性能进行对比，结果见下表1所示。

表1

从表1可以看出，本发明阿奇霉素分散片的分散时限远短于市售阿奇霉素片的分散时限，本产品具有良好的分散性能。

2、溶出性能

本项测试采用高效液相色普法测定阿奇霉素含量，考察阿奇霉素分散片的溶出性能。具体方法采用中国药典2010年版：取本品6片，照溶出度测定法（第二法），以磷酸盐缓冲液（pH6.0）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含阿奇霉素0.2mg的溶液作为供试品溶液；另取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇（每2mg约加乙醇1ml）使溶解，加溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。

实施例1~3的溶出度测定结果与市售阿奇霉素片的溶出性能见表2所示。、

表2

从表2可以看出，本发明阿奇霉素分散片的平均溶出度远高于市售阿奇霉素片的平均溶出度，本产品具有良好的溶出性能。

3、生物利用度

分别取实施例1所制备的阿奇霉素分散片和市售阿奇霉素片批号120306实验样品6片，照上述试验方法和条件进行溶出度试验，于5、7、10、12、15分钟分别取续滤液适量测定，计算溶出度，描绘溶出曲线。结果见表3所示，表中数据的单位是%。

表3

从表3可以看出，本发明阿奇霉素分散片活性成份阿奇霉素累积释放率高于市售阿奇霉素片，其生物利用度也更高。

Claims (3)

1.一种阿奇霉素分散片的制备方法，其特征在于阿奇霉素原料以外加料的方式进行投料生产。

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素分散片的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）取阿奇霉素、A组辅料、B组辅料、粘结剂分别过80目筛，所述阿奇霉素的质量比上A组辅料与B组辅料质量之和为1:1~2；所述A组辅料与B组辅料的质量之比为1:0.5~1；

（2）将阿奇霉素与A组辅料以等量递加法混匀制成外加料；

（3）将粘结剂与药用乙醇混合配制成质量分数为50%的乙醇混合液；

（4）将B组辅料以等量递加法混匀，加入步骤（3）所制备的乙醇混合液中制成软材，过18~24目筛制成湿粒；然后在60~80℃干燥，冷却至40℃以下过筛即得辅料颗粒；

（5）将步骤（4）所得辅料颗粒与步骤（2）所得外加料转移到二维运动混合机中混合均匀，压片，用包衣材料混合包衣即得阿奇霉素分散片；

所述A组辅料和B组辅料均选自：羧甲淀粉钠、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁、阿斯巴甜、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；

所述粘结剂为十二烷基硫酸钠、PVPK30和香兰素的混合物，或者十二烷基硫酸钠、PVPK30和甜菊素的混合物，其质量比为：十二烷基硫酸钠:PVPK30:香兰素或十二烷基硫酸钠:PVPK30:甜菊素为1:1:0.2~0.5。

3.根据权利要求2所述的阿奇霉素分散片的制备方法，其特征在于包衣材料选自：胃溶蓝色药用薄膜包衣粉、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅲ中的至少一种；所述胃溶蓝色药用薄膜包衣粉需用70%的乙醇稀释成8~12%的溶液。