CZ288026B6 - Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla a způsob jeho výroby - Google Patents
Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288026B6 CZ288026B6 CZ1996823A CZ82396A CZ288026B6 CZ 288026 B6 CZ288026 B6 CZ 288026B6 CZ 1996823 A CZ1996823 A CZ 1996823A CZ 82396 A CZ82396 A CZ 82396A CZ 288026 B6 CZ288026 B6 CZ 288026B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- liter
- cyclodextrin
- composition
- sweetener
- antifungal agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla obsahuje antifungální činidlo, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu, vodné kyselé médium jako hlavní kapalný nosič, a alkoholické pomocné rozpouštědlo. Jako příklad antifungálního činidla, je možno uvést itrakonazol nebo saperkonazol. Cyklodextrin nebo jeho derivát slouží jako solubilizátor. Alkoholické pomocné rozpouštědlo významně zjednodušuje výrobu prostředku. Prostředky mohou být upraveny přísadou jednoho nebo více farmaceuticky vhodných sladidel a jedné nebo více farmaceuticky vhodných příchutí tak, aby byly chuťově přijatelné pro pacienty. Tento prostředek se vyrobí v následujících stupních: (a) účinná přísada se rozpustí v alkoholickém pomocném rozpouštědle a kyselině; (b) cyklodextrin se rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá roztok vyrobený ve stupni (a), přičemž vzniklá směs se míchá, až do dosažení homogenity; (c) popřípadě se přidá alespoň jedno sladidlo a alespoň jedna příchuť; (d) kyselŕ
Description
Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových prostředků obsahujících antifungální činidla, která vykazují nízkou rozpustnost ve vodných médiích, způsobu výroby těchto prostředků a farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání, které tyto nové prostředky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Vývoj účinných farmaceutických prostředků na bázi azolových antifungálních sloučenin, jako je například itrakonazol a saperkonazol, je významně komplikován skutečností, že jsou tyto antifungální činidla velmi omezeně rozpustná ve vodě. Rozpustnost a biologickou dostupnost těchto sloučenin je možno zvýšit převedením do komplexu s cyklodextriny nebo jejich deriváty, jak je to popsáno v WO 85/02767 a US 4 764 604. Alternativně lze itrakonazol a saperkonazol zpracovat na silně kyselé prostředky (o hodnotě pH 1,5 nebo nižší), v nichž jsou účinné přísady zčásti rozpuštěny. Tak silně kyselé prostředky jsou samozřejmě pro orální podávání bezcenné. Ve vodných prostředcích obsahujících pomocné rozpouštědlo, jako je polyethylenglykol, PEG 400, je itrakonazol úplně rozpuštěn při pH v rozmezí od 2,3 do 2,5. Takové kyselé prostředky se však obtížně vyrábějí, jsou chuťově málo přijatelné pro pacienty a mají zejména špatnou biologickou dostupnost. Po podání se tyto prostředky totiž mohou nevratně vysrážet, například v žaludku. Přesto, že se zdá, že by kyselé prostředky obsahující cyklodextrin nebo jeho derivát mohly představovat samozřejmou alternativu, ukázalo se, že trpí řadou podobných problémů, tj. obtížně se vyrábějí, mají nízkou stabilitu (skladovatelnost) a chuťovou přijatelnost pro pacienty a vykazují nespolehlivou absorpci. V krátkosti je možno shrnout, že stále existuje značná poptávka po snadno vyrobitelných antifungálních činidlech s dobrou biologickou dostupností a přijatelnými organoleptickými vlastnostmi pro orální podávání.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je prostředek pro orální podávání antifungálního činidla, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje antifungální činidlo, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu, vodné kyselé médium, jako hlavní kapalný nosič a alkoholické pomocné rozpouštědlo.
Jako příklad antifungálního činidla, které se hodí pro prostředek podle vynálezu, je možno uvést itrakonazol nebo saperkonazol. Cyklodextrin nebo jeho derivát slouží jako solubilizátor. Alkoholické pomocné rozpouštědlo významně zjednodušuje výrobu prostředku podle vynálezu. Přednostní prostředky podle vynálezu jsou upraveny přísadou jednoho nebo více farmaceuticky vhodných sladidel a jedné nebo více farmaceuticky vhodných příchutí tak, aby byly chuťově přijatelné pro pacienty.
Prostředky podle vynálezu s nízkou dávkou účinné látky se hodí pro léčbu pacientů, kteří jsou postiženi fungálními infekcemi, zejména pro léčbu pacientů postižených AIDS s orální kandiózou. Potřeba vyvinout spolehlivé prostředky na bázi intrakonazolu a saperkonazolu je při této indikaci zvláště důležitá s ohledem na vývoj kmenů Candida, které jsou rezistentní vůči flukonazolu. Pro dosažení smysluplné hladiny v plazmě je obvykle zapotřebí minimální dávky 400mg/den. Vhodné orální prostředky obvykle obsahují asi 5 až asi 15 g/litr, přednostně asi 10 g/litr účinné přísady.
Prostředky podle vynálezu s vysokou dávkou účinné látky se hodí pro léčbu pacientů postižených systemickými fungálními infekcemi. Vhodné orální prostředky pro potlačení systemických
- 1 CZ 288026 B6 fungálních infekcí obvykle obsahují asi 30 až asi 50 g/litr, přednostně asi 40 g/litr účinné přísady.
Prostředky podle vynálezu se také hodí pro léčbu fungálních infekcí nehumánních živočichů, 5 zejména pro léčbu dermatofytóz.
Itrakonazol, tj. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [ 2-(2, 4-dichlorfenyl)-2-(lH-l, 2, 4-triazol-l-ylmethyl)-l, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l, 2, 4-triazol-3-on, je širokospektrá antifungální sloučenina, která byla vyvinuta pro orální, io parenterální a topické použití a která je zveřejněna v US 4 267 179. Její difluoranalog, kteiý je označován názvem saperkonazol, tj. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [ 2-(2, 4-difluorfenyl)-2-(lH-l, 2, 4triazol-l-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2, 4-dihydro-2-( 1 methoxypropyl)-3H-l, 2,4-triazol-3-on, vykazuje zlepšenou účinnost proti Aspergillus spp., a je popsán v US 4 916 134.
Jako vhodné deriváty cyklodextrinu je možno uvést α-, β- a gamma-cyklodextrin nebo jejich ethery a směsné ethery, v nichž je jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména 20 hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou nebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všechny alkylové aalkoxylové zbytky obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 25 karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména 2-acetyloxypropylskupinou. Jako pozoruhodná komplexotvomá činidla a/nebo solubilizátoiy je možno uvést zejména β-cyklodextrin, 2, 6-dimethyl^-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl^-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-gamma-cyklodextrin, 2-hydroxypropyl-gammacyklodextrin a (2-karboxymethoxy)30 propyl^-cyklodextrin, zvláště pak 2-hydroxypropyl^-cyklodextrin.
Pod označením směsné etheiy se rozumějí deriváty cyklodextrinu, v nichž jsou přinejmenším dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylskupinou a hydroxyethylskupinou.
Jako měřítka průměrného počtu mol alkoxylových jednotek v 1 mol anhydroglukózy se používá průměrné molámí substituce (M. S.). V cyklodextrinových derivátech, které přicházejí v úvahu pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu je vhodná hodnota M. S. v rozmezí od 0,125 do 10, zejména od 0, do 3, zvláště pak od 0,3 do 1,5. Přednostní rozmezí hodnoty M. S. je asi 0,3 až 40 asi 0,8 a zejména asi 0,35 až asi 0,5 a nejvýhodněji asi 0,4. Hodnoty průměrné molámí substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Pod pojmem průměrný stupeň substituce (D. S.) se rozumí průměrný počet substituovaných hydroxyskupin v jednotce anhydroglukózy. V derivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu 45 pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu leží D. S. v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od
0,2 do 2 nebo od 0,2 do 1,5. Přednostní hodnota D. S. leží, v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zvláště pak od asi 0,35 do asi 0,5 a nejvýhodněji je asi 0,4. Hodnoty průměrného stupně substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Jako hydroxyalkylderiváty β- a gamma-cyklodextrinu pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu je zejména možno uvést částečně substituované deriváty cyklodextrinu, které vykazují následující průměrný stupeň alky láce hydroxyskupin v různých polohách anhydroglukózových
-2CZ 288026 B6 jednotek: asi 0 až 20 % v poloze 3, asi 2 až 70 % v poloze 2 a asi 5 až 90 % v poloze 6. Přednostně je množství nesubstituovaného β- nebo gamma-cyklodextrinu nižší než 5 %, zejména nižší než 1,5 %, vztaženo na celý obsah cyklodextrinu. Dalším obzvláště zajímavým derivátem cyklodextrinu je statisticky methylovaný β-cyklodextrin.
Největší přednost se z derivátů cyklodextrinu při použití podle vynálezu dává zčásti substituovaným etherům β-cyklodextrinu nebo směsným etherům obsahujícím hydroxypropylové, hydroxyethylové a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(l-hydroxypropylové) substituenty.
Derivátem cyklodextrinu, kterému se při použití v prostředcích podle tohoto vynálezu dává největší přednost, je hydroxypropyl-^-cyklodextrin s hodnotou M. S. v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu. Hodnoty průměrné molámí substituce stanovené NMR nebo IR leží přednostně v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Substituované cyklodextriny je možno připravit způsoby popsanými v US 3 459 731, EP-A 0 149 197, EP-A 0 197 571, US 4 535 152, WO 90/12035 a GB 2 189 245.
Jako další citace obsahující popis cyklodextrinů pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu a zároveň také informace, kterých lze použít jako vodítka při jejich přípravě, purifikaci a analýze, je možno uvést: Cyclodextrin Technology, József Szejtli, Kluwer Academie Publishers (1988) kapitola Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry, M. L. Bender et al., SpringerVerlag, Berlín (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, sv. 12 vyd. M. L. Wolfrom, Academie Press, New York (157), kapitola The Schardinger Dextrins, Dexter French str. 189 až 260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, str. 66 až 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343 až 361 (1981); A. P. Croft aR. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, str. 1417 až 1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, str. 713 až 716, (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3118218; DE 3 317 064; EP-A-94 157; US 4 659 696 a US 4 383 992. Orální prostředky s nízkou dávkou účinné látky podle tohoto vynálezu obvykle obsahují asi 200 až asi 600, přednostně asi 400 g/litr cyklodextrinu. Orální prostředky s vysokou dávkou účinné látky podle tohoto vynálezu obvykle obsahují asi 500 až asi 800, přednostně asi 600 g/litr derivátu cyklodextrinu.
Pro zvýšení rychlosti rozpouštění špatně rozpustného antifungálního činidla v průběhu výrobního procesu se v prostředcích podle vynálezu používá alkoholického pomocného rozpouštědla. K tomuto účelu se dává přednost alkoholickým pomocným rozpouštědlům, která vykazují dobrou rozpouštěcí schopnost pro itrakonazol a/nebo saperkonazol, jako je zejména ethanol, propylenglykol aglycerol, zejména propylenglykol. Bez použití alkoholického pomocného rozpouštědla se itrakonazol nebo saperkonazol rozpouští ve vodném kyselém cyklodextrinovém médiu velmi pomalu a je přitom nutno míchat viskózní suspenzi nepřijatelně dlouhou dobu, aby se dosáhlo jeho rozpuštění. Přídavek alkoholického pomocného rozpouštědla v množství asi 1 % objemového až asi 20% objemových, přednostně asi 10% objemových, zvyšuje rychlost rozpouštění antifungálního činidla ve vodném kyselém cyklodextrinovém médiu přinejmenším pětkrát (pokud se ho použije v koncentraci 10% objemových) a tím se významně zkracuje a zjednodušuje postup výroby.
Jako hlavního (objemového) kapalného nosiče se používá kyselého vodného média. Kyselost tohoto nosiče se přednostně nastavuje pomocí silné farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková. Biodostupnost antifungálního činidla a organoleptické vlastnosti orálních prostředků na jeho bázi jsou kyselostí ovlivněny v opačném směru. Optimálního účinku je možno dosáhnout při pH 2,0 ±0,1. Při této hodnotě pH je možno získat dostatečně stabilní a biodostupný antifungální prostředek s přijatelnými organoleptickými vlastnostmi.
-3CZ 288026 B6
Není překvapující, že až dosud popsané přísady poskytují při svém smíchání elixír s velmi výraznou chutí. Kromě kyselé chuti, která je způsobena nízkou hodnotou pH, je tento elixír navíc hořký, což je způsobeno účinnou přísadou a případně též pomocným rozpouštědlem (jako je tomu například v případě propylenglykolu). Optimálního zamaskování chuti je možno dosáhnout za použití dvou typů adjuvantů, totiž farmaceuticky vhodných sladidel a příchutí. Sladidla jsou důležitějšími přísadami v přípravcích s nízkou dávkou účinné látky, zatímco příchutě jsou důležitější v prostředcích s vysokou dávkou účinné látky.
Farmaceuticky vhodná sladidla přednostně obsahují alespoň jedno silné sladidlo, jako je sacharin, sodná nebo vápenatá sůl sacharinu, aspartam, draselná sůl acesulfamu, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sukralóza (4,r,6'-trichlor-4,r,6' trideoxygalaktosacharóza, přednostně sacharin, sodná nebo vápenatá sůl sacharinu a popřípadě objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Silného sladidla se účelně používá v nízkých koncentracích. Tak například koncentrace sodné soli sacharinu může ležet v rozmezí od 0,4 do 1 g/litr, vztaženo na celkový objem finálního prostředku. Tato koncentrace je přednostně u prostředků s nízkou dávkou účinné látky asi 0,6 g/litr a u prostředků s vysokou dávkou účinné látky asi 0,8 g/litr. Objemového sladidla se může účinně používat ve větších množstvích v rozmezí od asi 100 do asi 350, přednostně od asi 100 do asi 150 g/litr. V případě prostředků s vysokou dávkou účinné látky se derivát cyklodextrinu chová jako objemové sladidlo a nemusí se přidávat žádné z výše uvedených objemových sladidel.
Z farmaceuticky vhodných příchutí, které mohou maskovat hořkou chuť účinných přísad v prostředcích s nízkou dávkou účinné látky, se přednostně používá ovocných příchutí, jako je třešňová a malinová příchuť, příchuť černého rybízu nebo jahodová příchuť. Velmi dobrých výsledků, jak pokud se týče fyzikálně-chemické stálosti, tak pokud se týče organoleptické přijatelnosti, se u prostředku na bázi itrakonazolu dosahuje za použití kombinace dvou třešňových příchutí. V prostředcích s vysokou dávkou účinné látky je nutno použít silnějších příchutí, jako je karamelová čokoládová příchuť (Caramel Chocolate), mátová příchuť (Mint Cool), příchuť Fantasy a podobné farmaceuticky vhodné silné esence. Každá z těchto příchutí může být obsažena ve finálním prostředku v koncentraci v rozmezí od 0,5 do 10 g/litr. S výhodou se používá kombinací takových silných příchutí. Přednostně se používá příchutí, které nepodléhají žádným změnám nebo ztrátě chuti a barvy za kyselých podmínek, které v prostředku panují.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Přednostní prostředek s vysokou dávkou účinné látky podle vynálezu obsahuje, vztaženo na jeden litr prostředku, následující množství těchto látek:
(a) 40 g/litr itrakonazolu (b) 600 g/litr hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (c) 100 ml/litr propylenglykolu (d) kyselinu a bázi pro nastavení hodnoty pH prostředku do rozmezí 2,0 ± 0,1 (e) 0,8 g/litr sodné soli sacharinu
-4CZ 288026 B6 (f) do 10 g/litr jedné nebo více silných příchutí a (g) vodu do 1 litru
Přednostní prostředek s nízkou dávkou účinné látky podle vynálezu obsahuje, vztaženo najeden litr prostředku, následující množství těchto látek:
(a) 10 g/litr itrakonazolu (b) 400 g/litr hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (c) 100 ml/litr propylenglykolu (d) kyselinu a bázi pro nastavení hodnoty pH prostředku do rozmezí 2,0 ±0,1 (e) 0,6 g/litr sodné soli sacharinu (f) 190 ml/litr sorbitolového (70 %) nekrystalizujícího roztoku (g) až do 10 g/litr jedné nebo více třešňových příchutí (h) vodu do 1 litru.
Výše uvedený prostředek s nízkou dávkou účinné látky může popřípadě dále obsahovat až do 1 g /litr, zejména 0,2 g/litr karamelového sladidla.
Podobné prostředky je možno vyrobit za použití saperkonazolu, přitom však může být dávána přednost jiným příchutím.
Výroba výše uvedených prostředků zahrnuje následující stupně:
(a) účinná přísada se rozpustí v alkoholickém pomocném rozpouštědle a kyselině;
(b) cyklodextrin se rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá roztok vyrobený ve stupni (a), přičemž vzniklá směs se míchá, až do dosažení homogenity;
(c) přidá se jedno nebo více sladidel a jedna nebo více příchutí;
(d) kyselost se nastaví na pH 2,0 ± 0,1 a (e) prostředek se zředí na konečný objem.
Při konkrétní výrobě jednoho litru výše uvedeného přednostního prostředku se postupuje takto:
Ke 100 ml propylenglykolu se přidá 3,76 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se míchá a mírně zahřívá. K této směsi se přidá 10 g itrakonazolu a v míchání se pokračuje až do dosažení homogenity. V oddělené nádobě se 400 g hydroxypropyl-P-cyklodextrinu rozpustí ve 400 ml destilované vody. K roztoku cyklodextrinu se za míchání pomalu přidá roztok účinné přísady. Potom se ke směsi přidá roztok sorbitolu (190 ml) a vzniklá směs se míchá až do dosažení homogenity. Sodná sůl sacharinu (0,6 g) se rozpustí v 50 ml destilované vody a vzniklý roztok se přidá k výše uvedené směsi. Potom se ke vzniklé směsi přidají příchutě a její pH (které má hodnotu 1,7) se 10N roztokem hydroxidu sodného nastaví na hodnotu 2,0 + 0,1. Výsledný roztok se zředí destilovanou vodou na konečný objem 1 litru. Farmaceutická dávkovači forma se získá tak, že se vzniklý roztok přefiltruje a naplní do vhodných nádob, například do 100 ml skleněných lahviček se šroubovacím uzávěrem. Farmaceutická dávkovači forma s výhodou obsahuje nad roztokem minimální objem vzduchu a přednostně tvoří atmosféru nad roztokem inertní plyn, jako například dusík. Dosažení maximální skladovatelnosti vzniklé lékové formy pro orální podávání napomáhá kromě vyloučení vzduchu (kyslíku) skladování při teplotách pod 25 °C.
V případě jednodušších prostředků, které neobsahují žádné příchutě a/nebo sladidla, se stupeň (c) zčásti nebo úplně vypustí z výše uvedené výrobní sekvence.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla, vyznačující se tím, že obsahuje azolové antifungální činidlo, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu, vodné kyselé médium, jako hlavní kapalný nosič a alkoholické pomocné rozpouštědlo.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dále obsahuje jedno nebo více farmaceuticky vhodných sladidel a jednu nebo více farmaceuticky vhodných příchutí.
- 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako antifungální činidlo obsahuje itrakonazol nebo saperkonazol a jako cyklodextrin obsahuje hydroxypropyl-βcyklodextrin s průměrnou molámí substitucí v rozmezí od 0,35 do 0,50 a obsahem nesubstituovaného β-cyklodextrinu pod 1,5 %.
- 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako alkoholické pomocné rozpouštědlo obsahuje propylenglykol.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m , že jeho pH je 2,0 ± 0,1.
- 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodné sladidlo obsahuje alespoň jedno silné sladidlo a dále popřípadě obsahuje objemové sladidlo.
- 7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že silné sladidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího sacharin a sodnou nebo vápenatou sůl sacharinu a objemové sladidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího sorbitol, mannitol, fruktózu, sacharózu, maltózu, glukózu, karamel a med.
- 8. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na jeden litr prostředku:(a) 40 g/litr itrakonazolu (b) 600 g/litr hydroxypropyl-^-cyklodextrinu (c) 100 ml/litr propylenglykolu (d) kyselinu a bázi pro nastavení hodnoty pH prostředku do rozmezí 2,0 ± 0,1 (e) 0,8 g/litr sodné soli sacharinu (f) do 10 g/litr jedné nebo více příchutí a (g) vodu do 1 litru.
- 9. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na jeden litr prostředku:(a) 10 g/litr itrakonazolu nebo saperkonazolu (b) 400 g/litr hydroxypropyl^-cyklodextrinu (c) 100 ml/litr propylenglykolu (d) kyselinu a bázi pro nastavení hodnoty pH prostředku do rozmezí 2,0 ±0,1 (e) 0,6 g/litr sodné soli sacharinu (f) 190 ml/litr sorbitolového (70 %) nekrystalizujícího roztoku (g) až do 10 g/litr jedné nebo více příchutí (h) 0,2 g/litr karamelového sladidla a (i) vodu do 1 litru.-6CZ 288026 B6
- 10. Způsob výroby prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se (a) účinná přísada se rozpustí v alkoholickém pomocném rozpouštědle a kyselině;5 (b) cyklodextrin se rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá roztok vyrobený ve stupni (a), přičemž vzniklá směs se míchá, až do dosažení homogenity;(c) přidá se alespoň jedno sladidlo a alespoň jedna příchuť;(d) kyselost se nastaví na pH 2,0 ± 0,1 a (e) prostředek se zředí na požadovaný konečný objem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ82396A3 CZ82396A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ288026B6 true CZ288026B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996823A CZ288026B6 (cs) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Prostředek pro orální podávání antifungálního činidla a způsob jeho výroby |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707975A (cs) |
| EP (1) | EP0721337B1 (cs) |
| JP (1) | JP3034048B2 (cs) |
| CN (1) | CN1086579C (cs) |
| AP (1) | AP630A (cs) |
| AT (1) | ATE209916T1 (cs) |
| AU (1) | AU692180B2 (cs) |
| CA (1) | CA2170622C (cs) |
| CY (1) | CY2272B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288026B6 (cs) |
| DE (1) | DE69429359T2 (cs) |
| DK (1) | DK0721337T3 (cs) |
| ES (1) | ES2169087T3 (cs) |
| FI (1) | FI115443B (cs) |
| HK (1) | HK1010689A1 (cs) |
| HU (1) | HU221632B1 (cs) |
| IL (1) | IL111093A (cs) |
| MY (1) | MY111136A (cs) |
| NO (1) | NO308985B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ273619A (cs) |
| OA (1) | OA10276A (cs) |
| PH (1) | PH31594A (cs) |
| PL (1) | PL313731A1 (cs) |
| PT (1) | PT721337E (cs) |
| RO (1) | RO115114B1 (cs) |
| RU (1) | RU2118899C1 (cs) |
| SG (1) | SG48826A1 (cs) |
| SK (1) | SK282627B6 (cs) |
| TW (1) | TW349870B (cs) |
| WO (1) | WO1995008993A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA947619B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69733664T3 (de) | 1996-04-19 | 2011-04-14 | Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles | Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen |
| KR100883149B1 (ko) * | 1997-10-22 | 2009-02-10 | 젠스 포니카우 | 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| JP2003531099A (ja) | 1999-03-24 | 2003-10-21 | エフ エム シー コーポレーション | 改良された水溶解度をもつ医薬製剤 |
| IL145661A0 (en) | 1999-03-31 | 2002-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| WO2001001955A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
| CA2291346A1 (en) | 1999-11-26 | 2001-05-26 | Bernard Charles Sherman | Antifungal solutions |
| US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
| BR0207930A (pt) * | 2001-03-05 | 2004-03-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7078526B2 (en) * | 2002-05-31 | 2006-07-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| AU2003213719A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| AU2003243699B2 (en) * | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| CA2440172C (en) * | 2003-09-05 | 2011-01-11 | Bernard Charles Sherman | Itraconazole solution |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| WO2005055952A2 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| GR1005154B (el) * | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
| JP2009502258A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | ノミール・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法 |
| WO2007047253A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
| TWI448285B (zh) * | 2006-07-13 | 2014-08-11 | Los Angeles Biomed Res Inst | 用以治療白黴菌症（ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）及其他真菌類疾病之組合物及方法 |
| CN102114002B (zh) | 2006-12-04 | 2016-05-11 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| KR20110139743A (ko) | 2009-03-19 | 2011-12-29 | 로스 엔젤레스 바이오메디칼 리서치 인스티튜트 엣 하버-유씨엘에이 메디칼 센터 | 모균증 및 다른 진균 질환의 치료를 위한 백신 조성물 및 방법 |
| HUE028667T2 (en) * | 2010-12-16 | 2016-12-28 | Borje S Andersson | Parenteral administration of azole pharmaceutical compositions for use in treating diseases susceptible to azole compounds and methods for their preparation. |
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN103230363A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-08-07 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗真菌的口服溶液 |
| CA3020197A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-01 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
| RU2707286C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения |
| CN114191386B (zh) * | 2021-12-26 | 2024-03-12 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种波生坦口服溶液的制备方法 |
| CN114191387A (zh) * | 2021-12-26 | 2022-03-18 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种伏立康唑口服液的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| ATE201408T1 (de) * | 1992-03-18 | 2001-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazol- und saperconazolstereoisomere |
-
1994
- 1994-09-08 TW TW083108274A patent/TW349870B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 PH PH48937A patent/PH31594A/en unknown
- 1994-09-22 JP JP7510099A patent/JP3034048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SG SG1996002179A patent/SG48826A1/en unknown
- 1994-09-22 PT PT94927639T patent/PT721337E/pt unknown
- 1994-09-22 CA CA002170622A patent/CA2170622C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 NZ NZ273619A patent/NZ273619A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 RU RU96108776A patent/RU2118899C1/ru active
- 1994-09-22 PL PL94313731A patent/PL313731A1/xx unknown
- 1994-09-22 CN CN94193602A patent/CN1086579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 EP EP94927639A patent/EP0721337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 WO PCT/EP1994/003169 patent/WO1995008993A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-22 CZ CZ1996823A patent/CZ288026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 DK DK94927639T patent/DK0721337T3/da active
- 1994-09-22 SK SK399-96A patent/SK282627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 US US08/604,950 patent/US5707975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 AT AT94927639T patent/ATE209916T1/de active
- 1994-09-22 DE DE69429359T patent/DE69429359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 RO RO96-00673A patent/RO115114B1/ro unknown
- 1994-09-22 AP APAP/P/1996/000792A patent/AP630A/en active
- 1994-09-22 HU HU9600804A patent/HU221632B1/hu unknown
- 1994-09-22 AU AU76979/94A patent/AU692180B2/en not_active Expired
- 1994-09-22 ES ES94927639T patent/ES2169087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 MY MYPI94002583A patent/MY111136A/en unknown
- 1994-09-29 ZA ZA947619A patent/ZA947619B/xx unknown
- 1994-09-29 IL IL11109394A patent/IL111093A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 NO NO961233A patent/NO308985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961436A patent/FI115443B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 OA OA60806A patent/OA10276A/en unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111559A patent/HK1010689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200025A patent/CY2272B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115443B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi | |
| DK175288B1 (da) | Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| EP0900088B1 (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| EP0759741B1 (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| US6407079B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| EP0811386B1 (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| US11141417B2 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| CN113226285A (zh) | 布雷那兰的口服配制品 | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| CN114191387A (zh) | 一种伏立康唑口服液的制备方法 | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140922 |