HU221632B1 - Orális adagolású, ciklodextrint tartalmazó, gombaellenes készítmény és eljárás előállítására - Google Patents
Orális adagolású, ciklodextrint tartalmazó, gombaellenes készítmény és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221632B1 HU221632B1 HU9600804A HU9600804A HU221632B1 HU 221632 B1 HU221632 B1 HU 221632B1 HU 9600804 A HU9600804 A HU 9600804A HU 9600804 A HU9600804 A HU 9600804A HU 221632 B1 HU221632 B1 HU 221632B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- hydroxypropyl
- itraconazole
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
A találmány tárgya orális adagolásra alkalmas készítmény, amely akövetkezőket tartalmazza: a) gombaellenes hatóanyagként itrakonazolvagy szaperkonazol, b) a hatóanyag oldásához elegendő hidroxi-propil-?-ciklodextrin, amelynek MS-értéke 0,3–3,0 és amely kevesebb mint 5%szubsztituálatlan ?-ciklodextrint tartalmaz, c) folyékonyhordozóanyagként vizes, savas közeg, d) 1–20 tf% alkoholostársoldószer, amely etanol, propilénglikol vagy glicerin, e) egy vagytöbb gyógyászatilag elfogadható intenzív édesítő plusz egy vagy többegyéb, terjedelmesebb édesítő („bulk sweetener"), és f) egy vagy többgyógyszerészetileg elfogadható ízanyag. ŕ
Description
A találmány vizes közegben kis oldhatóságit gombaellenes hatóanyagot tartalmazó új készítményre és a készítmény előállítási eljárására vonatkozik.
A különböző azol gombaellenes hatóanyagokat, igy például itrakonazolt és szaperkonazolt tartalmazó hatásos gyógyászati készítmények kifejlesztését jelentősen gátolja az a tény, hogy ezek a hatóanyagok csak igen kis mértékben oldódnak vízben. Ezen vegyületek oldhatóságát és bio-hozzáféibetőségét növelni lehet ciklodextrinekkel vagy származékukkal végzett komplexálással, ilyet ismertetnek például a WO 85/02767 számú közzétételi iratban és az US 4 764 604 számú szabadalmi leírásban. Más módszer szerint, erősen savas készítményt (pH<l,5) készítenek itrakonazolból és szaperkonazolból, ebben a hatóanyagok részlegesen oldva vannak. Nyilvánvalóan azonban az ilyen erősen savas készítmények nem használhatók orális adagolásra. A társoldószert, így például PEG 400-at tartalmazó vizes készítményekben az itrakonazol teljesen oldott állapotban van pH=2,3-2,5 értékben. Ezen savas készítmények azonban problematikusak a könnyű előállithatóság, az elfogadhatóság, az íz és különösen a bio-hozzáférhetőség vonatkozásában: adagolásnál ezek a készítmények irreverzibilisen képesek kicsapódni, például a gyomorban. A ciklodextrint vagy valamely származékát tartalmazó savas készítmények egy nyilvánvaló alternatívának tűnhetnek, de az egyszerű kombináció számos hasonló problémát rejt magában, ilyen különösen az előállítási nehézség, a stabilitás (tárolhatóság) és a jó íz hiánya, valamint a nem megfelelő abszorpció. Röviden, továbbra is igei nagy szükség van könnyen előállítható, gombaellenes szereket tartalmazó készítményekre, amelyeknek jó a bio-hozzáférhetősége, elfogadható organoleptikus tulajdonságúak és alkalmasak orális adagolásra.
A találmány orális adagolásra alkalmas készítményekre vonatkozik, amelyek egy gombaellenes szert, nevezetesen itrakonazolt vagy szaperkonazolt tartalmaznak hatóanyagként, továbbá oldóanyagként elegendő mennyiségű hidroxi-propil-p-ciklodextrint, egy vizes, savas közeget mint folyékony hordozót és egy alkoholos társoldószert, amely nagymértékben egyszerűsíti a készítmény előállítását. A készítmények az íz javítása érdekében gyógyászatilag elfogadható édesítőanyagokat és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható ízanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények tehát a következőket tartalmazzák:
a) gombaellenes hatóanyagként itrakonazol vagy szaperkonazol,
b) a hatóanyag oldására elegendő hidroxi-propil-P-ciklodextrin, amelynek MS-értéke 0,3-3,0 és amely kevesebb mint 5% szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz,
c) folyékony hordozóanyagként vizes, savas közeg,
d) 1-20 tf% alkoholos társoldószer, amely etanol, propilénglikol vagy glicerin,
e) egy vagy több intenzív édesítő plusz egy vagy több teijedelmesebb édesítő, és
f) egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható ízanyag.
A találmány szerinti kis dózisú készítmények alkalmasak különböző gombás fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére, különösen orális Candidia-fertőzésben szenvedő AIDS-betegek kezelésére. Az itrakonazolt (és szaperkonazolt) tartalmazó elfogadható készítmények iránti szükség különösen nagy, és a flukonazol ellen a Candidia törzsek esetében rezisztencia fejlődött ki. Általában 400 mg/nap mennyiségű a minimális dózis, amely szükséges a számottevő plazmaszint eléréséhez. Az alkalmas orális készítmények általában 0,5-1,5 t/tf%, előnyösen 1 t/tf% hatóanyagot tartalmaznak.
A nagy dózisú találmány szerinti készítmények alkalmasak a szisztémás gombás fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére. Az alkalmas orális készítmények a szisztémás gombás fertőzések leküzdésére általában 3-5 t/tf%, előnyösen 4 t/tf% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak továbbá nem humán betegek gombás fertőzéseinek kezelésére is, így például dermatofitozis kezelésére.
Az itrakonazol vagy (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2,4-diklór-fenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxo·' lán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on egy széles, spektrumú gombaellenes vegyület, amelyet orális, parenterális és topikális alkalmazásra fejlesztettek ki és az US 4 267 179 számú szabadalmi leírásban ismertetik Ismert difluoranalógja a szaperkonazol vagy (±)-cisz4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)~2-(lH-l,2,4-tnazol-lil-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazínil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on, ezt különösen Aspergilus spp. ellen fejlesztették ki és az US 4 916 134 számú szabadalmi leírásban· ismertetik.
A találmány szerinti készítmények tehát komplexáló és/vagy szolubilizáló ciklodextrinként (CD) különösen 2-hidroxi-propil-P-CD-t tartalmaznak.
Az átlagos moláris szubsztitúció (M. S.) kifejezést alkalmazzuk az alkoxiegységek mólszámának átlagos jelzésére 1 mól anhidro-glükózra számolva. A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülő ciklodextrinszármazékok MS-értéke különösen 0,3-5 vagy 0,3-1,5 közötti érték. Az előnyös MS-intervallum 0,3-0,8, különösen 0,35-0,5, és egészen különösen 0,4. Az NMR- vagy IR-spektroszkópiával meghatározott MS-értékek intervalluma előnyösen 0,3-1, és különösen 0,55-0,75.
Az átlagos szubsztitúció mértéke (DS) a szubsztituált hidroxilcsoportok átlagos számára utal anhidro-glükóz-egységenként. A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülő ciklodextrinszármazékok esetében a DS értéke 0,125-3, különösen 0,2-2 vagy 0,2-1,5 közötti érték. Az előnyös DS-intervallum 0,2-07, különösen 0,35-0,5, és egészen különösen értéke 0,4. Az NMR- vagy IR-spektroszkópiával meghatározott DS-értékek intervalluma előnyösen 0,3-1, különösen 0,55-0,75.
A találmány szerinti készítményeknél felhasználásra kerülő β-ciklodextrin hidroxi-propil-származékok í
fe
HU 221 632 Bl részlegesen szubsztituált ciklodextrinszármazékok, amelyekben az alkilezés átlagos mértéke az anhidro-glükóz-egységek különböző helyein elhelyezkedő hidroxilcsoportokon 0-20% a 3-helyzetben, 2-70% a 2helyzetben és 5-90% a 6-helyzetben. A szubsztituálatlan β-ciklodextrin előnyös mennyisége kevesebb mint 5% az összciklodextrinre számolva, és különösen előnyösen kevesebb mint 0,5%.
A találmány szerinti készítményeknél különösen előnyösen alkalmas ciklodextrinszármazékok azok a hidroxi-propil-P-ciklodextrinek, amelyek MS-értéke 0,35-0,5 és kevesebb mint 1,5% szubsztituálatlan βciklodextrint tartalmaznak. Az NMR- vagy IR-spektroszkópiával meghatározott MS-érték 0,55-0,75 közötti érték.
A szubsztituált ciklodextrineket például az US 3 459 791, EP-A-0 149 197, EP-A-0 197 571, US 4 535 152, WO 90/12035 és GB 2 189 245 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő. A következő irodalmi helyeken további utalásokat találhatunk a találmány szerinti készítményeknél felhasználható ciklodextrinekre vonatkozóan, ezek útmutatást adnak azok előállítására, tisztítására és analizálására: Cyclodextrin Technology, József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988), Cyclodextrins in Pharmaceuticals fejezetben; Cyclodextrin Chemistry, M. L. Bender és mtársai, Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, 12, M. L. Wolfrom, Academic Press, New York (157), The Schardinger Dextrins, Dexter French fejezetben, 1890260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, J. Szejtli, Akadémia Kiadó, Budapest, Magyarország (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981); A. P. Croft és R. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983); Irie és mtársai, Pharmaceutical Research, 5, 713-716, (1988), Pitha és mtársai, Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); valamint a DE 3 118 218, DE 3 317 064, EP-A-94, 157, US 4 659 696 és US 4 383 992 számú szabadalmi leírások.
A találmány szerinti kis dózisú orális készítmények általában 20-60 t/tf%, előnyösen 40 t/tf% ciklodextrint tartalmaznak.
A nagy dózisú készítményekben a ciklodextrinszármazékok mennyisége általában 50-80 t/tf%, előnyösen 60 t/tf%.
A találmány szerinti készítmények előállítása során annak érdekében, hogy a rosszul oldódó gombaellenes szer oldhatóságát növeljük, egy alkoholos társoldószert alkalmazunk a készítményeknél. Erre a célra előnyösen olyan alkoholos társoldószereket alkalmazunk, amelyek jó oldóképességűek az itrakonazollal és/vagy a szaperkonazollal szemben, ilyenek különösen az etanol, propilénglikol és a glicerin, különösen előnyös a propilénglikol. Az alkoholos társoldószer nélkül az itrakonazol vagy szaperkonazol oldhatósága a vizes, savas ciklodextrinközegben alacsony, szükséges a viszkózus szuszpenzió nem elfogadhatóan hosszú ideig történő keverése, amíg a teljes oldódás végbemegy. Ha az alkoholos társoldószert 1-20 tfrtf%, előnyösen 10 tf/tf% mennyiségben adagoljuk, az oldhatósági sebesség legalább ötszörös (10 tf/tf% esetén) és ily módon ez rendkívül lerövidíti és egyszerűsíti az előállítási eljárást.
Folyékony hordozóanyagként egy savas, vizes közeget alkalmazunk. Ezen hordozóanyag savasságát előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható sav, így például sósav biztosítja. A gombaellenes szer bio-hozzáférhetőségét és organoleptikus tulajdonságait az orális készítményben a savasság fordítottan befolyásolja. Optimális hatást lehet elérni pH=2±0,l értéknél, azaz ennél a pH-értéknél a gombaellenes szer megfelelően stabil, a bio-hozzáférhetősége jó, és az organoleptikus tulajdonságai elfogadhatók.
Nem meglepő módon az eddig leírt alkotók egy meglehetősen erős izt eredményeznek, ha egymással elkeveqük őket. A savas íz mellett, amely az alacsony pH-érték miatt van, egy keserű íz is van, amely a hatóanyagtól és esetleg a társoldószertől (például propilénglikol esetén) származik. Egy optimális ízmaszkolást biztosíthatunk, ha két típusú adjuvánst alkalmazunk, nevezetesen gyógyszerészetileg elfogadható édesítőszereket és ízanyagokat. Az édesítőszerek különösen fontos adalékok a kis dózisú készítményeknél, míg az ízanyag a nagy dózisú készítményeknél különösen fontos.
A gyógyászatilag elfogadható édesítőanyagok legalább egy valamely következő intenzív édesítőszert tartalmaznak: szacharin, nátrium-, kalcium-szacharin^ aszpartán, aceszulfám, kálium-, nátrium-ciklamát; alitam, egy dihidrokalkon édesítő, monellin, sztevioszid vagy szukralóz (4,Γ, 6’-triklór-4,r, 6’-tridezoxi-galakto-szacharóz), előnyösek a szacharin, nátrium- vagy kalcium-szacharin, továbbá egy vagy több* következő terjedelmesebb (búik) édesítőt is alkalmazunk: szorbit, mannit, fruktóz, szacharóz, maltóz, izomaltóz, glükóz, hidrogénezett glűkózszirup, xilitol, karamell vagy méz.
Az intenzív édesítőket általában kis koncentrációban alkalmazzuk. így például nátrium-szacharin esetén a koncentráció például 0,04-0,1 t/tf% a készítmény teljes tömegére számolva, előnyösen 0,06 t/tf% a kis dózisú készítményeknél, és 0,08 t/tf% a nagy dózisú készítményeknél. Az említett egyéb terjedelmesebb, szilárd édesítőket hatásosan nagy mennyiségben alkalmazzuk, ezek mennyisége általában 10-35, előnyösen 10-15 t/tf%. A nagy dózisú készítményekben a ciklodextrinszármazékok mint terjedelmesebb, nagy tömegű édesítők viselkednek, és az említett szilárd, terjedelmesebb édesítők egyikét sem kell adagolni.
A gyógyászatilag elfogadható ízanyagok képesek az alkotók keserű izét elfedni a kis dózisú készítményeknél, itt előnyösen valamely gyümölcsízt, például cseresznye-, málna-, feketeribiszke- vagy eperízt alkalmazunk. Két cseresznyeíz kombinációja igen jó eredményt ad az itrakonazolt tartalmazó készítményeknél, mind a fizikokémiai stabilitás, mind az organoleptikus tulajdonság szempontjából. A nagy dózisú készítményeknél erősebb izeket kell alkalmazni, ilyen például a karamell-csokoládé íz, a mentaíz vagy a fantáziaízek, és más egyéb gyógyászatilag elfogadható erősebb íz.
HU 221 632 Bl
Az ízanyagok koncentrációja a végső készítményben 0,05-1 t/tf. Előnyösen az említett erős ízek kombinációját alkalmazzuk. Az alkalmazott íz előnyösen nem változik, vagy nem csökken az ize és a színe a készítmény savas körülményei között. 5
Egy találmány szerinti előnyös, nagy dózisú készítmény tömeg- vagy térfogatiban megadva a következő összetevőket tartalmazza:
a) 4 t/tf% itrakonazol,
b) 60 t/tí% hidroxi-propil-P-ciklodextrin, 10
c) 10 tf/tf% propilénglikol,
d) sav vagy bázis, a pH=2±0,l érték beállítására,
e) 0,08 t/tf% nátrium-szacharin,
f) max. 1 t/tf% egy vagy több erős ízanyag, és
g) víz. 15
A következőkben a találmány szerinti készítmények előállítását egy előnyös kis dózisú készítmény esetén mutatjuk be, ennek összetétele a következő:
a) 1 t/tf% itrakonazol,
b) 40 t/tf% hidroxi-propil-p-ciklodextrin, 20
c) 10 tf/tf% propilénglikol,
d) sav vagy bázis, a pH=2±0,l érték beállítására,
e) 0,06 t/tf% nátrium-szacharin,
f) 19 tf/tf% szorbit (70%-os) nem kristályosodó oldat, 25
g) max. 1 t/tf% egy vagy több cseresznyeíz, és
h) víz.
Adott esetben a fenti előnyös, kis dózisú készítmény még tartalmaz max. 0,1%, különösen 0,02% karamell édesitőt. 30
Hasonló készítményt állíthatunk elő szaperkonazol alkalmazásával is, bár ezeknél más ízanyag lehet előnyös.
A találmány szerinti készítmények előállítási eljárása a következő lépésekből áll: 35
a) feloldjuk a hatóanyagot az alkoholos társoldószerben és savban,
b) feloldjuk a ciklodextrint vízben és hozzáadjuk az a) pont szerint előállított oldatot, miközben keverést végzünk a teljes homogenitásig, 40
c) beadagoljuk az édesítőszereket és ízanyagot vagy izanyagokat,
d) beállítjuk a pH-értéket 2±0,l értékre, és
e) felhígítjuk a készítményt a kívánt végtérfogatra. Például 1 1 fenti előnyös készítmény előállításához 45
100 ml propilénglikolt kezelünk 3,76 ml koncentrált sósavval keverés és enyhe melegítés közben, majd 10 g itrakonazolt adagolunk, és a keverést teljes homogenitásig folytatjuk. Egy külön edényben 400 g hidroxi-proρίΐ-β-ciklodextrint feloldunk 400 ml desztillált vízben, 50 és a hatóanyagoldatot lassan a kapott ciklodextrinoldathoz adagoljuk keverés közben. Ezután 190 ml szorbitoldatot adagolunk, és a kapott keveréket teljes homogenitásig keveijük. 0,6 g nátrium-szacharint feloldunk 50 ml desztillált vízben, és a kapott keverékhez adagol- 55 juk. Ezután ízanyagot adagolunk, és a keverék pH-ját (kb. 1,7) 10 n NaOH-oldattal pH=2,0±0,l értékre beállítjuk. A kapott oldatot ezután desztillált vízzel a végtérfogatra, 11-re hígítjuk. A gyógyászati dózisegységeket úgy kapjuk, hogy a kapott oldatot szüljük, és alkalmas 60 tartályokba, például 100 ml térfogatú üvegedénybe töltjük, amelyek csavaros tetővel vannak ellátva. A gyógyászati dózisegység előnyösen minimális mennyiségű levegőt tartalmaz az oldat felett, előnyösen inért gázt vagy nitrogént tartalmaz. A levegőn (oxigén kizárása mellett) a 25 °C hőmérséklet alatti tárolás szintén előnyösen befolyásolja az orális adagolású készítmény tárolhatóságát.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Orális adagolásra alkalmas készítmény, amely a következőket tartalmazza:a) gombaellenes hatóanyagként itrakonazol vagy szaperkonazol,b) a hatóanyag oldásához elegendő hidroxi-propil-βciklodextrin, amelynek MS-értéke 0,3-3,0 és amely kevesebb mint 5% szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz,c) folyékony hordozóanyagként vizes, savas közeg,d) 1-20 tf% alkoholos társoldószer, amely etanol, propilénglikol vagy glicerin,e) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható intenzív édesítő plusz egy vagy több egyéb, terjedelmesebb édesítő („búik sweetener”), ésf) egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható ízanyag.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hidroxi-propil-p-ciklodextrin MS-értéke 0,35-0,50 és amely kevesebb mint 1,50% szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely alkoholos társoldószerként propilénglikolt tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelynek a pH-értéke 2±0,l.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely intenzív édesítőként valamely következő anyagot tartalmaz: szacharin, nátrium- vagy kalcium-szacharin és egyéb édesítőként valamely következő anyagot tartalmaz: szorbit, mannit, fruktóz, szacharóz, maltóz, glükóz, karamell vagy méz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely összetétele a következő:a) 4 t/tf% itrakonazol,b) 60 t/tf% hidroxi-propil-p-ciklodextrin,c) 10 tf/tf% propilénglikol,d) sav vagy bázis, a pH=2±0,l érték beállítására,e) 0,08 t/tf% nátrium-szacharin,f) max. 1 t/tf% egy vagy több ízanyag, ésg) víz.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek összetétele a következő:a) 1 t/tf% itrakonazol vagy szaperkonazol,b) 40 t/tf% hidroxi-propil-P-ciklodextrin,c) 10 tfZtf% propilénglikol,d) sav vagy bázis, a pH=2±0,l érték beállítására,e) 0,06 t/tf% nátrium-szacharin,f) 19 tf/tf% szorbit (70%-os) nem kristályosodó oldat,HU 221 632 Blg) max. 1 t/tf% egy vagy több ízanyag,h) 0,02 t/tf% karamell édesítő, ési) víz.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 5a) feloldjuk a hatóanyagot az alkoholos társoldószerben és savban,b) feloldjuk a ciklodextrint vízben és hozzáadjuk az a) pont szerinti oldathoz és teljes homogenitásig keveijük,c) beadagoljuk az édesítőket és ízesítőt vagy ízanyagokat,d) beállítjuk a pH-értéket 2±0,l értékre, ése) felhígítjuk a készítményt a kivánt végtérfogatra.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
PCT/EP1994/003169 WO1995008993A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Oral formulations of an antifungal |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600804D0 HU9600804D0 (en) | 1996-05-28 |
HUT74378A HUT74378A (en) | 1996-12-30 |
HU221632B1 true HU221632B1 (hu) | 2002-12-28 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600804A HU221632B1 (hu) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Orális adagolású, ciklodextrint tartalmazó, gombaellenes készítmény és eljárás előállítására |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5707975A (hu) |
EP (1) | EP0721337B1 (hu) |
JP (1) | JP3034048B2 (hu) |
CN (1) | CN1086579C (hu) |
AP (1) | AP630A (hu) |
AT (1) | ATE209916T1 (hu) |
AU (1) | AU692180B2 (hu) |
CA (1) | CA2170622C (hu) |
CY (1) | CY2272B1 (hu) |
CZ (1) | CZ288026B6 (hu) |
DE (1) | DE69429359T2 (hu) |
DK (1) | DK0721337T3 (hu) |
ES (1) | ES2169087T3 (hu) |
FI (1) | FI115443B (hu) |
HK (1) | HK1010689A1 (hu) |
HU (1) | HU221632B1 (hu) |
IL (1) | IL111093A (hu) |
MY (1) | MY111136A (hu) |
NO (1) | NO308985B1 (hu) |
NZ (1) | NZ273619A (hu) |
OA (1) | OA10276A (hu) |
PH (1) | PH31594A (hu) |
PL (1) | PL313731A1 (hu) |
PT (1) | PT721337E (hu) |
RO (1) | RO115114B1 (hu) |
RU (1) | RU2118899C1 (hu) |
SG (1) | SG48826A1 (hu) |
SK (1) | SK282627B6 (hu) |
TW (1) | TW349870B (hu) |
WO (1) | WO1995008993A1 (hu) |
ZA (1) | ZA947619B (hu) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997039761A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Alpha Therapeutic Corporation | A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins |
AP2000001805A0 (en) | 1997-10-22 | 2000-06-30 | Jens Ponikau | Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis. |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
IL145140A0 (en) | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
MX339071B (es) | 1999-03-31 | 2016-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. |
WO2001001955A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
CA2291346A1 (en) | 1999-11-26 | 2001-05-26 | Bernard Charles Sherman | Antifungal solutions |
US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
US6806256B2 (en) | 2001-03-05 | 2004-10-19 | Ortho -Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked liquid pharmaceutical compositions |
CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
WO2003101392A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
AU2003243699B2 (en) * | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
CA2440172C (en) * | 2003-09-05 | 2011-01-11 | Bernard Charles Sherman | Itraconazole solution |
US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
WO2005055952A2 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
GR1005154B (el) | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
US20090118721A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-05-07 | Eric Bornstein | Near Infrared Microbial Elimination Laser System (NIMELS) |
US20070082870A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Buchanan Charles M | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
TWI448285B (zh) * | 2006-07-13 | 2014-08-11 | Los Angeles Biomed Res Inst | 用以治療白黴菌症(mucormycosis)及其他真菌類疾病之組合物及方法 |
MX2009003911A (es) | 2006-12-04 | 2009-05-28 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion inmediata, mejoradas de topiramato. |
CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
SG174413A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-10-28 | Los Angeles Biomed Res Inst | Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases |
ES2565353T3 (es) * | 2010-12-16 | 2016-04-04 | Borje S. Andersson | Formulaciones farmacéuticas de azol para administración parenteral y métodos para la preparación y el uso de las mismas como tratamiento de enfermedades sensibles a los compuestos de azol |
CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
CN103230363A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-08-07 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗真菌的口服溶液 |
CA3020197A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-01 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
RU2707286C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения |
CN114191387A (zh) * | 2021-12-26 | 2022-03-18 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种伏立康唑口服液的制备方法 |
CN114191386B (zh) * | 2021-12-26 | 2024-03-12 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种波生坦口服溶液的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
CA1326995C (en) * | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
DE69330248T2 (de) * | 1992-03-18 | 2002-03-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazol- und saperconazolstereoisomere |
-
1994
- 1994-09-08 TW TW083108274A patent/TW349870B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 PH PH48937A patent/PH31594A/en unknown
- 1994-09-22 PT PT94927639T patent/PT721337E/pt unknown
- 1994-09-22 NZ NZ273619A patent/NZ273619A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 JP JP7510099A patent/JP3034048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 CZ CZ1996823A patent/CZ288026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 SK SK399-96A patent/SK282627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 CA CA002170622A patent/CA2170622C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 CN CN94193602A patent/CN1086579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 RO RO96-00673A patent/RO115114B1/ro unknown
- 1994-09-22 AP APAP/P/1996/000792A patent/AP630A/en active
- 1994-09-22 EP EP94927639A patent/EP0721337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 ES ES94927639T patent/ES2169087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 DE DE69429359T patent/DE69429359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SG SG1996002179A patent/SG48826A1/en unknown
- 1994-09-22 RU RU96108776A patent/RU2118899C1/ru active
- 1994-09-22 AT AT94927639T patent/ATE209916T1/de active
- 1994-09-22 HU HU9600804A patent/HU221632B1/hu unknown
- 1994-09-22 US US08/604,950 patent/US5707975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 AU AU76979/94A patent/AU692180B2/en not_active Expired
- 1994-09-22 PL PL94313731A patent/PL313731A1/xx unknown
- 1994-09-22 DK DK94927639T patent/DK0721337T3/da active
- 1994-09-22 WO PCT/EP1994/003169 patent/WO1995008993A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-28 MY MYPI94002583A patent/MY111136A/en unknown
- 1994-09-29 IL IL11109394A patent/IL111093A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ZA ZA947619A patent/ZA947619B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-27 NO NO961233A patent/NO308985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961436A patent/FI115443B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 OA OA60806A patent/OA10276A/en unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111559A patent/HK1010689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200025A patent/CY2272B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221632B1 (hu) | Orális adagolású, ciklodextrint tartalmazó, gombaellenes készítmény és eljárás előállítására | |
US7202233B2 (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof | |
JP2872412B2 (ja) | 水性リスペリドン調合物 | |
RU96108776A (ru) | Преоральные противогрибковые композиции | |
CA2440412A1 (en) | Taste masked liquid pharmaceutical compositions | |
US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
KR101555908B1 (ko) | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
US5698562A (en) | Palatable trimethoprim oral solution | |
HUT77362A (hu) | Sabeluzolt tartalmazó vizes orális szuszpenziók és eljárás előállításukra | |
US6191137B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
GR1009462B (el) | Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση | |
US20070021438A1 (en) | Itraconazole solution | |
WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
ZA200207221B (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof. |