CN103230363A - 一种抗真菌的口服溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有较低环糊精含量的伊曲康唑抗真菌口服溶液，其每1000ml包含：伊曲康唑：9-11g；羟丙基-β-环糊精：150-450g；纯化水：余量。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌的口服溶液，尤其涉及一种含伊曲康唑的抗真菌口服溶液。
背景技术
真菌是一种真核生物。最常见的真菌是各类蕈类，另外真菌也包括霉菌和酵母。现在已经发现了七万多种真菌，其中对人类有致病性的真菌约有300多个种类。除新型隐球菌和蕈外，医学上有意义的致病性真菌几乎都是霉菌。根据侵犯人体部位的不同，临床上将致病真菌分为浅部真菌和深部真菌。真菌性肠炎即属于深部真菌病。浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染肠道即表现为真菌性肠炎，可独立存在如婴儿念珠菌肠炎，或为全身性真菌感染的表现之一，如艾滋病并发播散性组织胞浆菌病。近年来 随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用 器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展 特别是AIDS的出现 条件致病性真菌引起的系统性真菌病日益增多 新的致病菌不断出现 病情也日趋严重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。后二者为深部真菌病 其感染危害最大 也是院内感染类型之一 其临床症状体征无特异性 缺乏有效诊断工具 病程进展快 预后差 预防性治疗和经验性治疗的应用越来越普遍。
伊曲康唑（ICZ），其化学名为4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4- 三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮，是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，对皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌）、酵母菌[新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属（包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌）]、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效，其作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶。依赖酶的活性，导致真菌细胞膜损伤，从而使真菌细胞死亡。ICZ的高亲脂性、亲角质性特点，使其在脂肪组织、网膜、皮肤、指（趾）甲及子宫内膜、宫颈和阴道粘膜中浓度较高。ICZ需要在肝脏代谢，其主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗菌活性。
伊曲康唑在水中的溶解性较差，这大大限制其临床应用，为此，目前的含伊曲康唑药物大多采用了将环糊精与伊曲康唑制成包合物,从而大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度，其中，羟丙基-β-环糊精的应用最为广泛。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精上的羟基被取代的衍生物，具有水溶性大、肾毒性低、溶血作用小、安全性高等特点，而且安全数据收集比较广泛，毒副反应较少，是第一个可用于注射制剂的环糊精衍生物，并日益受到关注。作为一种较新的药用辅料，羟丙基-β-环糊精由于具有较好的水溶性和对难溶性药物良好的增溶效果。虽然羟丙基-β-环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美国食品药品管理局（FDA）到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂使用该辅料。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。
因此，本领域中需要具有较低环糊精含量并同时保证治疗效果的伊曲康唑 药物。
发明内容
本发明的目的在于提出一种具有较低环糊精含量的伊曲康唑抗真菌口服溶液。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种抗真菌的口服溶液，其每1000ml包含：
伊曲康唑：9-11g；
羟丙基-β-环糊精：150-450g；
纯化水：余量。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其每1000ml中伊曲康唑的量可以为9.5-10.5g，更优选10g。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其每1000ml中羟丙基-β-环糊精的量可以为160-300g，更优选180-200g。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其还可以包含丙二醇，优选地每1000ml所述口服溶液中丙二醇的量可以为90-110ml，更优选的100ml。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其还可以包含山梨糖醇(70%v/v)，优选地每1000ml所述口服溶液中山梨糖醇(70%v/v)的量为180-200ml，更优选的190ml。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其还可以包含糖精钠，优选地每1000ml所述口服溶液中糖精钠的量可以为0.5-0.7g，更优选的0.6g。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其还可以包含水果味香精，优 选地可以包含樱桃香精。
本发明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，每1000ml所述口服溶液中樱桃香精的量可以为7-9ml，优选地8ml。
在本发明中，所用的樱桃香精配方可以如下（ml/100ml）：
乙酸乙酯2.118
橙叶油0.06
丁酸乙酯0.48
甜橙油0.30
丁酸戊酯0.84
桃醛0.012
甲酸戊酯0.30
苯甲醛0.48
乙酸戊酯0.30
洋茉莉醛0.30
大茴香醛0.06
庚酸乙酯0.12
香兰素0.18
苯甲酸乙酯0.24
桂醛0.03
95%乙醇70.00
丁香油0.18
蒸馏水14.00。
具体实施方式
下面并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入10g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶150g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，将活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中并搅拌至均相，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例2
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入11g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶160g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，将活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中并搅拌至均相，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例3
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入10g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶150g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，再加 入190ml山梨糖醇溶液(70%)并搅拌至均相，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例4
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入11g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶200g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液(70%)并搅拌至均相，糖精钠0.6g溶于50ml蒸馏水中，然后再加入混合物，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例5
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入10g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶250g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液(70%)并搅拌至均相，糖精钠0.5g溶于50ml蒸馏水中，然后再加入混合物，加入8ml樱桃香精，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例6
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入10g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶300g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，再加入180ml山梨糖醇溶液(70%)并搅拌至均相，糖精钠0.6g溶于50ml蒸馏水中，然后再加入混合物，加入8.5ml樱桃香精，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
实施例7
在100ml丙二醇中加入3.76ml浓盐酸，搅拌并微热，加入10g伊曲康唑并搅拌至均相，获得活性成分的溶液。在另一容器中，溶400g羟丙基-β-环糊精于400ml蒸馏水中，活性成分的溶液在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，再加入200ml山梨糖醇溶液(70%)并搅拌至均相，糖精钠0.7g溶于50ml蒸馏水中，然后再加入混合物，加入7.5ml樱桃香精，并用10N氢氧化钠溶液调混合物的PH(约1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸馏水稀释至终体积1升，过滤上述溶液，并将滤液装入适当的容器，既得。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细成分特征，但本发明并不局限于上述详细成分特征，即不意味着本发明必须依赖上述成分特征才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用成分的等效替换以及成分含量的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (8)
1.一种抗真菌的口服溶液，其每1000ml包含：
伊曲康唑：9-11g；
羟丙基-β-环糊精：150-450g；
纯化水：余量。
2.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，其每1000ml中伊曲康唑的量为9.5-10.5g，更优选10g。
3.根据权利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，其每1000ml中羟丙基-β-环糊精的量为160-300g，更优选180-200g。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服溶液，其特征在于，其还包含丙二醇，优选地每1000ml所述口服溶液中丙二醇的量为90-110ml，更优选的100ml。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服溶液，其特征在于，其还包含山梨糖醇(70%v/v)，优选地每1000ml所述口服溶液中山梨糖醇(70%v/v)的量为180-200ml，更优选的190ml。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的口服溶液，其特征在于，其还包含糖精钠，优选地每1000ml所述口服溶液中糖精钠的量为0.5-0.7g，更优选的0.6g。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口服溶液，其特征在于，其还包含水果味香精，优选地包含樱桃香精。
8.根据权利要求7所述的口服溶液，其特征在于，每1000ml所述口服溶液中樱桃香精的量为7-9ml，优选地8ml。
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