JP3034048B2 - 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 - Google Patents
抗菌・抗カビ剤の経口製剤Info
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は水性媒体中の低い溶解度を有する抗菌・抗カ
ビ剤（antifungal agents）の新規組成物、該組成物の
製造方法および該新規組成物を含んでなる経口投与用の
薬剤形態に関する。
ビ剤（antifungal agents）の新規組成物、該組成物の
製造方法および該新規組成物を含んでなる経口投与用の
薬剤形態に関する。
例えばイトラコナゾール（itraconazole）およびサペ
ルコナゾール（saperconazole）の如きアゾール抗菌・
抗カビ剤の有効な薬組成物の開発は、該抗菌・抗カビ剤
が水中に非常に微溶性であるという事実によりかなり妨
げられる。WO 85/02767およびUS−4,764,604に記載され
ている如く該化合物の溶解度およびバイオアベイラビリ
ティをシクロデキストリン類またはそれらの誘導体との
錯形成反応により増加させることができる。代わりとし
て、活性成分が部分的に溶解されているイトラコナゾー
ルおよびサペルコナゾールの強酸性製剤（pH≦1.5）を
製造できる。明らかに、そのような強酸性製剤は経口投
与には役だたない。例えばPEG400の如き共溶媒（co−so
lvent）を含んでなる水性製剤はイトラコナゾールをpH
2.3−2.5で完全に溶解させる。しかしながら、これらの
酸性製剤は調合の容易さ、許容性、嗜好性（palatabili
ty）および特にバイオアベイラビリティに関して問題が
あり、投与時に該製剤は例えば胃の中で不可逆的に沈殿
しうる。シクロデキストリンまたはその誘導体を含んで
なる酸性製剤は明白な代わりうるものと思われるが、単
なる組み合わせは多くの同様な問題、特に製造の難し
さ、安定性（貯蔵寿命）および嗜好性の欠如、並びに信
頼できない吸収性に苦しむことが立証されている。要す
るに、良好なバイオアベイラビリティおよび経口投与用
の許容しうる官能性（organoleptic properties）を有
する容易に製造できる抗菌・抗カビ剤の製剤に対する大
きな要望が依然として存在している。
ルコナゾール（saperconazole）の如きアゾール抗菌・
抗カビ剤の有効な薬組成物の開発は、該抗菌・抗カビ剤
が水中に非常に微溶性であるという事実によりかなり妨
げられる。WO 85/02767およびUS−4,764,604に記載され
ている如く該化合物の溶解度およびバイオアベイラビリ
ティをシクロデキストリン類またはそれらの誘導体との
錯形成反応により増加させることができる。代わりとし
て、活性成分が部分的に溶解されているイトラコナゾー
ルおよびサペルコナゾールの強酸性製剤（pH≦1.5）を
製造できる。明らかに、そのような強酸性製剤は経口投
与には役だたない。例えばPEG400の如き共溶媒（co−so
lvent）を含んでなる水性製剤はイトラコナゾールをpH
2.3−2.5で完全に溶解させる。しかしながら、これらの
酸性製剤は調合の容易さ、許容性、嗜好性（palatabili
ty）および特にバイオアベイラビリティに関して問題が
あり、投与時に該製剤は例えば胃の中で不可逆的に沈殿
しうる。シクロデキストリンまたはその誘導体を含んで
なる酸性製剤は明白な代わりうるものと思われるが、単
なる組み合わせは多くの同様な問題、特に製造の難し
さ、安定性（貯蔵寿命）および嗜好性の欠如、並びに信
頼できない吸収性に苦しむことが立証されている。要す
るに、良好なバイオアベイラビリティおよび経口投与用
の許容しうる官能性（organoleptic properties）を有
する容易に製造できる抗菌・抗カビ剤の製剤に対する大
きな要望が依然として存在している。
本発明は活性成分としての抗菌・抗カビ剤、例えばイ
トラコナゾールまたはサペルコナゾール、可溶化剤とし
ての十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、
バルク（bulk）液体担体および組成物の製造を大いに簡
素化するアルコール系共溶媒を含んでなる経口投与用の
製剤に関する。好適な製剤は１種もしくはそれ以上の薬
剤学的に許容しうる甘味剤および１種もしくはそれ以上
の薬剤学的に許容しうる矯味矯臭剤を加えることにより
さらに嗜好性が良くなる。
トラコナゾールまたはサペルコナゾール、可溶化剤とし
ての十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、
バルク（bulk）液体担体および組成物の製造を大いに簡
素化するアルコール系共溶媒を含んでなる経口投与用の
製剤に関する。好適な製剤は１種もしくはそれ以上の薬
剤学的に許容しうる甘味剤および１種もしくはそれ以上
の薬剤学的に許容しうる矯味矯臭剤を加えることにより
さらに嗜好性が良くなる。
本発明に従う低−薬用量製剤は菌類・カビ類感染症に
罹っている患者の処置に、特に口部カンジダ感染症のあ
るエイズ患者の処置に適する。カンジダ菌株中で発生す
るフルコナゾール（fluconazole）に対する耐性のため
に、この特殊な症状ではイトラコナゾール（およびサペ
ルコナゾール）の信頼できる製剤に対する要望が特に高
い。一般的には、意義ある血漿水準を得るのに必要な最
少薬用量は400mg/日である。適当な経口製剤は典型的に
は約0.5％〜約1.5％（重量／容量）、好適には約１％
（重量／容量）の活性成分を含んでなる。
罹っている患者の処置に、特に口部カンジダ感染症のあ
るエイズ患者の処置に適する。カンジダ菌株中で発生す
るフルコナゾール（fluconazole）に対する耐性のため
に、この特殊な症状ではイトラコナゾール（およびサペ
ルコナゾール）の信頼できる製剤に対する要望が特に高
い。一般的には、意義ある血漿水準を得るのに必要な最
少薬用量は400mg/日である。適当な経口製剤は典型的に
は約0.5％〜約1.5％（重量／容量）、好適には約１％
（重量／容量）の活性成分を含んでなる。
本発明に従う高−薬用量製剤は全身適な菌類・カビ類
感染症に罹っている患者の処置に適する。全身適な菌類
・カビ類感染症を防除するために適する経口製剤は典型
的には約３％〜約５％、好適には約４％（重量／容量）
の活性成分を含んでなる。
感染症に罹っている患者の処置に適する。全身適な菌類
・カビ類感染症を防除するために適する経口製剤は典型
的には約３％〜約５％、好適には約４％（重量／容量）
の活性成分を含んでなる。
本発明の製剤はヒト以外の動物における菌類・カビ類
感染症の処置、特に皮膚糸状菌症の処置にも適する。
感染症の処置、特に皮膚糸状菌症の処置にも適する。
イトラコナゾールすなわち（＋）−シス−４−［４−
［４−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは経口的、非経口的および局所的な使用に開発
された広範囲の抗菌・抗カビ性化合物であり、そしてUS
−4,267,179に開示されている。そのジフルオロ同族体
であるサペルコナゾールすなわち（＋）−シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェ
ニル］−１−ピペラジニル］−フェニル］−2,4−ジヒ
ドロ−２−（１−メトキシプロピル）−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オンはアスペルギルス種（Aspergillu
s spp.）に対する改良された活性を有しておりそしてUS
−4,916,134に開示されている。
［４−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２
−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは経口的、非経口的および局所的な使用に開発
された広範囲の抗菌・抗カビ性化合物であり、そしてUS
−4,267,179に開示されている。そのジフルオロ同族体
であるサペルコナゾールすなわち（＋）−シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェ
ニル］−１−ピペラジニル］−フェニル］−2,4−ジヒ
ドロ−２−（１−メトキシプロピル）−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オンはアスペルギルス種（Aspergillu
s spp.）に対する改良された活性を有しておりそしてUS
−4,916,134に開示されている。
適当なシクロデキストリン誘導体はα−、β−、γ−
シクロデキストリン類またはシクロデキストリンのアン
ヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそ
れ以上がC1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソ
プロピル；ヒドロキシC1-6アルキル、特にヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カ
ルボキシC1-6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカ
ルボキシエチル;C1-6アルキルカルボニル、特にアセチ
ル、;C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルまた
はカルボキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、特にカ
ルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプ
ロピル;C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、
特に２−アセチルオキシプロピルで置換されたそれらの
エーテル類および混合エーテル類である。錯形成剤およ
び／または可溶化剤として特に価値あるものはβ−CD、
2,6−ジメチル−β−CD、２−ヒドロキシエチル−β−C
D、２−ヒドロキシエチル−γ−CD、２−ヒドロキシプ
ロピル−γ−CDおよび（２−カルボキシメトキシ）プロ
ピル−β−CD、および特に２−ヒドロキシプロピル−β
−CDである。
シクロデキストリン類またはシクロデキストリンのアン
ヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそ
れ以上がC1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソ
プロピル；ヒドロキシC1-6アルキル、特にヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カ
ルボキシC1-6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカ
ルボキシエチル;C1-6アルキルカルボニル、特にアセチ
ル、;C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルまた
はカルボキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、特にカ
ルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプ
ロピル;C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、
特に２−アセチルオキシプロピルで置換されたそれらの
エーテル類および混合エーテル類である。錯形成剤およ
び／または可溶化剤として特に価値あるものはβ−CD、
2,6−ジメチル−β−CD、２−ヒドロキシエチル−β−C
D、２−ヒドロキシエチル−γ−CD、２−ヒドロキシプ
ロピル−γ−CDおよび（２−カルボキシメトキシ）プロ
ピル−β−CD、および特に２−ヒドロキシプロピル−β
−CDである。
混合エーテルという語は、少なくとも２つのシクロデ
キストリンヒドロキシ基が異なる基、例えばヒドロキシ
プロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化されたシ
クロデキストリン誘導体を示す。
キストリンヒドロキシ基が異なる基、例えばヒドロキシ
プロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化されたシ
クロデキストリン誘導体を示す。
平均モル置換（M.S.）が１モルのアンヒドログルコー
ス当たりのアルコキシ単位の平均数の測定値として使用
される。本発明に従う組成物中での使用のためのシクロ
デキストリン誘導体では、M.S.は0.125〜10の、特に0.3
〜３の、または0.3〜1.5の範囲内である。好適にはM.S.
は約0.3〜約0.8の、特に約0.35〜約0.5の範囲内であ
り、そして最も特に約0.4である。IRのNMRにより測定さ
れるM.S.値は好適には0.3〜１の、特に0.55〜0.75の範
囲内である。
ス当たりのアルコキシ単位の平均数の測定値として使用
される。本発明に従う組成物中での使用のためのシクロ
デキストリン誘導体では、M.S.は0.125〜10の、特に0.3
〜３の、または0.3〜1.5の範囲内である。好適にはM.S.
は約0.3〜約0.8の、特に約0.35〜約0.5の範囲内であ
り、そして最も特に約0.4である。IRのNMRにより測定さ
れるM.S.値は好適には0.3〜１の、特に0.55〜0.75の範
囲内である。
平均置換度（D.S.）は１個のアンヒドログルコース単
位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。本
発明に従う組成物での使用のためのシクロデキストリン
誘導体では、D.S.は0.125〜３の、特に0.2〜２または0.
2〜1.5の範囲内である。好適にはD.S.は約0.2〜約0.7
の、特に約0.35〜約0.5の範囲内であり、そして最も特
に約0.4である。IRまたはNMRにより測定されるD.S.値は
好適には0.3〜１の、特に0.55〜0.75の範囲内である。
位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。本
発明に従う組成物での使用のためのシクロデキストリン
誘導体では、D.S.は0.125〜３の、特に0.2〜２または0.
2〜1.5の範囲内である。好適にはD.S.は約0.2〜約0.7
の、特に約0.35〜約0.5の範囲内であり、そして最も特
に約0.4である。IRまたはNMRにより測定されるD.S.値は
好適には0.3〜１の、特に0.55〜0.75の範囲内である。
より特に、本発明に従う組成物での使用のためのβ−
およびγ−シクロデキストリンヒドロキシアルキル誘導
体は、アンヒドログルコース単位の異なる位置のヒドロ
キシル基における平均アルキル化度が３位置に関して約
０％〜20％であり、２位置に関して２％〜70％でありそ
して６位置に関して約５％〜90％である部分的に置換さ
れたシクロデキストリン誘導体である。好適には未置換
のβ−またはγ−シクロデキストリンの量は合計シクロ
デキストリン含有量の５％より少なくそして特に1.5％
より少ない。他の特に興味あるシクロデキストリン誘導
体は不規則的にメチル化されたβ−シクロデキストリン
である。
およびγ−シクロデキストリンヒドロキシアルキル誘導
体は、アンヒドログルコース単位の異なる位置のヒドロ
キシル基における平均アルキル化度が３位置に関して約
０％〜20％であり、２位置に関して２％〜70％でありそ
して６位置に関して約５％〜90％である部分的に置換さ
れたシクロデキストリン誘導体である。好適には未置換
のβ−またはγ−シクロデキストリンの量は合計シクロ
デキストリン含有量の５％より少なくそして特に1.5％
より少ない。他の特に興味あるシクロデキストリン誘導
体は不規則的にメチル化されたβ−シクロデキストリン
である。
本発明における使用に最も好適なシクロデキストリン
誘導体は、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル並び
に特に２−ヒドロキシプロピルおよび／または２−（１
−ヒドロキシプロピル）置換基を有する部分的に置換さ
れたβ−シクロデキストリンエーテル類または混合エー
テル類である。
誘導体は、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル並び
に特に２−ヒドロキシプロピルおよび／または２−（１
−ヒドロキシプロピル）置換基を有する部分的に置換さ
れたβ−シクロデキストリンエーテル類または混合エー
テル類である。
本発明に従う組成物での使用のための最も好適なシク
ロデキストリン誘導体は、0.35〜0.50の範囲内のM.S.を
有しそして1.5％より少ない未置換のβ−シクロデキス
トリンを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンである。NMRまたはIRにより測定されるM.S.は
好適には0.55〜0.75の範囲内である。
ロデキストリン誘導体は、0.35〜0.50の範囲内のM.S.を
有しそして1.5％より少ない未置換のβ−シクロデキス
トリンを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンである。NMRまたはIRにより測定されるM.S.は
好適には0.55〜0.75の範囲内である。
置換されたシクロデキストリン類はUS−3,459,731、E
P−Ａ−0,149,197、EP−Ａ−0,197,571、US−4,535,15
2、WO−90/12035およびGB−2,189,245に記載されている
方法に従い製造することができる。本発明に従う組成物
での使用のためのシクロデキストリン類を記載しそして
シクロデキストリン類の製造、精製および分析に関する
指針を提供する他の参考文献には下記のものが包含され
る:Jzsef Szejtliによる“Cyclodextrin Technolog
y",Kluwer Academic Publishers（1988）,Cyclodextrin
s in Pharmaceuticals章;M.L.Bender他による“Cyclode
xtrin Chemistry,Springer−Verlag,Berlin（1978）;M.
L.Wolfromにより編集された“Advances in Carbohydrat
e Chemistry",Vol.12,Academic Press,New York（15
7）,Dexter FrenchによるThe Schardinger Dextrins
章、p.189−260;J.Szejtliによる“Cyclodextrins and
their Inclusions Complexes",Akademiai Kiado,Budape
st,Hungary（1982）;I.Tabushi,Acc.Chem.Research,198
2,15,p.66−72;W.Sanger,Angewandte Chemie,92,p.343
−361（1981）;A.P.CroftおよびR.A.Bartsch,Tetrahedr
on,39,p.1417−1474（1983）;Irie他、Pharmaceutical
Research,５,p.713−716,（1988）;Pitha他、Int.J.Pha
rm.29,73,（1986）;DE 3,118,218;DE−3,317,064;EP−
Ａ−94,157;US−4,659,696;並びにUS−4,383,992。本発
明に従う低−薬用量経口製剤は典型的には約20％〜約60
％（重量／容量）、好適には約40％（重量／容量）のシ
クロデキストリンを含んでなる。高−薬用量製剤は典型
的には約50％〜約80％（重量／容量）、好適には約60％
（重量／容量）のシクロデキストリン誘導体を含んでな
る。
P−Ａ−0,149,197、EP−Ａ−0,197,571、US−4,535,15
2、WO−90/12035およびGB−2,189,245に記載されている
方法に従い製造することができる。本発明に従う組成物
での使用のためのシクロデキストリン類を記載しそして
シクロデキストリン類の製造、精製および分析に関する
指針を提供する他の参考文献には下記のものが包含され
る:Jzsef Szejtliによる“Cyclodextrin Technolog
y",Kluwer Academic Publishers（1988）,Cyclodextrin
s in Pharmaceuticals章;M.L.Bender他による“Cyclode
xtrin Chemistry,Springer−Verlag,Berlin（1978）;M.
L.Wolfromにより編集された“Advances in Carbohydrat
e Chemistry",Vol.12,Academic Press,New York（15
7）,Dexter FrenchによるThe Schardinger Dextrins
章、p.189−260;J.Szejtliによる“Cyclodextrins and
their Inclusions Complexes",Akademiai Kiado,Budape
st,Hungary（1982）;I.Tabushi,Acc.Chem.Research,198
2,15,p.66−72;W.Sanger,Angewandte Chemie,92,p.343
−361（1981）;A.P.CroftおよびR.A.Bartsch,Tetrahedr
on,39,p.1417−1474（1983）;Irie他、Pharmaceutical
Research,５,p.713−716,（1988）;Pitha他、Int.J.Pha
rm.29,73,（1986）;DE 3,118,218;DE−3,317,064;EP−
Ａ−94,157;US−4,659,696;並びにUS−4,383,992。本発
明に従う低−薬用量経口製剤は典型的には約20％〜約60
％（重量／容量）、好適には約40％（重量／容量）のシ
クロデキストリンを含んでなる。高−薬用量製剤は典型
的には約50％〜約80％（重量／容量）、好適には約60％
（重量／容量）のシクロデキストリン誘導体を含んでな
る。
製造過程中の貧可溶性抗菌・抗カビ剤の溶解速度を増
加させるために、アルコール系共溶媒が本発明に従う製
剤中で使用される。この目的のためには、イトラコナゾ
ールおよび／またはサペルコナゾール用の良好な溶解力
を有するアルコール系共溶媒、特にエタノール、プロピ
レングリコールおよびグリセロール、特にプロピレング
リコールが好ましい。アルコール系共溶媒なしでは、水
性酸性シクロデキストリン媒体中へのイトラコナゾール
またはサペルコナゾールの溶解は非常に遅く、完全な溶
解が得られるまで非常に長い時間にわたり粘着性懸濁液
を撹拌することが必要である。約１％（容量／容量）〜
約20％（容量／容量）の範囲内の、好適には約10％（容
量／容量）のアルコール系共溶媒の添加が水性酸性シク
ロデキストリン媒体中への抗菌・抗カビ剤の溶解速度を
少なくとも５倍（10％（容量／容量）で使用された時）
増加させ、その結果として製造方法を相当短縮し且つ簡
素化させる。
加させるために、アルコール系共溶媒が本発明に従う製
剤中で使用される。この目的のためには、イトラコナゾ
ールおよび／またはサペルコナゾール用の良好な溶解力
を有するアルコール系共溶媒、特にエタノール、プロピ
レングリコールおよびグリセロール、特にプロピレング
リコールが好ましい。アルコール系共溶媒なしでは、水
性酸性シクロデキストリン媒体中へのイトラコナゾール
またはサペルコナゾールの溶解は非常に遅く、完全な溶
解が得られるまで非常に長い時間にわたり粘着性懸濁液
を撹拌することが必要である。約１％（容量／容量）〜
約20％（容量／容量）の範囲内の、好適には約10％（容
量／容量）のアルコール系共溶媒の添加が水性酸性シク
ロデキストリン媒体中への抗菌・抗カビ剤の溶解速度を
少なくとも５倍（10％（容量／容量）で使用された時）
増加させ、その結果として製造方法を相当短縮し且つ簡
素化させる。
バルク液体担体としては酸性水性媒体が使用される。
該担体の酸性度は薬剤学的に許容しうる強酸、例えば塩
酸に起因する。抗菌・抗カビ剤のバイオアベイラビリテ
ィおよび経口製剤の嗜好性は酸性度により逆の影響を受
ける。pH2.0±0.1において最適な効果が得られ、すなわ
ち、このpH値では十分安定性であり且つバイオアベイラ
ブルな抗菌・抗カビ剤製剤が得られ、その嗜好性は許可
可能となる。
該担体の酸性度は薬剤学的に許容しうる強酸、例えば塩
酸に起因する。抗菌・抗カビ剤のバイオアベイラビリテ
ィおよび経口製剤の嗜好性は酸性度により逆の影響を受
ける。pH2.0±0.1において最適な効果が得られ、すなわ
ち、このpH値では十分安定性であり且つバイオアベイラ
ブルな抗菌・抗カビ剤製剤が得られ、その嗜好性は許可
可能となる。
驚くことではないが、このように広く記載されている
成分が互いに混合される時にはかなり強い味の服用物を
与える。低いpHによる酸味の他に、活性成分および多分
共溶媒（例えばプロピレングリコールの場合）から発生
するにが味も存在する。２種の添加剤、すなわち薬剤学
的に許容できる甘味剤および矯味矯臭剤、の使用により
最適な味の遮蔽が得られる。甘味剤は低−薬用量製剤中
の比較的重要な添加剤であり、一方矯味矯臭剤は高−薬
用量製剤中で比較的重要である。
成分が互いに混合される時にはかなり強い味の服用物を
与える。低いpHによる酸味の他に、活性成分および多分
共溶媒（例えばプロピレングリコールの場合）から発生
するにが味も存在する。２種の添加剤、すなわち薬剤学
的に許容できる甘味剤および矯味矯臭剤、の使用により
最適な味の遮蔽が得られる。甘味剤は低−薬用量製剤中
の比較的重要な添加剤であり、一方矯味矯臭剤は高−薬
用量製剤中で比較的重要である。
薬剤学的に許容しうる甘味剤は好適には少なくとも１
種の強力甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリ
ウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフ
ァームカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテー
ム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオサイ
ドまたはスクラロース（4,1′,6′−トリクロロ−4,
1′,6′−トリデオキシガラクトスクロース）、好適に
はサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウ
ム、並びに場合により大量甘味剤、例えばソルビトー
ル、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルト
ース、イソマルト、グルコース、水素化されたグルコー
スシロップ、キシリトール、カラメルまたはハチミツを
含んでなる。
種の強力甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリ
ウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフ
ァームカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテー
ム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオサイ
ドまたはスクラロース（4,1′,6′−トリクロロ−4,
1′,6′−トリデオキシガラクトスクロース）、好適に
はサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウ
ム、並びに場合により大量甘味剤、例えばソルビトー
ル、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルト
ース、イソマルト、グルコース、水素化されたグルコー
スシロップ、キシリトール、カラメルまたはハチミツを
含んでなる。
強力甘味剤は一般的には低濃度で使用される。例え
ば、サッカリンナトリウムの場合には、濃度は最終的製
剤の合計用量に基づいて0.04％〜0.1％（重量／容量）
の範囲内であってよく、そして好適には低−薬用量製剤
では約0.06％でありそして高−薬用量のものでは約0.08
％である、バルク甘味剤は約10％〜約35％の、好適には
約10％〜15％（重量／容量）の範囲内にわたる比較的大
量で効果的に使用できる。高−薬用量製剤では、シクロ
デキストリン誘導体がバルク甘味剤として作用しそして
上記の大量甘味剤を加える必要がない。
ば、サッカリンナトリウムの場合には、濃度は最終的製
剤の合計用量に基づいて0.04％〜0.1％（重量／容量）
の範囲内であってよく、そして好適には低−薬用量製剤
では約0.06％でありそして高−薬用量のものでは約0.08
％である、バルク甘味剤は約10％〜約35％の、好適には
約10％〜15％（重量／容量）の範囲内にわたる比較的大
量で効果的に使用できる。高−薬用量製剤では、シクロ
デキストリン誘導体がバルク甘味剤として作用しそして
上記の大量甘味剤を加える必要がない。
低−薬用量製剤中でのにが味の成分を遮蔽できる薬剤
学的に許容しうる矯味矯臭剤は好適には果実矯味矯臭
剤、例えばチェリー、ラズベリー、黒色干しブドウまた
はイチゴ矯味矯臭剤である。２種のチェリー矯味矯臭剤
の組み合わせが生理化学的安定性並びに嗜好許容性の両
者に関してイトラコナゾール製剤中で非常に良好な結果
をもたらすことが見いだされた。高−薬用量製剤中で
は、比較的強力な矯味矯臭剤、例えばカラメルチョコレ
ート矯味矯臭剤、ミントクール矯味矯臭剤、ファンタジ
ー矯味矯臭剤および同様な薬剤学的に許容しうる強力矯
味矯臭剤が必要である。各々の矯味矯臭剤は最終的組成
物中に0.05％〜１％（重量／容量）の範囲内の濃度で存
在できる。該強力矯味矯臭剤の組み合わせが有利に使用
される。好適には、製剤の酸性条件下で味および色の変
化または損失を受けない矯味矯臭剤が使用される。
学的に許容しうる矯味矯臭剤は好適には果実矯味矯臭
剤、例えばチェリー、ラズベリー、黒色干しブドウまた
はイチゴ矯味矯臭剤である。２種のチェリー矯味矯臭剤
の組み合わせが生理化学的安定性並びに嗜好許容性の両
者に関してイトラコナゾール製剤中で非常に良好な結果
をもたらすことが見いだされた。高−薬用量製剤中で
は、比較的強力な矯味矯臭剤、例えばカラメルチョコレ
ート矯味矯臭剤、ミントクール矯味矯臭剤、ファンタジ
ー矯味矯臭剤および同様な薬剤学的に許容しうる強力矯
味矯臭剤が必要である。各々の矯味矯臭剤は最終的組成
物中に0.05％〜１％（重量／容量）の範囲内の濃度で存
在できる。該強力矯味矯臭剤の組み合わせが有利に使用
される。好適には、製剤の酸性条件下で味および色の変
化または損失を受けない矯味矯臭剤が使用される。
本発明に従う好適な高−薬用量製剤は製剤の合計容量
に基づいて重量または容量により （ａ）４％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）60％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.08％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上
の強力矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を含んでなる。
に基づいて重量または容量により （ａ）４％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）60％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.08％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上
の強力矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を含んでなる。
本発明に従う製剤の製造は下記の組成（％は製剤の合
計容量に基づいて重量または容量による）： （ａ）１％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）40％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.06％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）19％（容量／容量）のソルビトール（70％）非−
結晶化溶液、 （ｇ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上
のチェリー矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を有する好適な低−薬用量製剤に関して以下に記載され
る。
計容量に基づいて重量または容量による）： （ａ）１％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）40％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.06％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）19％（容量／容量）のソルビトール（70％）非−
結晶化溶液、 （ｇ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上
のチェリー矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を有する好適な低−薬用量製剤に関して以下に記載され
る。
場合により、上記の好適な低−薬用量製剤はさらに0.
1％までの、特に0.02％までのカラメル甘味剤も含んで
なる。
1％までの、特に0.02％までのカラメル甘味剤も含んで
なる。
サペルコナゾールに関しても同様な製剤を製造できる
が、他の矯味矯臭剤がそこでは好ましいかもしれない。
が、他の矯味矯臭剤がそこでは好ましいかもしれない。
該製造方法は （ａ）活性成分をアルコール系共溶媒および酸の中に溶
解させ、 （ｂ）シクロデキストリンを水中に溶解させそしてそれ
に（ａ）で製造された溶液を均質になるまで撹拌しなが
ら加え、 （ｃ）１種もしくはそれ以上の甘味剤および１種もしく
はそれ以上の矯味矯臭剤を加え、 （ｄ）酸性度をpH2.0±0.1に調節し、そして （ｅ）製剤を所望する最終的容量に希釈する 段階を含んでなる。
解させ、 （ｂ）シクロデキストリンを水中に溶解させそしてそれ
に（ａ）で製造された溶液を均質になるまで撹拌しなが
ら加え、 （ｃ）１種もしくはそれ以上の甘味剤および１種もしく
はそれ以上の矯味矯臭剤を加え、 （ｄ）酸性度をpH2.0±0.1に調節し、そして （ｅ）製剤を所望する最終的容量に希釈する 段階を含んでなる。
特に、１リットルの上記の好適な製剤を製造するため
には100mlのプロピレングリコールを3.76mlの濃HClで処
理し、撹拌しそしてわずかに加熱する。10gのイトラコ
ナゾールを加えそして均質になるまで撹拌を続ける。別
の容器中で、400gのヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンを400mlの蒸留水中に溶解させる。活性成分
の溶液をシクロデキストリン溶液に撹拌しながらゆっく
り加える。ソルビトール溶液（190ml）を加えそして均
質になるまで撹拌する。サッカリンナトリウム（0.6g）
を50mlの蒸留水中に溶解させそして混合物に加える。矯
味矯臭剤を加えそして混合物のpH（約1.7）を10N NaOH
溶液を用用いてpH2.0±0.1に調節する。生じた溶液を蒸
留水で１リットルの最終的容量に希釈する。前記の溶液
を濾過しそしてそれを適当な容器の中に、例えばスクリ
ューキャップ付き100mlガラス瓶の中に充填することに
より、薬剤形態が得られる。薬剤形態は有利には溶液の
上に最少量の空気、好適には例えば窒素の如き不活性気
体を含んでなる。空気（酸素）の排除に加えて、25℃以
下の温度における貯蔵も経口投与用製剤の最大貯蔵寿命
に有利な影響を与える。
には100mlのプロピレングリコールを3.76mlの濃HClで処
理し、撹拌しそしてわずかに加熱する。10gのイトラコ
ナゾールを加えそして均質になるまで撹拌を続ける。別
の容器中で、400gのヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンを400mlの蒸留水中に溶解させる。活性成分
の溶液をシクロデキストリン溶液に撹拌しながらゆっく
り加える。ソルビトール溶液（190ml）を加えそして均
質になるまで撹拌する。サッカリンナトリウム（0.6g）
を50mlの蒸留水中に溶解させそして混合物に加える。矯
味矯臭剤を加えそして混合物のpH（約1.7）を10N NaOH
溶液を用用いてpH2.0±0.1に調節する。生じた溶液を蒸
留水で１リットルの最終的容量に希釈する。前記の溶液
を濾過しそしてそれを適当な容器の中に、例えばスクリ
ューキャップ付き100mlガラス瓶の中に充填することに
より、薬剤形態が得られる。薬剤形態は有利には溶液の
上に最少量の空気、好適には例えば窒素の如き不活性気
体を含んでなる。空気（酸素）の排除に加えて、25℃以
下の温度における貯蔵も経口投与用製剤の最大貯蔵寿命
に有利な影響を与える。
１種もしくはそれ以上の矯味矯臭剤および／または１
種もしくはそれ以上の甘味剤を含まない比較的簡単な製
剤の場合には、上記の製造方法から段階（ｃ）が部分的
にまたは完全に省略される。
種もしくはそれ以上の甘味剤を含まない比較的簡単な製
剤の場合には、上記の製造方法から段階（ｃ）が部分的
にまたは完全に省略される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/40 A61K 9/08
Claims (8)
- 【請求項１】（ａ）イトラコナゾールまたはサペルコナ
ゾール、 （ｂ）イトラコナゾールまたはサペルコナゾールの可溶
化剤として作用するのに十分な量のシクロデキストリン
またはその誘導体、 （ｃ）バルク液体担体としての水性酸性媒体、 （ｄ）エタノール、プロピレングリコールおよびグリセ
ロールよりなる群から選択されるアルコール系共溶媒 を含んでなり、さらに （ｅ）１種以上のバルク甘味剤および／または１種以上
の強力甘味剤、並びに （ｆ）１種以上の薬剤学的に許容しうる矯味矯臭剤、 を含んでなる経口投与用製剤。 - 【請求項２】シクロデキストリンが0.35〜0.50の範囲の
M.S.を有し且つ1.5％より少ない未置換のβ−シクロデ
キストリンを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンである、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】アルコール系共溶媒がプロピレングリコー
ルである、請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】1.9ないし2.1のpHを有する、請求項１記載
の製剤。 - 【請求項５】強力甘味剤がサッカリン、サッカリンナト
リウムまたはカリウムよりなる群から選択され、そして
バルク甘味剤がソルビトール、アンニトール、フルクト
ース、スクロース、マルトース、グルコース、カラメル
またはハチミツよりなる群から選択される、請求項１記
載の製剤。 - 【請求項６】製剤の合計容量に基づいて重量または容量
により （ａ）４％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）60％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−βシ
クロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.08％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上
の矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を含んでなる、請求項１記載の製剤。 - 【請求項７】製剤の合計容量に基づいて重量または容量
により （ａ）１％（重量／容量）のイトラコナゾールまたはサ
ペルコナゾール、 （ｂ）40％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン、 （ｃ）10％（容量／重量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のpHを2.0±0.1の範囲内に調節するための
酸および塩基、 （ｅ）0.06％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）19％（容量／容量）のソルビトール（70％）非−
結晶化溶液、 （ｇ）１％（重量／容量）までの１種以上の矯味矯臭
剤、 並びに （ｈ）水 を含んでなる、請求項１記載の製剤。 - 【請求項８】（ａ）活性成分をアルコール系共溶媒およ
び酸の中に溶解させ、 （ｂ）シクロデキストリンまたはその誘導体を水中に溶
解させ、そしてそれに（ａ）で製造された溶液を均質に
なるまで撹拌しながら加え、 （ｃ）場合により、１種もしくはそれ以上の甘味剤およ
び１種もしくはそれ以上の矯味矯臭起剤を加え、 （ｄ）酸性度をpH1.9ないし2.1の調節し、そして （ｅ）製剤を所望する最終的容量に希釈する 段階を含んでなることを特徴とする、請求項１記載の製
剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| US129,504 | 1993-09-30 | ||
| PCT/EP1994/003169 WO1995008993A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Oral formulations of an antifungal |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09502989A JPH09502989A (ja) | 1997-03-25 |
| JP3034048B2 true JP3034048B2 (ja) | 2000-04-17 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7510099A Expired - Lifetime JP3034048B2 (ja) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 |
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| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
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