JPH09502989A - 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は抗菌・抗カビ剤、十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、バルク液体担体としての水性酸性媒体およびアルコール系共溶媒を含んでなる経口投与用製剤に関する。それに１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容しうる甘味剤および１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容しうる矯味矯臭剤を添加することにより嗜好性のよい経口製剤が得られる。そのような製剤の製造方法および該製剤を含んでなる薬剤形態。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 本発明は水性媒体中の低い溶解度を有する抗菌・抗カビ剤(antifungal agents )の新規組成物、該組成物の製造方法および該新規組成物を含んでなる経口投与 用の薬剤形態に関する。 例えばイトラコナゾール(itraconazole)およびサペルコナゾール(saperconazo le)の如きアゾール抗菌・抗カビ剤の有効な薬組成物の開発は、該抗菌・抗カビ 剤が水中に非常に微溶性であるという事実によりかなり妨げられる。ＷＯ８５／ ０２７６７およびＵＳ−４,７６４,６０４に記載されている如く該化合物の溶解 度およびバイオアベイラビリティをシクロデキストリン類またはそれらの誘導体 との錯形成反応により増加させることができる。代わりとして、活性成分が部分 的に溶解されているイトラコナゾールおよびサペルコナゾールの強酸性製剤（ｐ Ｈ≦１．５）を製造できる。明らかに、そのような強酸性製剤は経口投与には役 だたない。例えばＰＥＧ４００の如き共溶媒(co-solvent)を含んでなる水性製剤 はイトラコナゾールをｐＨ２.３−２.５で完全に溶解させる。しかしながら、こ れらの酸性製剤は調合の容易さ、許容性、嗜好性(palatability)および特にバイ オアベイラビリティに関して問題があり、投与時に該製剤は例えば胃の中で不可 逆的に沈澱しうる。シクロデキストリンまたはその誘導体を含んでなる酸性製剤 は明白な代わりうるものと思われるが、単なる組み合わせは多くの同様な問題、 特に製造の難しさ、安定性（貯蔵寿命）および嗜好性の欠如、並びに信頼できな い吸収性に苦しむことが立証されている。要するに、良好なバイオアベイラビリ ティおよび経口投与用の許容しうる官能性(organoleptic properties)を 有する容易に製造できる抗菌・抗カビ剤の製剤に対する大きな要望が依然として 存在している。 本発明は活性成分としての抗菌・抗カビ剤、例えばイトラコナゾールまたはサ ペルコナゾール、可溶化剤としての十分な量のシクロデキストリンまたはその誘 導体、バルク(bulk)液体担体および組成物の製造を大いに簡素化するアルコール 系共溶媒を含んでなる経口投与用の製剤に関する。好適な製剤は１種もしくはそ れ以上の薬剤学的に許容しうる甘味剤および１種もしくはそれ以上の薬剤学的に 許容しうる矯味矯臭剤を加えることによりさらに嗜好性が良くなる。 本発明に従う低−薬用量製剤は菌類・カビ類感染症に罹っている患者の処置に 、特に経口カンジダ感染症のあるエイズ患者の処置に適する。カンジダ菌株中で 発生するフルコナゾール(fluconazole)に対する耐性のために、この特殊な症状 ではイトラコナゾール（およびサペルコナゾール）の信頼できる製剤に対する要 望が特に高い。一般的には、意義ある血漿水準を得るのに必要な最少薬用量は４ ００ｍｇ／日である。適当な経口製剤は典型的には約０.５％〜約１.５％（重量 ／容量）、好適には約１％（重量／容量）の活性成分を含んでなる。 本発明に従う高−薬用量製剤は全身的な菌類・カビ類感染症に罹っている患者 の処置に適する。全身的な菌類・カビ類感染症と防除するために適する経口製剤 は典型的には約３％〜約５％、好適には約４％（重量／容量）の活性成分を含ん でなる。 本発明の製剤はヒト以外の動物における菌類・カビ類感染症の処置、特に皮膚 糸状菌症の処置にも適する。 イトラコナゾールすなわち(＋)−シス−４−[４−[４−[４−[[２−(２ ,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチ ル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル] フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−(１−メチルプロピル)−３Ｈ−１,２,４−ト リアゾール−３−オンは経口的、非経口的および局所的な使用に開発された広範 囲の抗菌・抗カビ性化合物であり、そしてＵＳ−４,２６７,１７９に開示されて いる。そのジフルオロ同族体であるサペルコナゾールすなわち(＋)−シス−４− [４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４− トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フ ェニル]−１−ピペラジニル]−フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−(１−メトキ シプロピル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンはアスペルギルス種(As pergillus spp.)に対する改良された活性を有しておりそしてＵＳ−４,９１６, １３４に開示されている。 適当なシクロデキストリン誘導体はα−、β−、γ−シクロデキストリン類ま たはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもし くはそれ以上がＣ_1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピル；ヒド ロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒド ロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボ キシエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカ ルボニルＣ_1-6アルキルまたはカルボキシＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ_1-6ア ルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置 換されたそれらのエーテル類および混合エーテル類である。錯 形成剤および／または可溶化剤として特に価値あるものはβ−ＣＤ、２,６−ジ メチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル− γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび(２−カルボキシメトキシ) プロピル−β−ＣＤ、および特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤである。 混合エーテルという語は、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ基 が異なる基、例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化さ れたシクロデキストリン誘導体を示す。 平均モル置換（Ｍ.Ｓ.）が１モルのアンヒドログルコース当たりのアルコキシ 単位の平均数の測定値として使用される。本発明に従う組成物中での使用のため のシクロデキストリン誘導体では、Ｍ.Ｓ.は０.１２５〜１０の、特に０.３〜３ の、または０.３〜１.５の範囲内である。好適にはＭ.Ｓ.は約０.３〜約０.８の 、特に約０.３５〜約０.５の範囲内であり、そして最も特に約０.４である。Ｉ ＲのＮＭＲにより測定されるＭ.Ｓ.値は好適には０.３〜１の、特に０.５５〜０ .７５の範囲内である。 平均置換度（Ｄ.Ｓ.）は１個のアンヒドログルコース単位当たりの置換された ヒドロキシルの平均数をさす。本発明に従う組成物での使用のためのシクロデキ ストリン誘導体では、Ｄ.Ｓ.は０.１２５〜３の、特に０.２〜２または０.２〜 １.５の範囲内である。好適にはＤ.Ｓ.は約０.２〜約０.７の、特に約０.３５〜 約０.５の範囲内であり、そして最も特に約０.４である。ＩＲまたはＮＭＲによ り測定されるＤ.Ｓ.値は好適には０.３〜１の、特に０.５５〜０.７５の範囲内 である。 より特に、本発明に従う組成物での使用のためのβ−およびγ−シク ロデキストリンヒドロキシアルキル誘導体は、アンヒドログルコース単位の異な る位置のヒドロキシル基における平均アルキル化度が３位置に関して約０％〜２ ０％であり、２位置に関して２％〜７０％でありそして６位置に関して約５％〜 ９０％である部分的に置換されたシクロデキストリン誘導体である。好適には未 置換のβ−またはγ−シクロデキストリンの量は合計シクロデキストリン含有量 の５％より少なくそして特に１.５％より少ない。他の特に興味あるシクロデキ ストリン誘導体は不規則的にメチル化されたβ−シクロデキストリンである。 本発明における使用に最も好適なシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプ ロピル、ヒドロキシエチル並びに特に２−ヒドロキシプロピルおよび／または２ −(１−ヒドロキシプロピル)置換基を有する部分的に置換されたβ−シクロデキ ストリンエーテル類または混合エーテル類である。 本発明に従う組成物での使用のための最も好適なシクロデキストリン誘導体は 、０.３５〜０.５０の範囲内のＭ.Ｓ.を有しそして１.５％より少ない未置換の β−シクロデキストリンを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ ンである。ＮＭＲまたはＩＲにより測定されるＭ.Ｓ.は好適には０.５５〜０.７ ５の範囲内である。 置換されたシクロデキストリン類はＵＳ−３,４５９,７３１、ＥＰ−Ａ−０, １４９,１９７、ＥＰ−Ａ−０,１９７,５７１、ＵＳ−４,５３５,１５２、ＷＯ −９０／１２０３５およびＧＢ−２,１８９,２４５に記載されている方法に従い 製造することができる。本発明に従う組成物での使用のためのシクロデキストリ ン類を記載しそしてシクロデキストリン類の製造、精製および分析に関する指針 を提供する他の参考文献に nology"，Kluwer Academic Publishers(1988)，Cyclodextrins in Pharmaceutic als章; M.L.Bender他による"Cyclodextrin Chemistry，Springer-Verlag，Berli n(1978); M.L.Wolfromにより編集された"Advances in Carbohydrate Chemistry" ，Vo1.12，Academic Press，New York(157)，Dexter FrenchによるThe Schardin ger Dextrins章、p.189-260; J.Szejtliによる"Cyclodextrins and their Inclu sions Complexes"，Akademiai Kiado，Budapest，Hungary(1982); I.Tabushi，A cc．Chem．Research，1982，15，p.66-72; W.Sanger，Angewandte Chemie，92， p.343-361(1981);A.P.CroftおよびR.A.Bartsch，Tetrahedron，39，p.1417-1474 (1983); Irie他、Pharmaceutical Research，5，p.713-716，(1988); Pitha他、 Int．J．Pharm．29，73，(1986); ＤＥ ３,１１８,２１８；ＤＥ−３,３１７,０ ６４；ＥＰ−Ａ−９４,１５７；ＵＳ−４,６５９,６９６；並びにＵＳ−４,３８ ３,９９２。本発明に従う低−薬用量経口製剤は典型的には約２０％〜約６０％ （重量／容量）、好適には約４０％（重量／容量）のシクロデキストリンを含ん でなる。高−薬用量製剤は典型的には約５０％〜約８０％（重量／容量）、好適 には約６０％（重量／容量）のシクロデキストリン誘導体を含んでなる。 製造過程中の貧可溶性抗菌・抗カビ剤の溶解速度を増加させるために、アルコ ール系共溶媒が本発明に従う製剤中で使用される。この目的のためには、イトラ コナゾールおよび／またはサペルコナゾール用の良好な溶解力を有するアルコー ル系共溶媒、特にエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロール、特に プロピレングリコールが好ましい。アルコール系共溶媒なしでは、水性酸性シク ロデキストリン媒体中へのイ トラコナゾールまたはサペルコナゾールの溶解は非常に遅く、完全な溶解が得ら れるまで非常に長い時間にわたり粘着性懸濁液を撹拌することが必要である。約 １％（容量／容量）〜約２０％（容量／容量）の範囲内の、好適には約１０％（ 容量／容量）のアルコール系共溶媒の添加が水性酸性シクロデキストリン媒体中 への抗菌・抗カビ剤の溶解速度を少なくとも５倍（１０％（容量／容量）で使用 された時）増加させ、その結果として製造方法を相当短縮し且つ簡素化させる。 バルク液体担体としては酸性水性媒体が使用される。該担体の酸性度は薬剤学 的に許容しうる強酸、例えば塩酸に起因する。抗菌・抗カビ剤のバイオアベイラ ビリティおよび経口製剤の嗜好性は酸性度により逆の影響を受ける。ｐＨ２.０ ±０.１において最適な効果が得られ、すなわち、このｐＨ値では十分安定性で あり且つバイオアベイラブルな抗菌・抗カビ剤製剤が得られ、その嗜好性は許容 可能となる。 驚くことではないが、このように広く記載されている成分が互いに混合される 時にはかなり強い味の服用物を与える。低いｐＨによる酸味の他に、活性成分お よび多分共溶媒（例えばプロピレングリコールの場合）から発生するにが味も存 在する。２種の添加剤、すなわち薬剤学的に許容できる甘味剤および矯味矯臭剤 、の使用により最適な味の遮蔽が得られる。甘味剤は低−薬用量製剤中の比較的 重要な添加剤であり、一方矯味矯臭剤は高−薬用量製剤中で比較的重要である。 薬剤学的に許容しうる甘味剤は好適には少なくとも１種の強力甘味剤、例えば サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセ スルファームカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカル コン甘味剤、モネリン、ステビオサイドまたは スクラロース（４,１′,６′−トリクロロ−４,１′,６′−トリデオキシガラク トスクロース）、好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウム 、並びに場合により大量甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクト ース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化されたグルコ ースシロップ、キシリトール、カラメルまたはハチミツを含んでなる。 強力甘味剤は一般的には低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウム の場合には、濃度は最終的製剤の合計容量に基づいて０.０４％〜０.１％（重量 ／容量）の範囲内であってよく、そして好適には低−薬用量製剤では約０.０６ ％でありそして高−薬用量のものでは約０.０８％である。バルク甘味剤は約１ ０％〜約３５％の、好適には約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲内にわたる 比較的大量で効果的に使用できる。高−薬用量製剤では、シクロデキストリン誘 導体がバルク甘味剤として作用しそして上記の大量甘味剤を加える必要がない。 低−薬用量製剤中でのにが味の成分を遮蔽できる薬剤学的に許容しうる矯味矯 臭剤は好適には果実矯味矯臭剤、例えばチェリー、ラズベリー、黒色干しブドウ またはイチゴ矯味矯臭剤である。２種のチェリー矯味矯臭剤の組み合わせが生理 化学的安定性並びに嗜好許容性の両者に関してイトラコナゾール製剤中で非常に 良好な結果をもたらすことが見いだされた。高−薬用量製剤中では、比較的強力 な矯味矯臭剤、例えばカラメルチョコレート矯味矯臭剤、ミントクール矯味矯臭 剤、ファンタジー矯味矯臭剤および同様な薬剤学的に許容しうる強力矯味矯臭剤 が必要である。各々の矯味矯臭剤は最終的組成物中に０.０５％〜１％（重量／ 容量）の範囲内の濃度で存在できる。該強力矯味矯臭剤の組み合わせが有 利に使用される。好適には、製剤の酸性条件下で味および色の変化または損失を 受けない矯味矯臭剤が使用される。 本発明に従う好適な高−薬用量製剤は製剤の合計容量に基づいて重量または容 量により （ａ）４％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）６０％（重量／容量）のヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン、 （ｃ）１０％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のｐＨを２.０±０.１の範囲内に調節するための酸および塩基、 （ｅ）０.０８％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上の強力矯味矯臭剤、並び に （ｇ）水 を含んでなる。 本発明に従う製剤の製造は下記の組成（％は製剤の合計容量に基づいて重量ま たは容量による）： （ａ）１％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）４０％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、 （ｃ）１０％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のｐＨを２.０±０.１の範囲内に調節するための酸および塩基、 （ｅ）０.０６％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１９％（容量／容量）のソルビトール（７０％）非−結晶化溶液、 （ｇ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上のチェリー矯味矯臭剤、 並びに （ｇ）水 を有する好適な低−薬用量製剤に関して以下に記載される。 場合により、上記の好適な低−薬用量製剤はさらに０.１％までの、特に０.０ ２％までのカラメル甘味剤も含んでなる。 サペルコナゾールに関しても同様な製剤を製造できるが、他の矯味矯臭剤がそ こでは好ましいかもしれない。 該製造方法は （ａ）活性成分をアルコール系共溶媒および酸の中に溶解させ、 （ｂ）シクロデキストリンを水中に溶解させそしてそれに（ａ）で製造された溶 液を均質になるまで撹拌しながら加え、 （ｃ）１種もしくはそれ以上の甘味剤および１種もしくはそれ以上の矯味矯臭剤 を加え、 （ｄ）酸性度をｐＨ２.０±０.１に調節し、そして （ｅ）製剤を所望する最終的容量に希釈する 段階を含んでなる。 特に、１リットルの上記の好適な製剤を製造するためには１００ｍｌのプロピ レングリコールを３.７６ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、撹拌しそしてわずかに加熱 する。１０ｇのイトラコナゾールを加えそして均質になるまで撹拌を続ける。別 の容器中で、４００ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを４００ ｍｌの蒸留水中に溶解させる。活性成分の溶液をシクロデキストリン溶液に撹拌 しながらゆっくり加える。 ソルビトール溶液（１９０ｍｌ）を加えそして均質になるまで撹拌する。サッカ リンナトリウム（０.６ｇ）を５０ｍｌの蒸留水中に溶解させそして混合物に加 える。矯味矯臭剤を加えそして混合物のｐＨ（約１.７）を１０Ｎ ＮａＯＨ溶液 を用いてｐＨ２.０±０.１に調節する。生じた溶液を蒸留水で１リットルの最終 的容量に希釈する。前記の溶液を濾過しそしてそれを適当な容器の中に、例えば スクリューキャップ付き１００ｍ１ガラス瓶の中に充填することにより、薬剤形 態が得られる。薬剤形態は有利には溶液の上に最少量の空気、好適には例えば窒 素の如き不活性気体を含んでなる。空気（酸素）の排除に加えて、２５℃以下の 温度における貯蔵も経口投与用製剤の最大貯蔵寿命に有利な影響を与える。 １種もしくはそれ以上の矯味矯臭剤および／または１種もしくはそれ以上の甘 味剤を含まない比較的簡単な製剤の場合には、上記の製造方法から段階（ｃ）が 部分的にまたは完全に省略される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗菌・抗カビ剤、十分な量のシクロデキストリンまたはその誘導体、バルク 液体担体としての水性酸性媒体およびアルコール系共溶媒を含んでなる経口投与 用製剤。 ２．１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容しうる甘味剤および１種もしくはそ れ以上の薬剤学的に許容しうる矯味矯臭剤をさらに含んでなる、請求の範囲第１ 項に従う製剤。 ３．抗菌・抗カビ剤がイトラコナゾールまたはサペルコナゾールであり、そして シクロデキストリンが０.３５〜０.５０の範囲内のＭ.Ｓ.を有し且つ１.５％よ り少ない未置換のβ−シクロデキストリンを含有するヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリンである、請求の範囲第１または２項に従う製剤。 ４．アルコール系共溶媒がプロピレングリコールである、請求の範囲第３項に従 う製剤。 ５．２.０±０.１のｐＨを有する、請求の範囲第４項に従う製剤。 ６．薬剤学的に許容しうる甘味剤が少なくとも１種の強力甘味剤および場合によ りバルク甘味剤を含んでなる、請求の範囲第５項に従う製剤。 ７．強力甘味剤がサッカリン、サッカリンナトリウムまたはカルシウムよりなる 群から選択されそしてバルク甘味剤がソルビトール、マンニトール、フルクトー ス、スクロース、マルトース、グルコース、カラメルまたはハチミツよりなる群 から選択される、請求の範囲第６項に従う製剤。 ８．製剤の合計容量に基づいて重量または容量により （ａ）４％（重量／容量）のイトラコナゾール、 （ｂ）６０％（重量／容量）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、 （ｃ）１０％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のｐＨを２.０±０.１の範囲内に調節するための酸および塩基、 （ｅ）０.０８％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上の矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を含んでなる、請求の範囲第２項に従う製剤。 ９．製剤の合計容量に基づいて重量または容量により （ａ）１％（重量／容量）のイトラコナゾールまたはサペルコナゾール、 （ｂ）４０％（重量／容量）のヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン、 （ｃ）１０％（容量／容量）のプロピレングリコール、 （ｄ）組成物のｐＨを２.０±０.１の範囲内に調節するための酸および塩基、 （ｅ）０.０６％（重量／容量）のサッカリンナトリウム、 （ｆ）１９％（容量／容量）のソルビトール（７０％）非−結晶化溶液、 （ｇ）１％（重量／容量）までの１種もしくはそれ以上の矯味矯臭剤、並びに （ｇ）水 を含んでなる、請求の範囲第２項に従う製剤。 １０．（ａ）活性成分をアルコール系共溶媒および酸の中に溶解させ、 （ｂ）シクロデキストリンを水中に溶解させそしてそれに（ａ）で製造された溶 液を均質になるまで撹拌しながら加え、 （ｃ）場合により、１種もしくはそれ以上の甘味剤および１種もしくはそれ以上 の矯味矯臭剤を加え、 （ｄ）酸性度をｐＨ２.０±０.１に調節し、そして （ｅ）製剤を所望する最終的容量に希釈する 段階を含んでなることを特徴とする、請求の範囲第１項で請求されている製剤の 製造方法。