DK175288B1

DK175288B1 - Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling

Info

Publication number: DK175288B1
Application number: DK198503595A
Authority: DK
Inventors: Ulrich Brauns; Bernhard Willi Werner Mueller
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1983-12-21
Filing date: 1985-08-07
Publication date: 2004-08-09
Also published as: EP0149197A3; CA1222697A; FI86140C; EP0149197A2; AU3835285A; AU565966B2; JPS61500788A; JPH0570612B2; DE3481680D1; HUT40561A; NO2000007I1; SG24893G; WO1985002767A1; HK131293A; HU200943B; CY1689A; DK359585D0; ZA8410042B; FI853198A0; FI86140B

Description

DK 175288 B1

Opfindelsen angår farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller kun sparsomt opløselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling. Midlerne er karakteristiske ved forøget vandopløselighed og forbedret stabilitet.

5 Et stort antal lægemidler er kun dårligt opløselige eller sparsomt opløselige i vand, så- i ledes at egnede applikationsformer, såsom dryppeopløsninger eller injektionsopløsninger fremstilles under anvendelse af andre polære additiver, såsom propylenglycol osv.

Hvis lægemiddelmolekylet har basiske eller sure grupper, er der den yderligere mulighed at forøge vandopløseligheden ved saltdannelse. Som regel fører dette til formind- 10 sket effektivitet eller tab af kemisk stabilitet. På grund af den forskudte fordelingsligevægt er det muligt, at lægemidlet kun langsomt gennemtrænger den lipofile membran, svarende til koncentrationen af den ikke-dissocierede fraktion, medens den ioniske fraktion kan undergå hurtig hydrolytisk dekomponering.

15 Yderligere "vandagtige" opløsningsmidler, såsom lavmolekulære polyethylenglycoler eller 1,2-propylenglycol anvendes derfor til fremstilling af vandige opløsninger af sparsomt vandopløselige lægemidler, hvilke glycoler dog ikke kan betragtes som farmakologisk indifferente, eller lægemidlet opløseliggøres under anvendelse af overfladeaktive midler, således at lægemiddelmolekyleme okkluderes i miceller. Denne opløseliggørel- 20 se har talrige ulemper: molekylerne af det anvendte overfladeaktive middel har hyppigt en stærkt hæmolytisk virkning og lægemidlet skal ud af micellen ved diffusion efter applikationen. Dette resulterer i en forhalet virkning (jf. B. W. Muller, Gelbe Reihe, bind X, side 132 ff (1983)).

25 Det kan derfor siges, at der ikke eksisterer nogen tilfredsstillende og generelt anvendelig fremgangsmåde til opløseliggørelse.

Til faste lægemidler er det også vigtigt at gøre det sparsomt vandopløselige lægemiddel vandopløseligt, fordi en god opløselighed forøger biotilgængeligheden af lægemidlet.

30 Det er blevet beskrevet, at inklusionsforbindelser, f.eks. med urinstof eller komplekser af polyvinylpyrrolidon kan forbedre opløseligheden af en forbindelse, men i vandig op-

I DK 175288 B1 I

i 2 I

I løsning er de ikke stabile. Sådanne inklusionsforbindelser er derfor bedst egnede til fa- I

I ste applikationsformer af lægemidler. I

I Dette er anderledes, når der anvendes Οί-, β- og γ-cyclodextrin, som kan binde et læge- I

I 5 middel i sin ring, også i vandig opløsning (W. Sanger, Angewandte Chemie 92, 343 I

I (1980)) Det er imidlertid en ulempe, at β-cyclodextrinet selv kun er dårligt vandopløse- - I

I ligt (1,8 g pr. 100 ml), således at de terapeutisk nødvendige lægemiddelkoncentrationer I

I ikke opnås. I

I 10 Hvis der dannes et derivat af cyclodextrinet, kan dets opløselighed og derfor mængden I

I af opløst lægemiddel forøges betydeligt. Tysk offentliggørelsesskrift 31 18 218 beskri- I

I ver således en opløseliggørelsesmetode under anvendelse af methyleret /3-cyclodextrin I

I som monomethylderivat med 7 methylgrupper og især som dimethylderivat med 14 I

I methylgrupper. Med 2,6-di-Omethylderivatet er det f.eks. muligt at forøge vandoplø- I

I 15 seligheden af indometacin 20,4 gange og vandopløseligheden af digitoxin 81,6 gange. I

I E. Fenyvesi et al. (Proceedings of the first International Symposium on Cyclodextrins; I

I Budapest 1981, side 345-356) beskriver fremstillingen af cyclodextrin-polymerer ved I

I omsætning med epichlorhydrin, som udviser en høj vandopløselighed og egner sig til I

I 20 forhøjelse af opløseligheden i vand af svært opløselige forbindelser. Polymererne bliver I

I fremstillet af monomeret β- og γ-cyclodextrin, og de til anvendelse udvalgte polymerer I

I besidder en gennemsnitlig molekylevægt fra 4000 til 6000, med en middel-molekyle- I

I vægt Mw på 5300. I

I 25 IWO-A-820051 bliver indkapslede forbindelser af retinoider med cyclodextrin og eye- I

I lodextrinderivater beskrevet. Det tilgrundliggénde problem i skriftet er nedsættelsen af I

I de toksiske bivirkninger af retinoider gennem modifikation af den molekylære struktur I

I og/eller kompleksdannelse med cyclodextriner. Fedtopløseligheden af substanserne I

I skal formindskes, og dermed bliver deres tilbøjelighed til koncentrering i fedtvæv ned- I

I 30 sat eller undgået. I skriftet bliver a-, β- og γ-cyclodextriner såvel som deres derivater I

I betegnet som lige egnede til kompleksdannelsen, mens der som eneste eksempel som I

DK 175288 B1 3 anvendelige derivater i første linie nævnes methoxyderivater af α-, β- og γ-cyclodex-trin.

Til terapeutisk brug udviser methylderivateme af /3-cyclodextrin imidlertid ulemper, på 5 grund af deres forøgede lipofilitet har de en hæmolytisk virkning, og de forårsager endvidere irritationer af slimhinden og øjnene. Deres akutte intravenøse toxicitet er endnu højere end den allerede betydelige toxicitet af det usubstituerede Ø-cyclodextrin. Det er en yderligere alvorlig ulempe for den praktiske anvendelse, at opløseligheden af dime-thyl-j3-cyclodextrin og dets komplekser undergår et brat fald ved højere temperaturer, 10 således at krystallinsk dextrin udfælder ved opvarmning. Dette fænomen gør det meget vanskeligt at sterilisere opløsningerne ved de sædvanlige temperaturer på 100 til 121°C.

Overraskende har det nu vist sig, at visse andre j3-cyclodextrinderivater kan danne in-15 klusionsforbindelser, som også betydeligt forøger vandopløseligheden af sparsomt vandopløselige og ustabile lægemidler uden at have de ovenfor beskrevne ulemper.

Opfindelsen angår derfor hidtil ukendte farmaceutiske midler omfattende inklusionsforbindelser af kun sparsomt vandopløselige eller i vand ustabile lægemidler med et 20 delvis forethret /S-cyclodextrin, hvor ethersubstituenten er hydroxyethyl-, hydroxypro-pyl-, eller dihydroxypropylgrupper, hvorved en del af ethersubstituenteme om nødvendigt kan være methyl- eller ethylgrupper og /3-cyclodextrinetheren udviser en vandop-løselighed på mere end 1,8 g i 100 ml vand, hvorved indkapslingsforbindelser af reti-noider med jS-cyclodextrinethere, for så vidt deres ethersubstituenter er methyl-, ethyl-25 og 2-hydroxyethylgrupper, samt indkapslingsforbindelser af sparsomt vandopløselige eller i vand ustabile lægemidler med blandinger af jS-cyclodextrin-epichlorhydrin-deri-vater med en middelmol ekylevægt Mw, er undtaget

Brugen af delvis methylerede j3-cyclodextrinethere med 7 til 14 methyl grupper i /?-cyc-30 lodextrinmolekylet, således som de er kendt fra DE-A-31 18 218, falder ikke ind under den foreliggende opfindelse. Endvidere er indkapslingsforbindelser af retinoider med

I DK 175288 B1 I

I 4 I

I /3-cyclodextrinethere ifølge opfindelsen, så vidt deres ethersubstituenter er methyl-, I

I ethyl- og 2-hydroxyethylgrupper (jf. WO-A-820051), og indkapslingsforbindelser af I

I sparsomt vandopløselige eller i vand ustabile lægemidler med blandinger af /3-cyclo- I

I dextrin-epichlorhydrin-derivater med en middelmolekylevægt Mw 5300, udeladt. I

I 5 I

I /3-cyclodextrin er en forbindelse med en ringstruktur, bestående af 7 anhydroglucoseen- , I

I heder. Det omtales også som cycloheptaamylose. Hver af de 7 glucoseringe indeholder I

I i 2-, 3-, og 6-stillingen tre hydroxygrupper, der kan være forethrede. I de delvis for- I

I ethrede /5-cyclodextrinderivater, der anvendes ifølge opfindelsen, er kun en del af disse I

I 10 hydroxygrupper forethret med de angivne hydroxyalkylrester, samt endvidere i givet I

I fald forethret med methyl- eller ethylestere. Når de er forethret med 5-hydroxyalkylre- I

I ster, hvilket kan udføres ved omsætning med egnede alkylenoxider, anføres substituti- I

I onsgraden som molær substitutionsgrad (MS), nemlig i mol alkylenoxid pr. anhydro- I

I glucoseenhed, jf. US-A-34 59 731, spalte 4. Ved hydroxyalkylethere af /3-cyclodextrin, I

I 15 der anvendes ifølge opfindelsen, er den molære substitutionsgrad mellem 0,2 og 10, I

I fortrinsvis mellem 0,2 og 2. Særligt foretrukket er en molær substitutionsgrad på ca. I

I 0,25 til ca. 1. I

I Forethringen med alkylgrupper kan angives direkte som substitutionsgrad (DS) pr. glu- I

I 20 coseenhed, der som ovenfor nævnt er 3 ved fuldstændig substitution. Der anvendes del- I

I vis forethrede /3-cyclodextriner ifølge opfindelsen, som foruden hydroxyalkylgrupper I

I også omfatter alkylgrupper, især methyl- eller ethylgrupper op til en substitutionsgrad I

på fra 0,2 til 2,0, fortrinsvis fra 0,2 til 1,5. Mest hensigtsmæssigt er substitutionsgraden I

I med alkylgrupper mellem ca. 0,5 og ca. 1,2. I

I 25 I

I Det molære forhold mellem lægemiddel og /3-cyclodextrinether er fortrinsvis ca. 1:6 til I

I 4:1, især ca. 1:2 til 1:1. Som regel foretrækkes det at anvende det kompleksdannende I

I middel i et molært overskud. I

I 30 Nyttige kompleksdannende midler er især hydroxyethyl-, hydroxypropyl- og dihydro- I

I xypropyletheren, deres tilsvarende blandede ethere og yderligere blandede ethere med I

5 DK 175288 B1 methyl- eller ethylgrupper, såsom methyl-hydroxyethyl-, methyl-hydroxypropyl-, ethylhydroxyethyl- og ethyl-hydroxypropylether af /3-cyclodextrin.

Fremstillingen af hydroxyalkyletheme af /3-cyclodextrin kan udføres ved anvendelse af 5 fremgangsmåden ifølge US patent nr. 3.459.731. Egnede fremstillingsmåder til /3-cyc-lodextrinethere kan yderligere findes i J. Szejtli med flere, Stårke 32, 165 (1980) og A.P. Croft og R.A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983). Blandede ethere af /S-cyclo-dextrin kan fremstilles ved reaktion af /3-cyclodextrin i et basisk flydende reaktionsmedium omfattende en alkalimetalhydroxid, vand og eventuelt mindst et organisk opløs-10 ningsmiddel, (f.eks. dimethoxyethan eller ispopropanol) med mindst to forskellige hy-droxyalkyleringsmidler og eventuelt alkylerende forethrende midler (f. eks, ethyleno-xid, propylenoxid, methyl- eller ethylchlorid).

Lægemidler, der udviser henholdsvis en betydelig forøget vandopløselighed og forbed-15 ret stabilitet efter at være omdannet til inklusionsforbindelser med ovennævnte /3-cyclo-dextrinethere, er de, der har den nødvendige form og størrelse, dvs. som passer ind i hulheden i /3-cyclodextrinringsystemet. Dette indbefatter f.eks. ikke-steroide antirheu-matiske midler, steroider, hjerteglycosider, og derivater af benzodiazepin, benzimida-zol, piperidin, piperazin, imidazol eller triazol.

20

Nyttige benzimidazolderivater er thiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocoda-zol og astemisol. Egnede piperadinderivater er fluspirilen, pimozid, penfluridol, lope-ramid, astemizol, ketanserin, levocabastin, cisaprid, altanserin og ritanserin. Egnede pi-25 perazinderivater indbefatter lidoflazin, flunarizin, mianserin, oxatomid, mioflazin og cinnarizin. Eksempler på egnede imidazolderivater er metronidazol, omidazol, iproni-dazol, tinidazol, isoconazol, nimorazol, burimamid, metiamid, metomidat, enilconazol, etomidat, econazol, clotrimazol, camidazol, cimetidin, docodazol, sulconazol, parcona-zol, orconazol, butoconazol, triadiminol, tioconazol, valconazol, fluotrimazol, ketoco-30 nazol, oxiconazol, lombazol, bifonazol, oxmetidin, fenticonazol og tubulazol. Som egnede triazolderivater kan nævnes virazol, itraconazol og terconazol.

I DK 175288 B1 I

I 6 I

I Særligt værdifulde farmaceutiske midler fås ved omdannelse af etomidat, ketoconazol, I

I tubulazol, itraconazol, levocabastin eller flunarizin til en vandopløselig form under an- I

I vendelse af de kompleksdannende midler ifølge opfindelsen. Sådanne farmaceutiske I

I midler er der for særlig genstand for den foreliggende opfindelse. I

I 5 I

I Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske midler I

I af sparsomt vandopløselige eller vandustabile lægemidler, som er ejendommelig ved I

I opløsning af j3-cyclodextrinetheren i vand og tilsætning dertil af det udvalgte lægemid- I

I del, samt eventuelt tørring af opløsningen af den dannede inklusionsforbindelse under I

I 10 anvendelse af i og for sig kendte måder. Dannelsen af opløsningen kan ske ved tempe- I

I raturer mellem 15 og 35°C. I

I Lægemidlet tilsættes hensigtsmæssigt portionsvis. Vandet kan yderligere omfatte fysio- I

I logisk forenelige forbindelser, såsom natriumchlorid, kaliumnitrat, glucose, mannit, I

I 15 sorbit, xylit eller stødpuder, såsom phosphat, acetat eller citratstødpude. I

I Under anvendelse af /3-cyclodextrinethere ifølge opfindelsen er det muligt at fremstille I

I applikationsformer af lægemidler til oral, parenteral eller topisk applikation, f.eks. infil- I

I sions- og injektionsopløsninger, dryppeopløsninger (f.eks. øjendråber eller næsedrå- I

I 20 ber), sprøjtevæsker, aerosoler, sirupper og medicinske bade. I

I De vandige opløsninger kan yderligere omfatte egnede fysiologisk anvendelige konser- I

I veringsmidler, såsom kvatemære ammoniumsæber eller chlorbutanol. I

I 25 Til fremstilling af faste præparater bliver opløsningerne af inklusionsforbindelseme tør- I

I ret ved anvendelse af sædvanlige metoder. Vandet kan således fordampes i en rotati- I

I onsfordamper eller ved lyofilisering. Remanensen pulveriseres og eventuelt efter til- I

I sætning af yderligere indifferente bestanddele bliver den omdannet til ubelagte eller be- I

I lagte tabletter, suppositorier, kapsler, cremer eller salver. I

I 30 I

7 DK 175288 B1

De følgende eksempler tjener til at illustrere opfindelsen, som dog ikke er begrænset til eksemplerne.

Phosphatstødpudeopløsningen, der er nævnt i eksempler, havde en pH-værdi på 6,6 og 5 følgende sammensætning: KH2P04 68,05 g

NaOH 7,12 g

Aqua demin.ad. 5000,0 g 10

Alle procenter er vægtprocenter.

Eksempel 1 15 Gående ud fra en 7% stamopløsning af hydroxyethyl /3-cyclodextrin (MS 0,43) i phos-phatstødpudeopløsning blev der fremstillet en fortyndingsrække, således at koncentrationen af kompleksdannende middel blev forøget trinvis 1% 3 ml af disse opløsninger blev pipetteret i 5 ml glas med afbrækkelig top indeholdende lægemiddel, der skulle afprøves. Efter rystning i 24 timer ved 25°C, blev opløsningen filtreret gennem et 20 membranfilter (0,22 mikron) og det opløste lægemiddelindhold blev bestemt spektrofo-tometrisk. Fig. 1, 3 og 4 viser forøgelsen i lægemiddelkoncentration i opløsning i forhold til koncentrationen af det kompleksdannende middel for indometacin (fig. 1), piro-xicam (fig. 3) og diazepam (fig. 4). Den maksimale lægemiddelkoncentration er begrænset af mætningsopløseligheden af cyclodextrinderivatet i stødpuden som, hvor det 25 drejer sig om hydroxyethyl-/3-cyclodextrin (MS 0,43) nås ved 7,2 g pr. 100 ml.

Ved sammenligning af f.eks. resultaterne opnået med indometacin med de, der er anført i tysk offentliggørelsesskrift 31 18 218 for 2,6-di-0-methyl-/5-cyclodextrin (fig. 2) vil det ses, at hydroxyethylderivatet har en betydeligt højere kompleksdannelseskonstant 30 (sammenlign de forskellige hældninger på fig. 1 og 2).

I DK 175288 B1 I

I s I

I Eksempel 2 I

I A. Mætningsopløseligheden ved 25°C af forskellige lægemidler blev bestemt under an- I

I vendelse af en 10% hydroxypropyl-j3-cycJodextrinopløsning (MS 0,35) i phosphatstød- I

I 5 pudeopløsning under samme betingelser som i eksempel 1. Mætningsopløselighedeme I

I Si i phosphatstødpudeopløsning og S2 i phosphatstødpudeopløsning og 10% tilsat hy- I

I droxypropyl-Ø-cyclodextrin er anført i tabel 1. I

I Tabel 1 I

I 10 I

I Lægemidler S) (ng/ml) S2(mg/ml) Forhold S):S2 I

I Indometacin 0,19 5,72 1: 30,1 I

I Digitoxin 0,002 1,685 1: 842,5 I

I Progesteron 0,0071 7,69 1: 1083,0 I

I 15 Dexamethason 0,083 14,28 1: 172,0 I

I Hydrocortison 0,36 21,58 1: 59,9 I

I Diazepam 0,032 0,94 1: 29,4 I

I R Opløseligheden af lægemidler i en 40% vandig opløsning af hydroxypropyl-methyl- I

I 20 j3-cyclodextrin (DS 0,96; MS 0,43) blev bestemt på lignende måde. De opnåede resulta- I

I ter er opsummeret i følgende tabel 2, hvori forholdet R mellem mætningsopløselighe- I

I den i vand eller ved den anførte pH-værdi med og uden tilsætning af jS-cyclodextrinde- I

I rivat er anført for hvert lægemiddel. Opløsningerne fremstillet ifølge opfindelsen viste I

I sig endvidere at være betydeligt mere stabile sammenlignet med vandige opløsninger. I

I 25 I

I 30 I

9 DK 175288 B1

Tabel 2

Lægemiddel_ R

Itraconazol ved pH 5 96 5 ved pH 2,5 75

Flunarizin 18

Levocabastin ved pH 9,5 81 ved pH 7,4 8

Ketoconazol 85 10 Flubendazol 39

Tubulazol 43

Cisaprid 3

Loperamid 62

Etomidat 8,5 15 Cinnarizin ved pH 5 28 ved pH 3 12

Eksempel 3

20 I 10 ml phosphatstødpudeopløsning blev opløst 0,7 g hydroxyethyl-/?-cyclodextrin (MS 0,43) sammen med 0,04 g indometacin ved 25°C, indtil der var dannet en klar opløsning. Denne opløsning blev filtreret gennem et membranfilter (0,22 micron) og under laminar strømning fyldt i en forud steriliseret injektionsflaske, der blev lagret ved 21°C

(B). Ved en parallel prøve blev en mættet indometacinopløsning i en phosphatstødpu-25 deopløsning (0,21 mg pr. ml) lagret under samme betingelser (A). Lægemiddelkoncen-trationeme bestemt ved højtryksvæskekromatografi er anført tabel 3. Den meget forbedrede stabilitet af midlet ifølge opfindelsen fremgår klart.

30

I DK 175288 B1 I

I 10 I

I Tabel 3 I

I Lagringstid i uger Indometacinindhold (%) I

I _A_B I

I 5 0 100,1 99,7 ' I

I 2 91,2 99,9 . I

I 4 79,1 98,1 I

I 6 69,8 98,6 I

I 8 64,8 98,4 I

I 10 I

I Eksempel 4 (injicerbart præparat) I

I 0,35 g hydroxypropyl-/3-cyclodextrin (MS 0,35) blev opløst i 5 ml fysiologisk natrium- I

I chloridopløsning og opvarmet til ca. 35°C, hvorefter der blev tilsat 3 mg diazepam. Ef- I

I 15 ter lagring i kort tid fremkom en klar opløsning, der blev fyldt i en ampul efter filtre- I

I ring gennem et membranfilter (0,045 micron). I

I Eksempel 5 (tablet) I

I 20 I 100 ml vand blev opløst 7 g.hydroxyethyl-/3-cyclodextrin (MS 0,43) og 0,5 g medro- I

I xyprogesteronacetat. Vandet blev så fordampet i en roterende fordamper. Remanensen I

I (75 mg) blev pulveriseret og efter tilsætning af 366‘ mg calciumhydrogenphosphat, I

I 2H20, 60 mg majsstivelse, 120 mg cellulosepulver (mikrokrystallinsk), 4,2 mg højdis- I

I pers siliciumdioxid (AEROSIL®200) og 4,8 g magniumstearat, blev der fremstillet tab- I

I 25 letter med en vægt på 630,0 mg og omfattende 5 mg lægemiddel pr. enhedsdosis. Op- I

I løsningshastigheden af medroxyprogesteronacetatet af dette præparat er 21 gange høje- I

I re end af en tablet omfattende samme indifferente bestanddele uden tilsætning af β-cyc- I

I lodextrinetheren. I

I 30 I

11 DK 175288 B1

Eksempel 6 55 g hydroxyethyl-/3-cyclodextrin (MS 0,43) og 14 mg vitamin A-acetat blev opløst under omrøring i 100 ml vand eller sukkeropløsning (5% vandig opløsning) i løbet af 5 2,5 time under en nitrogenatmosfære. Efter filtrering gennem et membranfilter (0,45 micron) blev opløsningen fyldt i ampuller og steriliseret eller fyldt i dryppeflasker med tilsætning af 0,4% chlorbutanol som konserveringsmiddel.

Eksempel 7 10 5 eller 7,5 g hydroxyethyl-/3-cyclodextrin (MS 0,43) og 0,5 eller 0,75 g lidocain blev opløst i 100 ml fysiologisk natriumchloridopløsning ved 30°C (B). Injektionsopløsninger, Øjendråbevæsker og opløsninger til topisk anvendelse blev fremstillet deraf som beskrevet i eksempel 6. Ved sammenligning af den anæstetiske virkning af disse opløs-.

15 ninger i dyreforsøg med en vandig lidocain HC1 opløsning (A) iagttages en forlængelse af varigheden af virkningen med 300%. Prøve: rotter, injektion af 0,1 ml i haleroden i nærheden af de højre eller venstre nervefillamenter og elektrisk irritation. Forsøgsresultaterne er opsummeret i tabel 4.

20 Tabel 4 Lægemiddelkoncentration Varighed af virkning (min) Forlængelse (%)_A_B_(%} 0,5 56 163 291 25 0,75 118 390 330

Eksempel 8 6 mg dexamethason og 100 mg hydroxyethyl-Ø-cyclodextrin (MS 0,43) blev opløst i 5 30 ml vand, steriliseret ved filtrering gennem et membranfilter (0,22 micron) og pakket i en aerosolbeholder, der gør det muligt at dispensere 0,1 ml pr. dosis.

--- -----:- ——

I DK 175288 B1 I

I 12 I

I Eksempel 9 I

I Den akutte intravenøse toxicitet af nogle jS-cyclodextriner blev afprøvet på rotter med I

I følgende resultater. Det viste sig overraskende, at toxiciteten af derivaterne, der anven- I

I 5 des ifølge opfindelsen, er en hel størrelsesorden lavere. I

I Tabel 5 I

I LP™ i rotter (i.v.l i mg/kg leeemsvægt I

I 10 I

I /3-cyclodextrin 453 I

I Dimethyl-/3-cyclodextrin (DS 2,0) 200-207 I

I Hydroxypropyl-methyl-Ø-cyclodextrin >2000* I

I (DS 0,96; MS 0,43) ( I

I 15 I

I * en højere dosis er ikke blevet afprøvet. I mus var værdien > end 4000 mg/kg.

I Den hæmolytiske virkning af methyletheren ifølge tysk offentliggørelsesskrift 31 18 I

I 218 blev sammenlignet med virkningen af en ether anvendt ifølge opfindelsen. Til dette I

I 20 formål blev 100 μΐ af en fysiologisk natriumchloridopløsning med et cyclodextrinind- I

I hold på 10%, 800 μΐ af en stødpude (400 mg MOPS, 36 mg Na2HP04, 2 H20, 1,6 g I

I NaCl i 200 ml H20) og 100 μΐ af en suspension af humane røde blodceller (tre gange I

I vasket med natriumchloridopløsning) blandet i 30 minutter ved 37°C. Derefter blev

I blandingen centrifugeret og den optiske tæthed blev bestemt ved 540 nm. I

I 25 I

I Kontroller: I

I a) 100 μΐ natriumchloridopløsning + stødpude -> 0%hæmolyse I

I b) 900 μΐ vand -* 100%hæmolyse I

I 30 De opnåede resultater er opsummeret i følgende tabel 6, hvori der er anført de koncen- m

I trationer, ved hvilke der skete 50% og 100% hæmolyse. I

13 DK 175288 B1

Tabel 6

Stof_c50%_c100%

Dimethyl-/5-CD 0,33% 0,5% 5 (DS 2,0)

Methyl-/3-CD 0,53% 0,8% (DS 1,79)

Hydroxypropyl-methyl-/3-CD 1,5% 4% (DS 0,96; MS 0,43%) 10

Resultaterne viser, at den hæmolytiske virkning af hydroxypropylmethyletheren er ca.

S til 8 gange svagere end virkningen af den kendte dimethylether. Dyreforsøg har endvidere vist, at hydroxyalkyletheme ikke forårsager irritation af slimhinden og øjnene i modsætning til methyletheme.

15

Claims

1. Farmaceutisk middel indeholdende inklusionsforbindelser af lægemidler, der er I I 5 ustabile eller sparsomt opløselige i vand, med en cyclodextrin, kendetegnet ved, at I I cyclodextrinen er delvist forethret β-cyclodextrin, hvis ethersubstituenter er hydroxy- I I ethyl-, hydroxypropyl- eller dihydroxypropylgrupper og en del af ethersubstituenteme I I valgfrit kan være methyl- eller ethylgrupper, og den foretherede /3-cyclodextrin har en I I vandopløselighed på mere end 1,8 g i 100 ml vand, idet inklusionsforbindelser af reti- I I 10 noider med /3-cyclodextriner i det omfang, at deres ethersubstituenter er methyl-, ethyl- I I eller 2-hydroxyethylgrupper, såvel som inklusionsforbindelser af lægemidler, som er I I sparsomt vandopløselige eller ustabile i vand, med blandinger af /5-cyclodextrinepi- I I chlorhydrinderivater, som har en middel-molekylvægt på (Mw) 5300, er udelukket. I I 15

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den delvis forethrede β-cyclodextrin har I I en molær substitutionsgrad for hydroxyalkylgrupper på 0,2 til 10 og en substitutions- I I grad for alkylgrupper på 0,2 til 2,0. I

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det omfatter lægemiddel og β- I I 20 cyclodextrinethere i et molært forhold på 1:6 til 4:1. I

4. Middel ifølge krav 1 til 3, kendetegnet ved, at det som lægemiddel indeholder et I I ikke-steroidt antirheumatisk middel, et steroid, et hjerteglycosid eller derivater afben- I I zodiazepin, benzimidazol, piperidin, piperazin, imidazol eller triazol. I I 25 I

5. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det som lægemiddel I I indeholder etomidat. I

6. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det som lægemiddel I I 30 indeholder ketoconazol. I DK 175288 B1

7. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det som lægemiddel indeholder itraconazol.

8. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det som lægemiddel « 5 indeholder levocabastin.

9. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det som lægemiddel indeholder flunarizin.

10. Middel ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at der som lægemiddel indeholder tubulazol.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel ifølge ethvert af kravene 1 til 10, kendetegnet ved, at /3-cyclodextrinetheren opløses i vand, og det valgte læge- 15 middel derefter tilsættes, hvorpå opløsningen af inklusionsforbindelsen, der derved fås, eventuelt tørres under anvendelse af i og for sig kendte måder.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den efter fjernelse af opløsningsmidlet opnåede rest pulveriseres og eventuelt efter tilsætning af yderligere hjæl- 20 pestoffer omdannes til en fast administrerbar form.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller krav 12, kendetegnet ved, at yderligere fysiologisk forligelige stoffer sættes til vandet. 1 30

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at natriumchlorid, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol eller en phosphat- eller citratstødpude sættes til vandet.