NO324373B1 - Stoffblanding som omfatter et farmasoytisk akseptabelt salt av en arylpiperazinyl C2- eller C4-alkylenheterocyklus og et cyklodekstrin, samt et salt av ziprasidon - Google Patents
Stoffblanding som omfatter et farmasoytisk akseptabelt salt av en arylpiperazinyl C2- eller C4-alkylenheterocyklus og et cyklodekstrin, samt et salt av ziprasidon Download PDFInfo
- Publication number
- NO324373B1 NO324373B1 NO19985192A NO985192A NO324373B1 NO 324373 B1 NO324373 B1 NO 324373B1 NO 19985192 A NO19985192 A NO 19985192A NO 985192 A NO985192 A NO 985192A NO 324373 B1 NO324373 B1 NO 324373B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ziprasidone
- cyclodextrin
- mixture according
- sbecd
- complexed
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 162
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 107
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 96
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 59
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 10
- -1 benzoisothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 61
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims description 39
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 27
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 26
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 13
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical group O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 4
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en stoffblanding omfattende et farmasøytisk askeptabelt salt av en arylpiperazinyl-C2 eller -C4 alkylenheterosyklus og et cyklodekstrin, samt et salt av ziprasidon.
Formulering av farmasøytiske doseringsformer blir ofte hindret av dårlig vandig løselighet og/eller stabilitet av medikamentet av interesse, og som i sin tur alvorlig kan begrense dens terapeutiske anvendelse. På den annen side vil økende medikamentløselighet og stabilitet gjennom hensiktsmessig formulering følgelig kunne føre til øket terapeutisk virkning av legemidlet. Forskjellige fremgangsmåter er blitt anvendt for å øke løseligheten og stabiliteten av legemidler så som anvendelse av organiske løsningsmidler, emulsjoner, liposomer og miceller, justeringer av pH og dielektrisitetskonstanten for løsningsmiddelsystemer for formuleringer, kjemiske modifikasjoner, og kompleksering av legemidlene med hensiktsmessige komplekseringsmidler så som cyklodekstriner.
Cyklodekstriner, av og til referert til som Schardingers dekstriner, ble først isolert av Villiers i 1891 som nedbrytningsprodukt av potetstivelse ved hjelp av Bacillus amylobacter. Grunnlaget for cyklodekstrinkjemien ble lagt av Schardinger i perioden 1903-1911. Inntil 1970 kunne det imidlertid produseres bare små mengder av cyklodekstriner i laboratoriet, og de høye produksjonskostnader var en hindring for anvendelse av cyklodekstriner i industrien. I senere år er det blitt oppnådd dramatiske forbedringer i cyklodekstrinproduksjon og rensing, og cyklodekstriner er blitt mye billigere, og har derved muliggjort den industrielle anvendelse av cyklodekstriner.
Cyklodekstriner er sykliske oligosakkarider med hydroksylgrupper på den ytre overflate og et tomt hulrom i senteret. Deres ytre overflate er hydrofil, og derfor er de vanligvis løselige i vann, men hulrommet har lipofil karakter. De vanligste cyklodekstriner er a-cyklodekstrin, (3-cyklodekstrin og y-cyklodekstrin, bestående av henholdsvis 6, 7 og 8 a-1,4-bundede glukoseenheter. Antallet av disse enheter bestemmer størrelsen av hulrommet.
Cyklodekstriner er i stand til å danne inklusjonskomplekser med en rekke forskjellige hydrofobe molekyler ved å ta opp et helt molekyl (et «gjestemolekyl»), eller en del av det, i det tomme hulrom. Stabiliteten av det resulterende kompleks avhenger av hvor godt gjestemolekylet passer inn i cyklodekstrinets hulrom. Vanlige cyklodekstrinderivater blir dannet ved alkylering (f.eks. metyl-og-etyl-p-cyklodekstrin) eller hydroksyalkylering av hydroksyetylderivatene av a-, p- og y-cyklodekstrin, eller ved substitusjon av de primære hydroksylgrupper med sakkarider (f .eks. glukosyl og maltosyl-p-cyklodekstrin). Hydroksypropyl-p-cyklodekstrin og dets fremstilling ved propylenoksydaddisjon til (3-cyklodekstrin, og hydroksyetyl-p-cyklodekstrin og dets fremstilling ved etylenoksydaddisjon til p-cyklodekstrin, er beskrevet i et patent av Gramera et al. (US patent nr. 3.459.731, gitt august 1969) for over 20 år siden.
Selv om cyklodekstriner er blitt anvendt til å øke løseligheten, oppløsnings-hastigheten og/eller stabiliteten av svært mange forbindelser, er det også kjent at det er mange medikamenter for hvilke cyklodekstrinkompleksering enten ikke er mulig eller ikke gir noen fordeler. Se J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, august 1991.
Det blir vanligvis antatt at et salt av et medikament vil løse seg i et cyklo-dekstrinholdig vandig medium ved ganske enkelt å dissosiere under dannelse av et ladet medikamentmolekyl og et mot-ion, og at det er det dissosierte (ladede) medikamentmolekyl som virker som en gjestegruppe og danner inklusjonskomplekser med cyklodekstrinet. En konsekvens av dette er den antagelse at det ikke er noen forskjeller i likevektsløselighet blant saltene av et gitt medikament i et bestemt cyklodekstrin. Dersom det således genereres et løselighetsfasediagram for et bestemt medikament i et spesielt vandig cyklodekstrin (dvs. et diagram av like-vektsløseligheten av et medikamentsalt i det vandige cyklodekstrin som funksjon av cyklodekstrinkonsentrasjonen), bør forskjellige salter av medikamentet fremkomme i diagrammet som linjer med samme helling.
Den foreliggende oppfinnelse er basert bl.a. på den bestemmelse at løselig-heten av forbindelsene presentert nedenfor vil hjelpe til å danne stabile inklusjonskomplekser med cyklodekstriner, og at slike inklusjonskomplekser er svært vann-løselige i forhold til det ikke-komplekserte medikament.
Den foreliggende oppfinnelse er videre basert på den uventede og over-raskende oppdagelse at, i et bestemt cyklodekstrin vil det være løselighetsforskjeller blant spesielle salter av de arylheterosykliske forbindelser som er anvendelige heri. Et spesielt salt av en bestemt arylheterosyklisk forbindelse kan ha mye høyere løselighet i en spesiell vandig cyklodekstrinløsning enn et annet salt av den samme arylheterosyklus i det samme cyklodekstrin. Noen salter har uventet høy løselighet. Mange, om ikke alle, av saltene undersøkt for denne oppfinnelse hadde sin egen bestemte helling når de ble avsatt på et løselighetsfasediagram.
I det spesielle tilfelle av det arylheterosykliske ziprasidon er det blitt bestemt at løselighetsrekkefølgen (f .eks. den økende løselighetsrekkefølge) av en serie av forskjellige ziprasidonsalter i vandig cyklodekstrinløsning ikke nødvendigvis vil korrelere med løselighetsrekkefølgen av de samme salter i vann.
I en utførelse skal denne oppfinnelse tilveiebringe stoffblandinger omfattende et cyklodekstrin og et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse (referert til heri som en «arylheterosyklisk forbindelse») med formelen
hvori
Ar er benzoisotiazolyl eller et oksyd eller dioksyd derav hvert eventuelt substituert med en fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano eller nitro:
n er 1 eller 2; og
X og Y sammen med den fenylgruppe som de er bundet til danner benzo-tiazolyl; 2-aminobenzotiazolyl; benzoisotiazolyl; indazolyl; 3-hydroksyindazolyl; indolyl; oksindolyl eventuelt substituert med en til tre av (Ci-C3)alkyl, eller en av klor, fluor eller fenyl, idet nevnte fenyl eventuelt er substituert med en klor eller fluor; benzoksazolyl; 2-aminobenzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl; benzotiazolonyl; benzoimidazolonyl; eller benzotriazolyl. De foregående forbindelser er beskrevet i US patent 4.831.031.
En foretrukket undergruppe av blandingene ovenfor er den undergruppe hvori X og Y sammen med den fenyl som de er bundet til danner oksindol. En foretrukket undergruppe innenfor denne undergruppe fremkommer når oksindolgruppen er 6-kloroksindol-5-yl.
En ytterligere foretrukket undergruppe av blandinger er den undergruppe hvori Ar er benzoisotiazolyl.
En ytterligere foretrukket undergruppe av blandinger er den undergruppe hvori n er 1.
En foretrukket arylheterosyklisk forbindelse er ziprasidon som har strukturen
Som også beskrevet i det tidligere nevnte US patent 4.831.031 har den anvendelse som neuroleptikum, og er således anvendelig som middel mot psykose.
Ytterligere foretrukne stoffblandinger omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon og et cyklodekstrin, hvori nevnte salt er valgt fra tosylat, tartrat, napsylat, besylat, aspartat, esylat og mesylatsaltet; og hvori nevnte cyklodekstrin er valgt fra y-cyklodekstrin, SBECD og HPBCD.
Denne oppfinnelse tilveiebringer således stoffblandinger omfattende et farmasøytisk akseptabelt salt av en arylheterosyklisk forbindelse og et cyklodekstrin. Blandingene kan administreres oralt, f.eks. som tabletter eller kapsler, eller parenteralt, f.eks. som en injiserbar blanding eller ved inhalasjon til et pattedyr med behov derav.
Uttrykket «stoffblanding(er)» som anvendt heri innbefattet de vedlagte krav skal bl.a. omfatte blandinger av en arylheterosyklisk forbindelse og et cyklodekstrin som er tørre fysiske blandinger, som er tørre inklusjonskomplekser, og som er vandige løsninger av løste inklusjonskomplekser. En blanding kan f.eks. omfatte en tørr blanding av en arylheterosyklisk forbindelse, fysisk blandet med et tørt cyklodekstrin. I en foretrukket utførelse kan en blanding også omfatte en vandig løsning som er blitt lyofilisert eller på annen måte tørket (f.eks. i en vakuumovn eller annen egnet innretning), slik at blandingen omfatter et tørt, pre-dannet inklusjonskompleks av cyklodekstrinkompleksert arylheterosyklisk forbindelse som senere kan rekonstitueres. En blanding kan også omfatte selve den vandige løsning, dvs. en arylheterosyklisk forbindelse pluss cyklodekstrin pluss vann. Inklusjonskomplekser er således innenfor rammen av betegnelsen «stoffblanding» enten de er dannet på forhånd, dannet in situ, eller dannet in vivo.
Det arylheterosykliske salt er fordelaktigvis relativt sterkt løselig i vandig cyklodekstrinløsning, og dersom det administreres parenteralt til en pasient som en vandig løsning kan det følgelig administreres i et relativt lite injeksjonsvolum. Fysiske blandinger av et cyklodekstrin og en arylheterosyklisk forbindelse anvendes effektivt og er innenfor rammen av denne oppfinnelse. En blanding av et cyklodekstrin og en arylheterosyklisk forbindelse, anvendt f.eks. som fylling i en kapsel eller komprimert til en tablett for oral administrering, vil danne et inklusjonskompleks ved eksponering for et vandig bruksmiljø så som den luminale væske i mage/tarm-kanalen eller spyttvæsken i munnhulen og derved hjelpe til å øke biotilgjengeligheten i forhold til det ikke-komplekserte medikament. Cyklodekstrin kan være tilstede i en mengde over den som er nødvendig for å kompleksere medikamentet fullstendig, siden ekstra cyklodekstrin vil hjelpe til å løse opp doseringsformen når det kommer i kontakt med vandig væske.
I et ytterligere aspekt vil denne oppfinnelse tilveiebringe stoffblandinger egnet for administrering til en human pasient som en løsning (f.eks. som en injiserbar løsning eller intranasalt), omfattende et inklusjonskompleks av et salt av ziprasidon i et cyklodekstrin. Fordelaktigvis i en foretrukket utførelse vil nevnte inklusjons-kompleks tilveiebringe en mengde av ziprasidon på minst 2,5 mgA/ml når mengden av ziprasidon (eller annen arylheterosyklisk forbindelse) som tilveiebringes av nevnte kompleks blir målt ved en cyklodekstrinkonsentrasjon på 40% v/v i vann.
Inklusjonskomplekser som tilveiebringer minst 10 mgA/ml av ziprasidon ved 40% v/v i vann blir mer foretrukket.
Inklusjonskomplekser som tilveiebringer minst 15 mgA/ml av ziprasidon ved 40% v/v blir mest foretrukket.
Som et ytterligere trekk ifølge denne oppfinnelse tilveiebringes mesylat, esylat og tartratsalter av ziprasidon.
Uttrykket «mgA» indikerer vekten (i mg) av ziprasidon (eller annen arylheterosyklisk forbindelse) beregnet som den frie base (for ziprasidon er molekyl-vekten lik 412,9).
Uttrykket «målt ved en cyklodekstrinkonsentrasjon på 40% v/v i vann» som
anvendt ovenfor og i kravene tilveiebringer en standard som løselighetsgraden av et spesielt inklusjonskompleks av ziprasidon i et spesielt cyklodekstrin, og følgelig dets anvendelighet, kan sammenlignes med. Uttrykket skal ikke tolkes som en begrens-ning av denne oppfinnelse på noen som helst måte. Anta f.eks. at en testløsning av
et spesielt cyklodekstrin X i vann blir laget opp til 40% v/v («v/v» er naturligvis basert på vekten «v/» av cyklodekstrinet i vann, mens «/v» refererer til det totale løsnings-volum) og at denne testløsning, ved likevektsløselighet, tilveiebringer en konsentrasjon på 10 mgA/ml av ziprasidonsalt Y. Det (tørre eller ikke-solvatiserte) inklusjons-kompleks (dvs. av ziprasidonsaltet Y i cyklodekstrin X) som anvendes til a lage den 40% testløsning representerer således et foretrukket inklusjonskompleks fordi det overskrider standarden på 2,5 mgA/ml. Dersom det antas at løselighetsfase-diagrammet for ziprasidonsalt X er lineært og passerer gjennom origo, vil et inklusjonskompleks av salt Y i det samme cyklodekstrin X, f.eks. ved en vandig cyklodekstrinkonsentrasjon på 20% v/v, gi 5 mgA/ml. Inklusjonskomplekset som anvendes til å lage denne andre løsning er like foretrukket selv om en annen konsentrasjon av cyklodekstrin i vann ble anvendt til å gjøre løselighetsmålingen av ziprasidonsalt.
Sett på en annen måte vil en testkonsentrasjon av vandig cyklodekstrin på 40% v/v gi et punkt hvor det kan gjøres en bestemmelse med hensyn til hvorvidt et cyklodekstrin-inklusjonskompleks av et bestemt ziprasidonsalt i et spesielt cyklodekstrin kan gi minst 2,5 mgA/ml av ziprasidon. Dersom en slik bestemmelse er positiv blir det foretrukket et hvilket som helst inklusjonskompleks laget med dette salt og dette cyklodekstrin.
Bruken av betegnelsen «salt» heri, innbefattet de vedlagte kravene, skal forstås å referere til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av arylheterosykliske forbindelser, innbefattet ziprasidon. De anvendte salter kan være vannfrie eller i form av ett eller flere solvater, så som hydrater, innbefattet blandinger derav. Saltene kan forekomme i forskjellige polymorfe former. F.eks. kan samtidig verserende foreløpige US søknad 60/016537 beskrive mesylat-trihydratsaltet av ziprasidon. Samtidig verserende foreløpige US søknad 60/016757, inkorporert heri ved referanse, beskriver mesylat-dihydratsaltet av ziprasidon.
«Produktløsning» som anvendt heri, innbefattet de vedlagte krav, betyr en vandig løsning av et salt av et arylheterosyklisk (innbefattet ziprasidon) inklusjons-kompleks i et cyklodekstrin, og denne løsning er farmasøytisk akseptabel og klar for administrering til en pasient.
Det faktum at forskjellige arylheterosykliske salter kan ha forskjellige løselig-heter i en bestemt vandig cyklodekstrinløsning er generelt anvendbart på cyklodekstriner, innbefattet de som for tiden er kjent. Anvendelige cyklodekstriner inkluderer a-, P- og y-cyklodekstriner, metylerte cyklodekstriner, hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (HPBCD), hydroksyetyl-p-cyklodekstrin (HEBCD), forgrenede cyklodekstriner hvori en eller to glukoser eller maltoser er enzymatisk bundet til cyklo-dekstrinringen, etyl- og etyl-karboksymetyl-cylodekstriner, dihydroksypropyl-cyklodekstriner og sulfoalkyleter-cyklodekstriner. Graden av substitusjon blir ikke ansett å være kritisk, og cyklodekstrinene nettopp nevnt kan ha i alt vesentlig hvilken som helst substitusjonsgrad (pr. fullstendig cyklodekstrinmolekyl) som kjent i teknologien. Blandinger av cyklodekstriner, så vel som enkeltforbindelser, er anvendelige for fremstilling av doseringsformer ifølge denne oppfinnelse.
P-cyklodekstrin-sulfobutyleter (SBECD), hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (HPBCD) og y-cyklodekstrin blir foretrukket for anvendelse i denne oppfinnelse. HPBCD og SBECD blir foretrukket for parenteral administrering. For oral administrering foretrekkes y-cyklodekstrin. HPBCD er vel kjent i teknologien, se f.eks. Publikasjon R 81 216 med tittelen «Encapsin HPB» fra Janssen Biotech N.V. SBECD er også kjent og er beskrevet i US patentene 5.376.645 og 5.134.127, begge til Stella et al. og begge inkorporert heri ved referanse i sin helhet.
En foretrukket gruppe av inklusjonskomplekser av ziprasidonsalter inkluderer: (1) tosylat-, napsylat-, besylat-, aspartat-, tartrat-, esylat- (etansulfonat) eller mesylat- (metansulfonat) saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med
SBECD; og
(2) tartrat-, esylat- eller mesylat-saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med
HPBCD.
En mer foretrukket gruppe av inklusjonskomplekser av ziprasidonsalter inkluderer: (1) tosylat-, napsylat-, besylat-, tartrat-, esylat- eller mesylat-saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; og (2) tartrat-, esylat- eller mesylat-saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med
HPBCD.
En enda mer foretrukket gruppe av inklusjonskomplekser av ziprasidonsalter inkluderer: (1) tartrat-, esylat- eller mesylat-saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; og (2) tartrat-, esylat eller mesylat-saltene av ziprasidon, hvert kompleksert med
HPBCD.
En enda mer foretrukket gruppe av inklusjonskomplekser av ziprasidonsalter inkluderer ziprasidonmesylat eller -tartrat, hvert kompleksert med SBECD.
Mest foretrukket er ziprasidonmesylat kompleksert med SBECD.
Inklusjonskompleksene ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt og parenteralt, som tidligere bemerket.
Som tidligere bemerket er denne oppfinnelse basert bl.a. på den bestemmelse at for et bestemt cyklodekstrin vil løseligheten av et arylheterosyklisk salt så som et ziprasidonsalt i dette cyklodekstrin være avhengig av det spesielle salt som anvendes. Det vil si at forskjellige arylheterosykliske salter, innbefattet ziprasidon, har (noen ganger svært) forskjellige løseligheter i det samme cyklodekstrin. Dette fenomen med variabel løselighet er spesielt viktig for parenteral administrering, fordi det tillater å øke mengden av en arylheterosyklisk forbindelse i et cyklodekstrin ved å velge et salt med relativ høy cyklodekstrin-løselighet. Øket mengde vil i sin tur gi mulighet for evne til parenteralt å avgi en gitt dose av arylheterosyklisk forbindelse i et relativt nedsatt injeksjonsvolum. Sett på en annen måte, siden den vekt av cyklodekstrin som kreves for å løse en gitt vekt av en arylheterosyklisk forbindelse vil avta med økende saltløselighet i en vandig løsning av cyklodekstrinet, og antatt en konstant mengde av ziprasidon, kan injeksjonsvolumet reduseres ved å velge et hensiktsmessig, høyt løselig salt. Det er vel kjent i den medisinske teknologi at injeksjonssmerte kan øke i forhold til det anvendte injeksjonsvolum. Pasient-forlikelighet med parenteral administrering kan følgelig påvirkes. Således vil evnen til å administrere ziprasidon i et nedsatt injeksjonsvolum representere et signifikant fremskritt i denne teknologi. F.eks. kan denne oppfinnelse i mange tilfeller tilveiebringe terapeutiske løsninger av et ziprasidoninklusjons-kompleks som gir maksimum nivå av ziprasidon en gang om dagen i et enkelt injeksjonsvolum mindre enn 2 ml.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er et løselighetsfasediagram som er et diagram av den maksimale likevektsløselighet av en serie av ziprasidon-salter som funksjon av SBECD-konsentrasjonen i vann.
Ordinaten (Y-aksen) er medikamentløselighet (enhetene er millimolar) og abcissen (X-aksen) er SBECD-konsentrasjonen (også millimolar-enheter).
Symbolene som anvendes er forklart i følgende tabell:
Mengden av arylheterosyklisk forbindelse som skal administreres til en pasient er en effektiv mengde, vanligvis fra 5 til 500 mgA, i enkelte eller oppdelte doser, oralt eller parenteralt. Den spesifikke dose som administreres vil avhenge av den spesielle tilstand som behandles. Med hensyn til ziprasidon spesifikt vil et anbefalt område for oral dosering være 5-300 mgA/dag, fortrinnsvis 40-200 mgA/dag, mer fortrinnsvis 40-80 mgA i enkelte eller oppdelte doser. Et generelt anbefalt terapeutisk område for administrering av ziprasidon parenteralt ved injeksjon er 2,5 mgA/dag til 160 mgA/ dag, fortrinnsvis 5-80 mgA/dag avhengig av flere faktorer så som pasientens størrelse og tilstand. Evnen til å danne et vandig cyklodekstrinkompleks som tilveiebringer minst 2,5 mgA/ml av ziprasidon betyr at den nedre ende av de ovennevnte parenterale terapeutiske områder (2,5 mgA/dag og 5 mgA/dag) kan oppfylles med en enkelt eller med en oppdelt dose to ganger om dagen, med hver administrering omfattende en injeksjon på 1 ml ved 2,5 mgA/ml. Det vil bli vist nedenfor at denne oppfinnelse tilveiebringer inklusjonskomplekser med evnen til å avgi også mye høyere konsentrasjoner av ziprasidon.
Den mengde cyklodekstrin som anvendes i en spesiell formulering er en biotilgjengelighets-økende mengde. Små mengder av cyklodekstrin, selv når de er tilstede i en doseringsform som er en blanding, kan øke biotilgjengeligheten ved å danne et inklusjonskompleks in vivo. Generelt vil mengden av cyklodekstrin i en formulering være slik at molforholdet av cyklodekstrin til medikament er mellom 0,1:1 og 100:1, fortrinnsvis mellom 0,25:1 og 10:1, mer fortrinnsvis mellom 0,5:1 og 5:1. Dersom formuleringen er en vandig løsning, kan den inneholde cyklodekstrin i et bredt område av konsentrasjoner, f.eks. fra 5 vekt% (v/v) til over 100 vekt% (v/v). Ved høye konsentrasjoner av cyklodekstriner blir formuleringene noe viskøse, og lar seg anvende til oral administrering som eleksirer eller siruper.
Som tidligere nevnt vil denne oppfinnelse være anvendbar på arylheterosykliske forbindelser med formel I, som tidligere definert. For letthets skyld skal imidlertid følgende diskusjon være rettet mot ziprasidon som et representativt medlem av klassen av arylheterosykliske forbindelser. Fagfolk på dette område vil naturligvis anerkjenne at beskrivelsene med hensyn til ziprasidon er anvendbare også på de andre medlemmer av klassen.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av ziprasidon kan fremstilles som kjent i teknologien ved konvensjonell metodologi ved behandling av en løsning eller suspensjon av ziprasidon fri base med ca. en kjemisk ekvivalent eller et svakt overskudd av en farmasøytisk akseptabel syre. Saltet kan isoleres ved konvensjonelle metoder, så som ved filtrering når saltet felles ut spontant, f.eks. som et krystallinsk materiale, eller spesielt dersom saltet er amorft, kan det isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. F.eks. ble saltene som anvendes i denne oppfinnelse laget ved først å veie ut en mengde av ziprasidon fri base og tilsette den til et løsningsmiddel, typisk tetrahydrofuran (THF), vann, en lavere alkohol, eller en blanding av to eller flere løsningsmidler. Løsningsmidlene som anvendes kan være avhengig av hvorvidt det er ønsket å isolere saltet fra en velling eller fra en løsning. Dersom det er ønsket å isolere saltet fra en løsning, kan løsningsmidlet oppvarmes under omrøring til mellom 60 og 70°C for å lette opp-løsningen. Deretter blir det tilsatt under omrøring ca. 1 molar ekvivalent av en syre, eller et svakt overskudd (vanligvis opp til 1,5:1, syre:base) svarende til det ønskede mot-ion. Oppvarmingen fortsettes, vanligvis i ca. 2 timer eller lenger, og deretter får løsningen avkjøle seg til romtemperatur i flere timer, typisk over natten, mens omrøringen fortsettes. De faste stoffer kan deretter høstes ved filtrering og vaskes med den avkjølte løsningsmiddelblanding.
Et inklusjonskompleks av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av ziprasidon kan dannes beleilig ved kjent metodologi. Det vil si at et ønsket inklusjons-kompleks av et farmasøytisk akseptabelt ziprasidonsalt kan dannes in situ ved tilsetning av et ziprasidonsalt, i en mengde opp til den mengde som tilsvarer dets likevektsløselighet (eller mindre avhengig av den ønskede styrke av produkt-løsningen), direkte til den forhåndslagede løsning av cyklodekstrin løst i vann (eller annet egnet farmasøytisk akseptabelt vandig medium. En kombinasjon omfattende vann (eller annet farmasøytisk akseptabelt vandig medium så som en buffer), cyklodekstrin og et ziprasidonsalt løst deri vil være tilstrekkelig til å danne en produktløsning som kan administreres parenteralt direkte til humane pasienter. En produktløsning laget med steril vann kan anvendes som den er for administrering til pasienter umiddelbart, idet ingen justering av isotonisiteten er nødvendig, eller lagres ved 5°C i perioder opp til 2 år og lenger.
Alternativt kan inklusjonskomplekset av ziprasidon i cyklodekstrin først isoleres ved tørking, vanligvis ved lyofilisering. Det isolerte tørre inklusjonskompleks kan lagres ved romtemperatur i perioder opp til 2 år og lenger og rekonstitueres til en produktløsning etter behov. Når det kreves en produktløsning, kan den lages ved å løse det isolerte inklusjonskompleks i vann (eller annet vandig medium) i en mengde som er tilstrekkelig til å gi en løsning av den nødvendige styrke for oral eller parenteral administrering til pasienter. Dersom parenteral administrering er den valgte administreringsvei, blir det foretrukket intramuskulær injeksjon.
Løselighetstesting av forskjellige ziprasidonsalter i f.eks. cyklodekstriner, SBECD og HPBCD, ble gjennomført ved å sammenligne likevektsløseligheten av hvert salt i en like stor mengde av vandig cyklodekstrin. Mange forskjellige eksperi-mentelle protokoller kan forutses å gjennomføres. Følgende protokoll vil illustrere den protokoll som anvendes for den foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av 40% vandig cyklodekstrin. Den samme protokoll ble anvendt for andre vandige cyklodekstrinkonsentrasjoner så som de som anvendes til å lage figur 1. HPBCD ble kjøpt kommersielt fra Wacker Chemie. Det SBECD som anvendes har en grad av substitusjon med sulfobutylgrupper på 6,5 i gjennomsnitt pr. molekyl av p-cyklodekstrin, laget ved en fremgangsmåte langs de linjer som er beskrevet i eksempel 3 i
En 40% (v/v) løsning av cyklodekstrin (SBECD eller HPBCD) i vann ble frem-stilt ved å tilsette 200 g cyklodekstrin til et 500 ml beger inneholdende ca. 250 ml avionisert vann og en magnetisk rørestav. Innholdet ble omrørt inntil oppløsningen av cyklodekstrinet i vannet var fullstendig, vanligvis var en tid på ca. 1 time tilstrekkelig. Løsningen ble deretter overført til en 500 ml volumetrisk kolbe og avionisert vann ble tilsatt til merket. 5 ml av den volumetriske løsning ble pipetert over i et 10 ml medisinglass med skrulokk. Et overskudd av den faste ziprasidonsalt-testkandidat og en magnetisk rørestav ble tilsatt til glasset. Glassinnholdet ble omrørt i 4 dager ved omgivende temperatur for å gi tilstrekkelig tid for å etablere likevekt. Ved fjerning fra den magnetiske stav var det ikke oppløst faststoff tilstede i prøven, hvilket indikerte en mettet løsning under de anvendte betingelser. Innholdet ble filtrert over i et rent glass med skrulokk gjennom et Millex-GS 0,2 u.m filter, og medikament-konsentrasjonen bestemt ved en HPLC metode.
Som eksempel på en HPLC analyse for å bestemme ziprasidon-løseligheten, kan mengden av løst ziprasidon bestemmes ved anvendelse av en C18 Puresil (registrert varemerke for Waters Associates) kolonne med en isokratisk mobilfase bestående av 60% 0,05 M kaliumdihydrogenfosfatbuffer og 40% metanol, ved en strømningshastighet på 2 ml/min ved 40°C. Påvisning kan være ved UV-absorpsjon ved en bølgelengde på 229 nm. Kvantifiseringen kan gjennomføres lett ved sammenligning av HPLC topphøyde (eller areale) med topphøyden (eller arealet) tatt fra et standard diagram av konsentrasjon versus topphøyde (eller areale) for standarder med kjent konsentrasjon. Som det er vanlig blir ziprasidon standard-konsentrasjonene valgt til å falle innenfor et lineært område av konsentrasjonen versus absorbans for den anvendte UV-dektektor. Den mettede likevektsløsning som oppnås etter filtrering av testløsningen i glasset kan eventuelt fortynnes på seriemåte for å oppnå det lineære område av standard-diagrammet, og fortynning kan gjennomføres ved tilsetning av isokratisk mobilfase.
Fremgangsmåten ovenfor ble også anvendt til å bestemme likevektsløseligheten av ziprasidonsaltet i andre konsentrasjoner av cyklodekstrin. Ved å gjøre dette og anvende disse data til å lage løselighetsfasediagrammer for forskjellige ziprasidon-salter, ble det bestemt at løselighetsfasediagrammene var lineære for hvert salt, men at hellingene var forskjellige, hvilket derved demonstrerte at forskjellige ziprasidon-salter kan ha forskjellige likevektsløseligheter i den samme cyklodekstrinløsning. Løselighetsfasediagrammet som lages ved å gjøre dette for forskjellige ziprasidon-salter er vist i figur 1.
Ved anvendelse av HPLC-fremgangsmåten ovenfor (innbefattet kolonnen og den isokratiske mobilfase) ble det testet flere ziprasidonsalter for å bestemme like-vektsløseligheten av hvert i 40% HPBCD og i 40% SBECD. Resultatene er gjengitt i tabell 1.
Bemerkninger: u,gA og mgA angir vekten (i henholdsvis \ ig eller mg) av ziprasidon beregnet som den frie base, molekylvekt = 412,9; NT = ikke testet.
Molekylvekt av p-cyklodekstrin-sulfobutyleter (SBECD): 2163;
40% (v/v) = 400 g/l = 0,18 M;
Molekylvekt av hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (HPBCD): 1309;
40% (v/v) = 400 g/l = 0,31 M.
Tabell 1 indikerer at for de spesielle testede ziprasidonsalt-kandidater og cyklodekstrinløsninger kan den høyeste løselighet av ziprasidon oppnås ved å løse ziprasidonmesylat i 40% SBECD. For å avgi en terapeutisk dose av ziprasidon, f.eks. på 80 mg/dag av ziprasidon til en pasient, f.eks. ved injeksjon, kan det nødvendige volum av 40% løsning beregnes som følger:
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således terapeutisk anvendelige ziprasidonsalt-inklusjonskomplekser. Det vil si at det kan bestemmes inklusjonskomplekser som avgir en ønsket terapeutisk dose av ziprasidon i et injeksjonsvolum på mindre enn 2 ml.
Som det kan ses fra figur 1 vil ziprasidonsaltløseligheten være lineær som funksjon av cyklodekstrinkonsentrasjonen i vann. Således kan man måle den maksimumsmengde av et spesielt ziprasidonsalt som kan løses i et vandig cyklodekstrin som kjent i teknologien direkte fra et slikt løselighetsfasediagram (dvs. ved anvendelse av den hensiktsmessige linje som kalibreringsdiagram), eller beregne den dersom hellingen (og skjæringen med Y-aksen dersom den ikke er null) av den hensiktsmessige linje er blitt beregnet.
Som tidligere nevnt kan inklusjonskomplekset formuleres for oral eller for parenteral administrering, vanligvis intramuskulær administrering, til en pasient. Subkutan, intravenøs og intranasal administrering er også mulig. Om nødvendig for å justere isotonisiteten kan det oppnås konvensjonelt ved å tilsette et isotonisitets-justerende middel. Produktløsninger som tidligere definert kan anvendes direkte for parenteral administrering. Tørre blandinger av ziprasidon pluss cyklodekstrin kan selges som en enhetsdosepakning for anvendelse ved oppløsning i vann for oral administrering. Tørre blandinger av ziprasidon pluss cyklodekstrin, pluss om nødvendig et tørt fyllstoff, kan anvendes som fylling for fremstilling av kapsler. Blandinger av ziprasidon pluss cyklodekstrin, eventuelt pluss eksipienter så som bindemidler, fyllstoffer og smøremidler, som kjent i teknologien, kan beleilig anvendes til fremstilling av tabletter med konvensjonelle presser.
De følgende eksempler vil ytterligere beskrive og illustrere oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1
En 300 mg/ml SBECD-løsning fremstilles ved å løse SBECD i et farmasøytisk akseptabelt vandig medium så som vann. Ziprasidonmesylat blir løst i SBECD-løsningen for å lage en konsentrasjon på 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). Løsningen blir sterilfiltrert gjennom et 0,2 u,m filter. Medisinglass blir fylt med den filtrerte løsning for å lage en produktløsning som kan administreres oralt eller på intramuskulær, intravenøs eller subkutan måte.
EKSEMPEL 2
Det lages en produktløsning som beskrevet i eksempel 1. Medisinglass inneholdende produktløsning blir plassert i en frysetørker, og produktløsningen blir fryse-tørket. Glassene og deres lyofiliserte innhold blir lagret ved romtemperatur inntil behov, på hvilket tidspunkt det blir rekonstituert med sterilt vann eller en farmasøytisk akseptabel vandig buffer for administrering oralt eller på intramuskulær, intravenøs eller subkutan vei.
Følgende eksempler illustrerer hvordan man beregner doseringsnivået for spesielle inklusjonskomplekser for å avgi en bestemt dose, og også hvordan man kan minimalisere injeksjonsvolumet.
EKSEMPEL 3
Formulering 1: Ziprasidonmesylat 40 mgA/ml i 40% (v/v) SBECD
Tabell 1 indikerer at for en 20 mgA dose bør det injiseres ca. 0,5 ml løsning. For en maksimumsdose bør det injiseres 1,8 ml.
EKSEMPEL 4
Formulering II: Ziprasidontartrat 20 mgA/ml i 40% (v/v) SBECD
For en 20 mgA dose bør det injiseres 0,8 ml løsning.
For en 40 mgA dose bør det injiseres 1,5 ml løsning.
For en 60 mgA dose bør det injiseres 2,3 ml løsning.
EKSEMPEL 5
Ziprasidonmesylat
1 g ziprasidon fri base ble tilsatt til 20 ml isopropyl-alkohol etterfulgt av 140 mg metansulfonsyre. Etter noen få minutter ble vellingen som dannet seg tykkere og lysnet noe i farge ettersom saltet falt ut. Saltet ble høstet ved filtrering gjennom en 5 lim polytetrafluoretylenmembran.
EKSEMPEL 6
Ziprasidonesylat
1 g ziprasidon fri base ble tilsatt til 45 ml av THF og 1 ml vann, og blandingen ble oppvarmet til 60°C under omrøring. Blandingen ble holdt ved 60°C i 2 timer, og på dette tidspunkt hadde alt av den frie base løst seg. 156 mg av etansulfonsyre ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt ved 60°C i ytterligere 2 timer. Blandingen gikk over fra lysorange til uklar i løpet av denne tid, hvoretter oppvarmingen ble stanset og saltet begynte å falle ut. Blandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur over natten mens omrøringen fortsatte. Saltet ble deretter høstet ved filtrering som i eksempel 5.
EKSEMPEL 7
Ziprasidontartrat
1 g av ziprasidon fri base ble tilsatt til 60 ml vann, og den resulterende velling ble oppvarmet til 50°C i 3 timer under omrøring. 900 mg av L-vinsyre ble tilsatt. Oppvarming ved 50°C og omrøring ble fortsatt i ytterligere 6 timer, og deretter ble blandingen omrørt ved 40°C over natten. Løsningen fikk deretter avkjøle seg og saltet ble høstet som i eksempel 5.
Claims (40)
1. Stoffblanding, karakterisert ved et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel
og et cyklodekstrin, hvori
Ar er benzoisotiazolyl eller et oksyd eller dioksyd derav hvert eventuelt substituert med en fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano eller nitro;
n er 1 eller 2; og
X og Y sammen med den fenylgruppe som de er bundet til danner benzo-tiazolyl; 2-aminobenzotiazolyl, benzoisotiazolyl; indazolyl, 3-hydroksyindazolyl; indolyl; oksindolyl eventuelt substituert med en til tre av (C1-C3) alkyl, eller en av klor, fluor eller fenyl, idet nevnte fenyl eventuelt er substituert med en klor eller fluor; benzoksazolyl; 2-aminobenzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl, benzotiazolonyl; benzoimidazolonyl eller benzotriazolyl.
2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved en tørr blanding av nevnte forbindelse og nevnte cyklodekstrin.
3. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved et tørt inklusjonskompleks av nevnte forbindelse kompleksert med nevnte cyklodekstrin.
4. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved en vandig løsning av et inklusjonskompleks av nevnte medikament kompleksert med nevnte cyklodekstrin.
5. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at X og Y sammen med den fenylgruppe som de er bundet til, danner oksindol.
6. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er benzoisotiazolyl.
7. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 1.
8. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er ziprasidon.
9. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra y-cyklodekstrin, HPBCD og SBECD.
10. Blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra HPBCD og SBECD.
11. Stoffblanding ifølge krav 1, karakterisert ved et inklusjonskompleks av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formelen
i et cyklodekstrin, hvori
Ar er benzoisotiazolyl eller et oksyd eller dioksyd derav hvert eventuelt substituert med en fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano eller nitro;
n er 1 eller 2; og
X og Y sammen med den fenylgruppe som de er bundet til danner benzo-tiazolyl; 2-aminobenzotiazolyl, benzoisotiazolyl; indazolyl, 3-hydroksyindazolyl; indolyl; oksindolyl eventuelt substituert med en til tre av (C1-C3) alkyl, eller en av klor, fluor eller fenyl, idet nevnte fenyl eventuelt er substituert med en klor eller fluor; benzoksazolyl; 2-aminobenzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl, benzotiazolonyl; benzoimidazolonyl eller benzotriazolyl.
12. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at X og Y sammen med den fenylgruppe som de er bundet til, danner oksindol.
13. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at Ar er benzoisotiazolyl.
14. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved atnerl.
15. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte forbindelse er ziprasidon.
16. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra y-cyklodekstrin HPBCD og SBECD.
17. Blanding ifølge krav 16, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra HPBCD og SBECD.
18. Stoffblanding ifølge krav 11, karakterisert ved et inklusjonskompleks av et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon i et cyklodekstrin.
19. Blanding ifølge krav 18, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra HPBCD og SBECD.
20. Stoffblanding ifølge krav 11, karakterisert ved et inklusjonskompleks av et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon i et cyklodekstrin, hvor nevnte inklusjons-kompleks tilveiebringer en mengde av ziprasidon på minst 2,5 mgA/ml når mengden av ziprasidon som tilveiebringes av nevnte kompleks blir målt ved en cyklodekstrin-konsentrasjon på 40% v/v i vann.
21. Blanding ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte cyklodekstrin er valgt fra SBECD og HPBCD.
22. Blanding ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte mengde av ziprasidon er minst 10 mgA/ml.
23. Blanding ifølge krav 22, karakterisert ved at nevnte mengde av ziprasidon er minst 15 mgA/ml.
24. Blanding ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra
(1) tosylat-, napsylat-, besylat-, aspartat-, tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; og
(2) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med HPBCD.
25. Blanding ifølge krav 24, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra
(1) tosylat-, napsylat-, besylat-, tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD, og
(2) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hver kompleksert med HPBCD.
26. Blanding ifølge krav 25, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra
(1) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; og
(2) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med HPBCD.
27. Blanding ifølge krav 26, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra ziprasidonmesylat og -tartrat, hvert kompleksert med SBECD.
28. Blanding ifølge krav 27, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er ziprasidonmesylat kompleksert med SBECD.
29. Stoffblanding ifølge krav 1, karakterisert ved et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon og et cyklodekstrin
hvori nevnte salt er valgt fra tosylat-, tartrat-, napsylat-, besylat-, aspartat-, tartrat-, etsylat- og mesylatsalt,
og hvori nevnte cyklodekstrin er valgt fra y-cyklodekstrin, SBECD og HPBCD.
30. Stoffblanding ifølge krav 29, karakterisert ved at nevnte blanding er et inklusjonskompleks av nevnte salt i nevnte cyklodekstrin.
31. Blanding ifølge krav 30, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra
(1) tosylat-, napsylat-, besylat-, tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; og
(2) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med HPBCD.
32. Blanding ifølge krav 31, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra
(1) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med SBECD; OG
(2) tartrat-, esylat- og mesylatsaltene av ziprasidon, hvert kompleksert med HPBCD.
33. Blanding ifølge krav 32, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er valgt fra ziprasidonmesylat og tartrat, hvert kompleksert med SBECD.
34. Blanding ifølge krav 33, karakterisert ved at nevnte inklusjons-kompleks er ziprasidonmesylat kompleksert med SBECD.
35. Blanding ifølge krav 29, karakterisert ved en tørr blanding av nevnte salt og nevnte cyklodekstrin.
36. Stoffblanding ifølge krav 11, karakterisert ved at den er et inklusjonskompleks av et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon i et cyklodekstrin, hvori nevnte inklusjonskompleks er ziprasidonmesylat kompleksert med SBECD.
37. Salt, karakterisert ved at det er valgt fra ziprasidonesylat, ziprasidonmesylat og ziprasidontartrat.
38. Salt ifølge krav 37, karakterisert ved at det er ziprasidonesylat.
39. Salt ifølge krav 37, karakterisert ved at det er ziprasidonmesylat.
40. Salt ifølge krav 37. karakterisert ved at det er ziptrasidontartrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985192D0 NO985192D0 (no) | 1998-11-06 |
| NO985192L NO985192L (no) | 1998-11-06 |
| NO324373B1 true NO324373B1 (no) | 2007-10-01 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985192A NO324373B1 (no) | 1996-05-07 | 1998-11-06 | Stoffblanding som omfatter et farmasoytisk akseptabelt salt av en arylpiperazinyl C2- eller C4-alkylenheterocyklus og et cyklodekstrin, samt et salt av ziprasidon |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| PL375981A1 (en) * | 2002-09-17 | 2005-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| BR0315568A (pt) * | 2002-10-25 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Formulações de depósito injetáveis |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| US20040142039A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| JP2006506396A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体医薬の液体複合体 |
| MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| CA2528100A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation |
| EP1663166A2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| JP2007513202A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 相乗的な抗癌組成物 |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| KR20170091770A (ko) | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| DK0811386T3 (da) | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL126590A (en) | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko active Search and Examination
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324373B1 (no) | Stoffblanding som omfatter et farmasoytisk akseptabelt salt av en arylpiperazinyl C2- eller C4-alkylenheterocyklus og et cyklodekstrin, samt et salt av ziprasidon | |
| Loftsson et al. | Cyclodextrins as functional excipients: methods to enhance complexation efficiency | |
| DK175288B1 (da) | Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| EP0811386B1 (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| Chaudhari et al. | A supramolecular thermosensitive gel of ketoconazole for ocular applications: In silico, in vitro, and ex vivo studies | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| AU2014204878B2 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| JPH07165616A (ja) | シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法 | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
| MXPA06004806A (en) | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |