TW514529B - Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts - Google Patents

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Description

514529 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本案是有關含有芳基六氫吡阱基- C 2或- C 4伸烷基 雜環鹽及環糊精之組成物。 發明背景 藥學劑型調和物常受重點藥物不佳之水溶性及/或穩 定性所礙，其再嚴重地限制與治療應用。相反的，經由適 合的調和可增加藥物水溶性及穩度性，且因此增加藥物之 治療效藥。已有各種方法可用來增加藥物之溶解度及穩度 性，如使用有機溶劑，乳劑，脂質體及黴球，P Η之調節 及調節調和度溶劑系統之介電常數，化學處理修飾，及以 適合的錯合物，如環糊精，錯合藥物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 環糊精，有時稱爲Schardinger’s糊精，最先由Vil -liers在1 8 9 1年以馬鈴薯澱粉上之澱粉芽孢桿菌水解 物被分離環糊精化學之基礎由Schardinger在1 9 0 3 — 1 9 1 1年間決定。然而直到1 9 7 0在實驗室僅可產生 少量的環糊精，且高的產製費用阻礙了環糊精之工業用途 。近年來，已達到環糊精產製及純化上戲劇性改進，且環 糊精變得較不昂貴，由是環糊精之工業應用變得可能。 環糊精爲外表面有羥基且中央有空腔之環狀寡醣。其 外表面是親水性的。因此通常可溶於水，且中腔爲親脂性 。最普遍的環糊精爲α —環糊精，卢一環糊精及r 一環糊 精，分別由6，7及8個α - 1，4 一鏈結之葡萄糖單位 所組成。這些單位的數目決定空腔之大小。 孓纸ifv尺度適用國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ' 一 4 - 514529 A7 B7 五、發明説明（2 ) 環糊精可與各種的疏水性分子形成包涵錯合物，係吸 引整個分子寄宿分子或其部份至空腔內。所生成 錯合物之穩定性依寄宿分子適合環糊精空腔之程度而定。 一般的環糊精衍生物由α -，-及r -環糊精之烷化作 用（如甲基及乙基-石一環糊精）或羥烷化作用（如羥乙 基衍生物）或以醣置換一級羥基（如葡糖基-及-麥芽糖 基一Θ-環糊精）而形成。羥丙基一Θ-環糊精及其經由 環氧丙烷加成至Θ -環糊精之製法，及羥乙基-万一環糊 精及其經由環氧乙烷加成至/3 -環糊精之製法，均述於 Gramera et al之專利中（美國專利3，4 5 9 ，7 3 1 ，公告於1 9 6 9年8月）歷20年前。 雖然環糊精已被用來增加許多化合物之溶解度，解離 速率及/或穩定性，但也已知有許多藥物與環糊精錯合不 可能或並無益處。見 J.Szejtli,Cyclodextrins in Drug Formu 1 at i ons ： Part 11,Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 19 91° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 傳統上咸信，藥物之鹽可單純地離解溶於含有環糊精 之水性介質中，形成荷電的藥物分子及一個抗衡離子，且 此即爲經離解（荷電）之藥物分子，可作用如寄宿部份並 與環糊精形成包涵錯合物。此結果是在特異的環糊精中特 定藥物之鹽間，其平衡態下之溶解度並無差異。因此，在 特定的環糊精水溶液中產生特定藥物之溶解度一相圖時， (即環糊精水溶液中藥物鹽平衡溶解度以環糊精濃度爲函 數關係之作圖），藥物不同的鹽類應劃成具有相同斜率之 尺度€^1^國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 一 514529 A7 B7 *--一 _ 五、發明説明（3 ) 直線。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明特別是以決定下示之化合物與環糊精形成穩定 的包涵錯合物之溶解度爲基礎，且此包涵錯合物相較於非 錯合的藥物，具有高度的水溶性。 本發明進一步是以意外且令人驚訝的發現爲基礎，即 在特殊的環糊精中，此中有用的芳基-雜環類特殊鹽間有 溶解度差異。特異芳基-雜環之特殊鹽在特殊的環糊精水 溶液中呈現較相同芳基-雜環之不同鹽在相同環糊精中更 的溶解度。某些鹽呈現令人意外之高溶解度。若非全部也 是許多的本發明受檢鹽類，當作溶解度相圖解時，呈現其 本身不同的斜率。 於芳基一雜環日坡賽酮特殊例子中，已決定知不同的 日坡賽酮鹽系列於環糊精水溶液中溶解度之次序（如溶解 度漸增之次序），未必與相同鹽於水中之溶解度次序相等 發明耍點 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於本發明一個具體實例中提出一種組成物，其中含有 環糊精及具下式化合物（此中稱爲a芳基-雜環之藥 學上可接受的鹽 ^ fir~〇^WnOCY) 其中 f A r是苯並異卩塞唑基或其氧化物或二氧化物，各自可 玉纸张尺度中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 -6 一 514529 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 視所需爲一個氟，氯，三氟甲基，甲氧基，氰基或硝基可 取代； η是1或2 ;且 X及Υ加上與之粘附之苯基，形成苯並異1«唑基；2 一胺基苯並異卩塞唑基；苯並異卩塞唑基，蚓唑基；3 -羥基 吲唑基；吲跺基；羥吲跺基視所需爲一至三個（C/一 C 3 )烷基，或一個氟、氯或苯基所取代，該苯基視所需爲一 個氯或氟；苯並噚唑基；2 -胺基苯並噚唑基；苯並噚唑 醯基；2 -胺基苯並噚唑啉基；苯並卩塞唑醯基；苯並咪唑 醯基；或苯並三唑基。前述化合物揭示於美國專利案4， 831 ，031中，已以全文列爲本案參考。 上述組成物較佳之亞群爲其中X及Υ加上與之粘附的 苯基形成羥蚓跺者；在此亞群內再較佳之亞群爲當羥崎丨口朵 爲6 -氯羥D3丨除一 5 -基者® 組成物進一步亞群爲其中A r是苯並異卩塞唑基之亞群 〇 組成物進一步較佳之亞群爲其中η是1之亞群。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的芳基-雜環是日坡賽酮，其具有以下結構
於先前所述之美國專利案4，83 1 ，03 1中已揭 示其有充作安定鎮痛劑之用途，且因此可充作抗精神病等 孓紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ' - 一 7 - 514529 A7 _B7__ 五、發明説明（5 ) ο 進一步較佳的組成物包括日坡賽酮藥學上可接受的鹽 及環糊精。 其中該鹽選自甲苯磺酸鹽，酒石酸鹽，棻磺酸鹽，苯 磺酸鹽，天冬胺酸鹽，乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽； 且其中該環糊精選自r —環糊精，SBECD及 Η P B C D 〇 本發明因此提出組成物，其中含有芳基-雜環藥學上 可接受的鹽，及環糊精。組成物可口服，如呈錠劑或膠囊 劑，或經腸外服用，如呈可注射劑，或採吸入方式至所需 之哺乳動物中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂的a組成物"如此中所用的包括附定之申請專利 範圍，特別強調的是芳基-雜環及環糊精之組成物，其爲 乾的物理性混合物，爲乾的包涵體錯合物，且爲已溶解之 包涵體錯合物之水溶液。例如，組成物可含有芳基-雜環 物理性混合以乾的環糊精之乾的混合物。於一個較佳具體 實例中，組成物也可含有水溶液，且已經冷凍乾燥或另外 乾燥（如於真空烘箱中或其他適合的裝置中），如此組成 物含有後來可被再重組之環糊精，錯合的芳基-雜環乾燥 ，預先形成之包涵體錯合物。組成物也可含有水溶液本身 ，即，芳基-雜環加上環糊精加上水。因此包涵體錯合物 在所謂 > 組成物"範圍內，不論其是預先形成’於原位形 成，或於活體內形成。 芳基-雜環鹽爲有益地高度可溶於環糊精水溶液中， ϋίfv尺度適用^^國家標準（〇~5)八4規格（210'乂297公釐） ~ ' 一 8 - 514529 A 7 ______B7 五、發明説明（6 ) 且若以水溶液方式腸外投予至病人，因此可以相當小的注 射量投予。 環糊精及芳基-雜環之物理性混合物可被有用地應用 ，且在本發明範圍之內。如，環糊精及芳基-雜環之混合 物可充作膠囊劑之充填物，或壓製成錠以供口服，於曝於 使用之水性環境下可形成包涵體錯合物，如胃腸道之腔內 流體或口腔中之唾液，由是有助於增加生物利用率（相對 於未錯合藥物而言。環糊精之含量較完全錯合藥物所需的 還多，因此額外的環糊精有助於一旦與水性液體接觸時劑 型之解離。 於進一步方面，本發明提出適合以溶液劑型式（如可 注射的或鼻內地）投藥之組成物，包括於環糊精中之曰坡 賽酮鹽包涵體錯合物。有益地，於較佳的具體實例中，該 包涵體複合物可提供至少2. 5毫克A /毫升日坡賽酮， 此是當由該錯合物提供之日坡賽酮劑量（或其他芳基-雜 環）以4 0 % w / v於水中之環糊精濃度來偵測。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以在4 0%w/v水中時可提供至少1 〇毫克a/毫 升日坡賽酮之包涵體錯合物爲較佳。 以在4 0%w/v水中時可提供至少5 〇毫克A/毫 升日坡賽酮之包涵體錯合物爲更佳。 至於本發明進一步方面，提出日坡賽酮之甲烷磺酸鹽 ’乙烷磺酸鹽及酒石酸鹽。 所謂a毫克A"表示以自由鹼爲估計之日坡賽酮（或 其他芳基-雜環）重量（按毫克計）（日坡賽酮鹽分子量< 王娜尺度國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公羞） -9 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514529 A 7 B7 一—— .................... --------------- -........-....... 丨.丨 -1 五、發明説明（7 ) = 41219)。 所謂、以4 0 %w/v於水中之環糊精濃度來測量A 如上述及於申請專利範圍中所言’是提出一個標準，由此 可比較日坡賽酮於特殊環糊精中之特殊包涵體錯合物之溶 解度程度，因此可知其有用性。但此用法不欲以任一方式 限制本發明。例如，假設特殊環糊精於水中之受試溶液構 成4 0%w/v ( 、w/v 〃當然以環糊精於水中之重量 、w "爲準，a v 〃指溶液總體積），且此受試溶液在平 衡溶解度下，可提供日坡賽酮鹽Y 1 〇毫克A/毫升之濃 度。因此用來製成4 0%受試溶液之（乾或未溶劑化）包 涵體錯合物（即日坡賽酮鹽Y於環糊精X中）代表較佳之 包涵體錯合物，因爲日坡賽酮鹽Y於環糊精X中）代表較 佳之包涵體錯合物，因爲其超出2. 5毫克A/毫升之標 準。假設日坡賽酮鹽X之溶解度相圖爲直線且通過原點， 則如在2 0%w/v環糊精水溶液濃度下之鹽γ包涵體錯 合物於相同環糊精X中將可提供5毫克A/毫升。用於製 成此第二溶液之包涵體錯合物同樣較佳，即使應用在水中 之不同的環糊精濃度來製備日坡賽酮鹽之溶解度偵測。 換一個角度觀察，4 0%w/v之環糊精水溶液受試 濃度可提供一個決定點，即特性日坡賽酮鹽於特殊環糊精 之環糊精包涵體複合物是否可提供至少5毫克A/毫 升之日坡賽酮。若此決定是正面的，以該鹽及環糊精製成 的任何包涵體複合物均是較佳的。 此處以及所附申請專利範圍中所採的$鹽〃，應了解/ 本纸iR尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 10 - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—La_— 111 ^|_|^- 訂 514529 附件2:第86103749號專利申請案中文說明^ 民國91年10月17 务月正 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) · 指芳基-雜環，包括日坡賽酮，藥學上可接受之酸加成鹽 。所應用的鹽可以是無水的，或呈一種以上溶劑化物型式 ，如水合物，包括其混合物。鹽可以不同的系形性型式發 生。如共有的美國臨時專利案6 〇 / 〇 1 6 5 3 7，此列 爲本案參考，揭示日坡賽酮之甲烷磺酸鹽三水合物。共有 的美國臨時專利案60/01 6757，此已列爲參考， 揭示日坡賽酮之甲院擴酸二水合物鹽。 、產物溶液〃如此中所用的，包括所附之申請專利範 圍，表示芳基-雜環鹽（包括日坡賽酮）包涵體錯合物於 環糊精之水溶液，溶液是藥學上可接受的，且易投予至患 者。 不同的芳基-雜環鹽在特殊的環糊精水溶液中可呈現 不同溶解度之事實，一般而言可應用至環糊精，包括目前 已知者。有用之環糊精包括α、Θ及γ*環糊精，甲基化之 環糊精，羥丙基一 Θ -環糊精（HPBCD)，經乙基— 石一環糊精（HEBCD)，分支的環糊精，其中一或二 個葡萄糖或麥芽糖酵素性粘附至環糊精環，乙基—及乙基 一羧甲基環糊精，二羥丙基環糊精，及磺烷基醚環糊精。 重組之程度並不視爲具關鑑性，且才提及之環糊精基本上 可有技藝中已知之任何重組程度（每個完整環糊精分子） 。環糊精之混合物，以及單一類，依據本發明均易於製成 各劑型。 用於本發明中以Θ —環糊精磺丁基醚（S B E C0) ’羥丙基/3 —環糊精（HPBCD)，及r 一環糊精爲較 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 11 ~ 514529 A 7 _____B7 _ 五、發明説明（9 ) 佳。於腸外投藥時以Η P B C D及S B E C D爲較佳。口 服則以r 一環糊精爲較佳。HPBCD爲技藝中熟知的， 如見R8 1 2 1 6 —案，標題爲、Encapsin HPBA自 J a nssen Biotech N. V. 0 S B E C D 也是已知的，且已 揭示於美國專利案5，376，645及5，134， 1 2 7，均屬Stella et al，且已以全文列爲本案之參 日坡賽酮鹽包涵體錯合物較佳一群包括 ,(1)甲苯磺酸鹽，某磺酸鹽，苯磺酸鹽，天冬磺酸 鹽，酒石酸鹽，乙烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，各自與 SBECD錯合；及 (2 )酒石酸鹽，乙烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，各自與 Η P B C D錯合。 曰坡賽酮鹽包涵體錯合物之再較佳群包括： (1)甲苯擴酸鹽，某擴酸鹽，苯擴酸鹽，酒石礎酸 鹽，乙烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，各自與S B E CD錯合； 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 )酒石酸鹽，乙烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，各自與 Η P B C D錯合。 又日坡賽酮鹽包涵體錯合物之又再較佳一群包括： (1 )酒石酸鹽，乙烷磺酸鹽，或甲烷磺酸鹽，各自 與SBECD錯合；及 (2 )酒石酸鹽，乙烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，各自與 Η P B C D錯合。 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 19 - 12 514529 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1G) 日坡賽酮鹽之再較佳群包括日坡賽酮甲院磺酸鹽或酒 石酸鹽，各自與SBECD錯合。 最佳者爲日坡賽酮鹽甲烷磺酸鹽，並與S B E CD錯 合。 本發明之包涵體錯合物，如前述的可口服及腸外方式 投藥。 如先前所示’本發明尤其是以以下決定爲基礎’即對 特殊環糊精而言’芳基一雜環鹽之溶解度’如日坡賽酮鹽 於環糊精中’依所應用之特殊鹽而定°即’不同的芳基一 雜環鹽類，包括曰坡賽_ ’在相同的環糊精中呈現1 (有時 極廣）不同的溶解度°此可變溶解度之現象’於腸外投藥 時特別重要’因爲選擇具相當高環糊精溶解度之鹽’可增 加芳基一雜環於環糊精之負載°增加負載接著將可使特定 劑量的芳基-雜環於相當少量注射下可行腸外遞送。以另 一角度觀察’由於溶解特定重量的芳基-雜環所需之環糊 精重量，隨環糊精水溶液中增加的鹽溶解度而減低，且假 設日坡賽酮之固定負載，則經由選擇適合且高度可溶性鹽 ，注射量即可減少。在醫學技藝中熟知，注射的疼痛和所 應用注射量呈正比例地增加。因此病人對腸外投藥之順從 可受影響。因此，可以減低之注射量投予日坡賽酮之能力 ，代表在此技藝中重要的進步。例如，在許多例子中，本 發明提出日坡賽酮包涵體錯合物之治療性溶液，其可在少 2毫升之單一注射體積中提供最大的日坡賽酮每天劑量水 平 〇 本认张尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 一 13 - -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ILI ϋϋ 1L | 514529 A7 B7 五、發明説明（11 ) 附圖說明 圖1是溶解度相圖，其爲日坡賽酮鹽系列最大平衡溶 解度，呈水中S B E CD濃度函數關係之作圖。 縱軸（Y -軸）是藥物溶解度（單位爲毫莫耳濃度） 且橫軸（X —軸）爲SBECD濃度（也以毫莫耳濃度爲 單位） 所應用之符號於下表中說明： m ΤϊτΓ + 甲烷磺酸鹽 X 酒石酸鹽 △ 乙烷磺酸鹽 • 某磺酸鹽 〇 H C又 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 詳細說明 投予至病患之芳基-雜環劑量是有效劑量，通常由5 孓纸张尺废.適用中 一 14 一 514529 A7 _B7 ___ 五、發明説明（12 ) 至5 0 0毫克A，呈單一或分次劑量，可口服或腸外投予 。所投予的特異劑量依欲處理之特性狀況而定。特別就曰 坡賽酮而言，口服之建議劑量爲5 - 3 0 0毫克A/天， 較好是4 0 - 2 0 0毫克A/天，更好是4 0 - 8 0毫克 A，呈單一或分次劑量。經注射腸外投予日坡賽酮之一般 建議之治療劑量爲2. 5毫克A/天至160毫克A/天， 較好是5 - 8 0毫克A/天，依病人之體型大小及狀況等 數因素而定。環糊精水溶液錯合物，其可提供至少2. 5 毫克A/天毫升日坡賽酮，其產生之能力表示以單一或分 次的每天二次劑量，各以投予含2. 5毫克A/毫升下之 1毫升注射量，可符合上述腸外治療範圍之下限（2. 5 毫克A/天及5毫克A/天）。以下將說明，本發明提出之 包涵體錯合物也有遞送更高日坡賽酮濃度之能力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於特殊調和物中之環糊精含量爲生物利用藥一增加 之劑量。甚至極少量的環糊精，當其存在於劑量型式中， 其爲混合物，經由活體內形成包涵體錯合物可加強生物利 用藥。通常環糊精於調和物中之劑量可使環糊精對藥物之 莫耳濃度比例升於0 . 1 = 1及1 0 0 = 1之間，較好介 於0. 25:1及10:1之間，更好是0 5=1及5 =1之間。若調和物是水溶液，其可含有大濃度範圍之環 糊精，如由5wg t% (w/v)至涵蓋1 〇〇wg t% .(w / v )。在高的環糊精濃度下，調和物多少變得較粘 稠，且易於以酏劑或糖漿劑型式口服。 本發明如先前所述，可應用至式3的芳基一雜環，如 t ϋ @ ( CNS ) A4*m ( 210X297^tl -15 - 514529 A7 B7 五、發明説明（13 ) 先前所定義。然而爲方便的，以下討論指向日坡賽酮爲芳 基-雜環類之代表性或負。精藝者當於可確認關於日坡賽 酮之數示也可應用至此類之其他成員。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 曰坡賽酮之藥學上可接受之酸加成鹽可以傳統方法如 技藝中已知的製備，即以約一化學當量或略過量的藥學上 可接受的鹽處理日坡賽酮自由鹼之溶液或懸液。鹽可以傳 統方法分離，如^當鹽可自主地沉澱時採用過濾，如呈晶狀 物質，或特別是^鹽是 無晶形時，其可由濃縮及/或非溶 劑之添加而分離。如，應用於本發明之鹽可先稱出日坡賽 酮自由鹼之含量，再將其加至溶劑中，通常是四氫呋喃（ T H F )，水，低級醇，或二種以上溶劑之混合物。所使 用之溶劑應其是否欲分離出淤漿中或溶液中之鹽而定。若 欲自溶液中分離出鹽，溶劑可在6 0及>7 0°C間攪拌下 加熱以助解離。之後在攪拌下加入約1莫耳濃度當量之酸 ，或略多（通常達1. 5 = 1酸：鹼）相當於欲求之抗衡 離子。維持加熱，通常約2小時以上，溶液再令冷卻至室 溫歷數小時，通常一夜，同時維持在攪拌下。再以過濾回 收回體粒子，並以冷的溶劑組成物洗滌。 以已知之方法可傳統地形成日坡賽酮藥學上可接受酸 加成鹽之包涵體錯合物。即可於原位形成欲求之藥學上可 接受日坡賽酮鹽之包涵體錯合物，係將劑量高達相當於其 平衡溶解度之量之日坡賽酮鹽（或較少量，依欲求之產物 溶液強度而定）直接加至溶於水中之環糊精預先製成之溶 液中（或其他適合的藥學上可接受的水性介質中）。組合> 本纸ίί(尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 ~ 514529 A7 __B7 __ 五、發明説明（14 ) 可包括水（或其他藥學上可接受的水性介質，如緩衝溶液 )，環糊精，早日坡賽酮鹽溶於其中足以形成可直接腸外 投予至人類病患之產物溶液。以無菌水製成之產物溶液可 立即投予至病人，勿需調至藥滲，或可貯於5 °C長達2年 以上。 另外，日坡賽酮於環糊精之包涵體錯合物可先乾燥分 離，通常是經由冷凍乾燥。分離出之乾包涵體錯合物可貯 於室溫下長達2年以上，並依所需重組成產物溶液。當需 產物溶液時，其可由經分離的包涵體複合物溶於水中（或 其他水性介質）而製成，且含量足以產生供口服或腸外投 予至病人所需強度溶液。若腸外投藥爲選擇出之投藥路徑 ，則以肌內注射爲較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行各種日坡賽酮鹽於環糊精，SB E CD及 Η P B C D中溶解度之測試，以比較各鹽於等量環糊精水 溶液中之平衡溶解度。可檢視及施行許多不同的實驗策略 。以下策略說明應用於本發明，4 0%環糊精水溶液，之 方法。相同的方法可應用於其他的環糊精水溶液濃度，如 用於產生圖1者。HPBCD可購自WackerChemie°m 應用之SB E CD具有每分子/3 -環糊精有平均6. 5磺 基丁基之置換程度，由美國專利案5，376，645實 例3所述的方法製成。 製備環糊精（SBECD或HPBCD)於水中之 4 0 % (w/v )溶液，係將2 0 0克環糊精加至5 0 〇 毫升燒杯中，其內含有約2 5 0毫升去離子水及磁性攪拌 ϋ张尺度ik用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 514529 A7 B7 五、發明説明（15 ) 棒。內容物攪拌至環糊精在水中完全解離爲止，通常約1 小時已足夠，溶液再轉移至5 0 0毫升容積燒瓶內，再加 入去離子水至標記處。5毫升容積溶液吸量至有螺蓋之 1 0毫升玻璃小瓶中。過量的固體日坡賽酮鹽候選者及磁 性攪拌棒加至小瓶內。小瓶內容物壓環境溫度下攪拌4天 ，令在充份時間下可建立平衡。一旦移去磁性攪拌子，樣 品令未溶解的固體存在，顯示在所應用條件下之飽和溶液 。內容物過濾至清潔的有螺蓋小瓶內，利用Mi 1 lex-GS 0. 2微米濾膜，且由HPLC方法決定藥物濃度。 決定日坡賽酮溶解度之HP L C分析實例，可利用 C18 PuresiKWaters公司之註冊商標）管柱決定已溶解的 曰坡賽酮含量，其中加上由60%0. 05M磷酸二氫鉀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩衝溶液及4 0%甲醇組成的等密度移動相，流速爲2毫 升/分，4 0°C下。偵測時可採在2 2 9毫微米波長下之 UV吸光度。比較取自濃度對峰高（或面積）之已知濃度 標準品之標準作圖中之峰高（或面積）與HP L C峰高（ 或面積）有助達成定量作用。如傳統一般，選擇日坡賽酮 標準濃度，以可落在於應用UV偵測器時之濃度對吸光度 直線範圍內。小瓶受試溶液過濾後所得之飽和平衡溶液’ 必需以連續方式稀釋以達到標準作圖之直線範圍’且可經 由等密度移動相之加入達成稀釋。 上述步驟也可用來決定日坡賽酮鹽於其他環糊精濃度 下之平衡溶解度。經由此及使用數據來製作不同日坡賽酮 鹽之溶解度相圖，可決定出各鹽之溶解度相圖均爲直線’ 本纸張尺度適用不國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 18 - 514529 A7 _____ _ B7 五、發明説明（16 ) 但斜率不同，由是證明不同的日坡賽酮鹽在相同的環糊精 溶液中可有不同的平衡溶解度。針對不同日坡賽酮鹽所產 生之溶解度相圖示於圖1。 利用上述HP LC步驟（包括管柱及等密度移動用） ’測試許多日坡賽酮鹽以決定各自在4 〇%HP B CD及 在4 〇%S B E CD中之平衡溶解度。結果報告於表3^中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 19 一 本从仏尺及適元中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514529 A7 B7 五、發明説明（17 ) 表1日坡賽酮鹽於水中及4 0%環糊精溶液中之溶解度， 鹽型式 於水中之 溶解度 於 40!fflPBCD 之溶解度 於40%SBECD 之溶解度 自由鹼型 0.3微克A/毫升 0. 26毫克A/毫升 0. 35毫克A/毫升 甲苯磺酸鹽 5 微克A/毫升 NT 14毫克A/毫升 棻磺酸鹽 34 微克A/毫升 NT 14毫克A/毫升 苯磺酸鹽 80 微克A/毫升 NT 12毫克A/毫升 氫氯酸鹽 80 微克A/毫升 2. 4毫克A/毫升 4 毫克A/毫升 天冬胺酸鹽 170微克A/毫升 1. 3毫克A/毫升 9. 3毫克A/毫升 酒石酸鹽 180微克A/毫升 12. 4毫克A/毫升 26毫克A/毫升 乙烷磺酸鹽 360微克A/毫升 13. 7毫克A/毫升 15毫克A/毫升 甲烷磺酸鹽 1000微克A/毫升 17. 3毫克A/毫升 44毫克A/毫升 註：微克A及毫克A顯示以自由鹼型式估計之日坡賽酮重量（分別爲微克或 毫克），分子量=412. 9;NT=未測試， 冷―環糊精磺基丁基醚（SBECD)之分子量=216 3，40% (w/v) =4 0 0，克/升=0 . 18M; 羥基卢_環糊精（HPBCD)之分子量=1 3O9;40%(w/v) =
4 0 0克/升=0. 3 1M 狐尺度適用中國國家標準顯繼歸羡） -------1--衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 514529 A7 B7 五、發明説明（18 ) 表1顯示針對受試之特殊日坡賽酮鹽及環糊精溶液’ 將曰坡賽酮甲烷磺酸溶於4 0%S B E CD中可達成曰玻 賽酮鹽最高之溶解度。爲遞送治療劑量之日坡賽酮，如 8 0毫克/天之日坡賽酮至病人，如採用注射方式，可如 下估算出所需之4 6 %溶液之體積。 8 0毫克A/天XI毫升/ 4 4毫克A=l. 8毫升/天 因此本發明提出治療有用之日坡賽酮鹽包涵體錯合物。且 可決定包涵體錯合物，其遞送欲求治療劑量之日坡賽酮於 少於2毫升之注射體積中。 如圖1所見，日坡賽酮鹽溶解度爲直線，呈水中環糊 精濃度之函數關係。因此可偵測可溶於環糊精水溶液中， 特殊日坡賽酮鹽之最大劑量，如技藝中已知的直接來自此 溶解度相圖（即應用適當的直線爲測定作圖），或估算之 ，此是當斜率（及Y -軸，若其無零）之適合的直線（及 Y軸，若其爲非零）已上電腦。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 如先前所述的，包涵體錯合物可調和以供口服或腸外 投藥，通常採肌內投予至患者。也可採皮下，靜脈內及鼻 內投藥。若必需調整等溶性，其可由等滲調節劑之加入而 傳統地完成。如先前所定義之產物溶液，可直接用於腸外 投藥。日坡賽酮鹽加上環糊精之乾混合物，可以單位劑量 袋方式出售，溶解於水中可供口服。日坡賽酮加上環糊精 之乾混合物，若必要時加上乾的充填物，可作爲製作膠囊 本紙张尺反適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 514529 A7 ^___ 五、發明説明（19 ) 劑之充填物。日坡賽酮加上環糊精之混合物，視所需加上 賦形劑如粘合劑，充填劑，及潤滑劑，爲技藝中已知的， 可在傳統上用於以傳統壓縮法製錠。 進一步揭示以下實例且說明本發明： 實例1 製備3 0 0毫克/毫升S B E C D溶液，係將 S B E CD溶於藥學上可接受之水性介質中，如水。曰坡 賽酮甲烷磺酸鹽溶於SBECD溶液中使成27. 3毫克 /毫升濃度，（20毫克A/毫升）。溶液經由〇. 2微 米濾膜無菌過濾。玻璃小瓶充填以經過濾的溶液製成產物 溶液，其可口服或採肌內、靜脈內或皮下路徑投藥。 實例2 如實例1所述般製成產物溶液。含有產物溶液之玻璃 小瓶填加至冷凍乾燥器內，再將產物溶液冷凍乾燥。小瓶 及其經冷凍乾燥之內容物貯於室溫下直到需要，此時可以 無菌水或藥學上可接受的緩衝水溶液重組，以供口服或經 肌內、靜脈內或皮下路徑投藥。 以下實例說明如何針對特殊之包涵體錯合物計數劑量 水平以遞送特殊之劑量，以及如何將注射體積減至最低。 實例3調和物I :日坡赛酮甲烷磺酸鹽4 0毫克A/毫升
於 40%(w/v) SBECD 冢饮张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -22 - 514529 A7 B7 五、發明説明（2G) 表1顯示針對2 0毫克A劑量，應注射約〇 5毫升 溶液。對最大劑量而言，應注射1· 8毫升。 實例4調和物I I :日坡賽酮酒石酸鹽2 0臺克a /臺升 於 40%(w/v) SBECD 針對20毫克A劑量，應注射〇. 8毫升溶液。 針對40毫克A劑量，應注射1. 5毫升溶液。 針對60毫克A劑量，應注射2· 3毫升溶液。 實例5—日坡賽酮甲烷磺酸鹽 1克日坡賽酮自由鹼加至毫升異丙醇中，再加1 4 0 毫克甲烷磺酸。數分鐘後，形成之淤漿變稠厚且於沉澱時 顏色多少變得較淺些。鹽以經由5微米聚四氟乙烯膜而過 濾回收。 實例6 —日坡賽酮乙烷磺酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1克日坡賽酮自由鹼加至4 5毫升THF及1毫升水 中，混合物再於攪拌下加熱至6 0°C。混合物在6 0°C下 維持2小時，此時所有的自由鹼均已溶解。加入156毫 克乙烷磺酸並在6 0°C下維持攬拌2小時以上。此時，混 合物由淺橘轉至模糊，此時停止加熱，鹽會開始沉澱。混 合物令其冷卻至室溫歷一夜，同時繼續攪拌。鹽再如實例 5般過濾回收。 孓-纸张尺度適用 514529 A7 _B7 __ 五、發明説明（21 ) 實例7 -日坡賽酮酒石酸鹽 1克日坡賽酮自由鹼加至6 0毫升水中’生成的淤漿
再加熱至5 0°C歷3小時，並攪拌之。加入9 0 0毫克L -酒石酸。在5 0°C下加熱並繼續攪拌6小時。混合物再 於4 0°C下攪拌一夜。溶液令其冷卻並如實例5般回收鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 514529 ^ iJ：1
    々、申請專利範圍 附件：1 ( A )第8 6 1 Ο 3 7 4 9號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年1 0月17 日修正 1 . 一種組成物’其含有日坡賽酮（ziprasidone)之 藥學上可接受的鹽及環糊精。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其含有日坡賽 酮及環糊精之乾混合物。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其含有日坡賽 酮與環糊精錯合之乾包涵體錯合物。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其含有日坡賽 酮與環糊精錯合之包涵體錯合物水溶液。 5 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該環糊精 選自r —環糊精、HPBCD (羥丙基/3 —環糊精）及 SBECD(/3 —環糊精磺丁基醚）。 6 .如申請專利範圍第5項之組成物，其中該環糊 精選自HPBCD及SBECD。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · —種組成物，其含有日坡賽酮（ziprasid〇ne)之 藥學上可接受的鹽於環糊精中之包涵體錯合物。 8.如申請專利範圍第7項之組成物，其中該環糊精 選自7 -環糊精、HPBCD及SBECD。 9 .如申請專利範圍第8項之組成物，其中該環糊精 選自 HPBCD 及 SBECD。 10. —*種組成物，其含有日坡賽酬（ziprasidone) 之藥學上可接受的鹽於環糊精中之包涵體錯合物，該包涵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 514529 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 體錯合物可提供至少2. 5毫克A /毫升之日坡賽酮量， 此係當爲該錯合物提供之日坡賽酮量係在4 0%w/v環 糊精濃度於水中偵測時而言。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其中該環 糊精選自SBECD及HPBCD。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其中日坡 賽酮之量爲至少1 0毫克A /毫升。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之組成物，其中日坡 賽酮之量爲至少15毫克A /毫升。 1 4 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中該包 涵體錯合物係選自 (1)日坡賽酮之甲苯磺酸鹽、綦磺酸鹽、苯磺酸鹽 、天冬胺酸鹽、酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽，各 自與SBECD錯合；及 (2 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與HPBCD錯合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之組成物，其中該包 涵體錯合物選自 (1)日坡賽酮之甲苯磺酸鹽、棻磺酸鹽、苯磺酸鹽 、酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽，各自與 SBECD錯合；及 (2 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與HPBCD錯合。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 514529 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 涵體錯合物選自 (1 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與SBECD錯合；及 (2 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與HPBCD錯合。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之組成物，其中該包 涵體錯合物選自日坡賽酮甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽，各自與 S B E C D錯合。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之組成物，其中該包 涵體錯合物是日坡賽酮甲烷磺酸鹽與S B E C D錯合。 1 9 . 一種組成物，其含有日坡賽酮（ziprasidone) 之藥學上可接受的及環糊精， 其中該鹽選自甲苯磺酸鹽、.酒石酸鹽、某磺酸鹽、苯 磺酸鹽、天冬胺酸鹽、酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽； 且其中該環糊精選自r 一環糊精、SB.E CD及 HPBCD。 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項之組成物，其中該組 成物是該鹽於環糊精之包涵體錯合物。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之組成物，其中該包 涵體錯合物係選自 (1)日坡賽酮之甲苯磺酸鹽、棻磺酸鹽、苯磺酸鹽 、酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸鹽，各自與 SBECD錯合；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3 - 514529 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 (2 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與HPBCD錯合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之組成物，其中該包 涵體錯合物係選自 (1 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與SBECD錯合；及 (2 )日坡賽酮之酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽及甲烷磺酸 鹽，各自與HPBCD錯合。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之組成物，其冲該包 涵體錯合物選自日坡賽酮甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽，各自與 B E C D錯合。 24.如申請專利範圍第23項之組成物，其中該包 涵體錯合物是與S B E C D錯合之日坡賽酮甲烷磺酸鹽。 2 5 .如申請專利範圍第1 9項之組成物，其中含有 該鹽及環糊精之乾混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 . —種組成物，其爲日坡賽酮（zip.rasidone)之 藥學上可接受鹽於環糊精中之包涵體錯合物，其中該包涵 體錯合物是與S B E C D錯合之日坡賽酮甲烷磺酸鹽。 2 7 . —種鹽，其係選自日坡賽酮乙烷磺酸鹽、日坡 賽酮鹽甲烷磺酸鹽及日坡賽酮酒石酸鹽。 28. 如申請專利範圍第27項之鹽，其係日坡賽酮 乙烷磺酸鹽。 29. 如申請專利範圍第27項之鹽’其係日坡賽酮 甲烷磺酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 514529 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 30.如申請專利範圍第27項之鹽 酒石酸鹽。 其係日坡賽酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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