BG64474B1 - Състави, включващи арил-хетероциклени соли - Google Patents

Състави, включващи арил-хетероциклени соли Download PDF

Info

Publication number
BG64474B1
BG64474B1 BG102894A BG10289498A BG64474B1 BG 64474 B1 BG64474 B1 BG 64474B1 BG 102894 A BG102894 A BG 102894A BG 10289498 A BG10289498 A BG 10289498A BG 64474 B1 BG64474 B1 BG 64474B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclodextrin
cyprasidone
complex
composition
sbecd
Prior art date
Application number
BG102894A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102894A (bg
Inventor
Kevin Johnson
Yesook Kim
Ravi Shanker
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG102894A publication Critical patent/BG102894A/bg
Publication of BG64474B1 publication Critical patent/BG64474B1/bg

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Machine Translation (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състави, съдържащи фармацевтично приемливи соли на арил-хетероциклени съединения като ципразидон в циклодекстрин. Предпочитани циклодекстрини са -циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD) и хидроксипропил- -циклодекстрин (НРВСD). Съставите могат да съдържат суха смес, сух включващ комплекс или воден разтвор. Включващите комплекси сол/циклодекстрин осигуряват, за предпочитане, количеството на ципразидон да бъде най-малко 2,5 mgA/ml, когато комплексът е разтворен във вода при 40% тегл./обем. Предпочитат се различни соли на ципразидона, включително мезилат, езилат, безилат, тартарат, напзилат и тозилат. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до състави, съдържащи соли на арилпиперазинил-С4-алкиленхетероцикли и циклодекстрин.
Предшестващо състояние на техниката
Получаването на фармацевтични форми за еднократно дозиране често се затруднява от лошата водоразтворимост и/или понижена стабилност на активното лекарствено вещество, което от своя страна може сериозно да ограничи неговото терапевтично действие. Повишаването на разтворимостта и стабилността чрез приготвяне на подходяща форма за приложение може съответно да доведе до повишаване на терапевтичната ефикасност на лекарството. Използвани са различни методи за повишаване на разтворимостта и стабилността на активните вещества, например чрез органични разтворители, емулсии, липозоми и мицели, нагласяване на рНстойностга и диелектричната константа на разтворителната система за изготвяне на формата, химично модифициране и получаване на комплекси на активното вещество с подходящо, образуващо комплекс средство, като циклодекстрини.
Циклодекстрините, понякога обозначавани като декстрини на Schardinger, са изолирани в 1891 г. като продукт от действието на Bacillus amylobacter върху картофено нишесте. Изследването на химията на циклодекстрина след това продължава в периода 1903-1911 от Schardinger. До 1970 г. е получавано само малко количество от циклодекстрини в лабораторен мащаб и високата стойност на получаването е предотвратявала използването на циклодекстрини в производството. В последните години е постигнато невероятно подобрение на метода за получаване на циклодекстрини и за пречистването им, така че циклодекстрините са много по-евтини, което прави възможно използването им в производството.
Циклодекстрините са циклични олигозахариди с хидроксилни групи на външната повърхност и всмукваща кухина в центъра. Тяхната външна повърхност е хидрофилна и затова те са обикновено разтворими във вода, но кухината има липофилен характер. Най-обичайните циклодекстрини са а-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, съдържащи съответно 6,7 и 8 α-l,4-свързани глюкозни единици. От броя на тези единици се опреде ля размера на кухината.
Циклодекстрините са в състояние да образуват включващи комплекси с широка група от хидрофобни молекули, чрез включване на цяла молекула (“гостуваща молекула”) или на част от молекула в кухината си. Стабилността на получения комплекс зависи от това, колко добре включената молекула пасва на кухината на циклодекстрина. Обикновените циклодекстринови производни се получават чрез алкилиране (напр. метил- и етил-Р-циклодекстрин), или чрез хидроалкилиране на хидроксиетилни производни на а-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γциклодекстрин, или чрез заместване на първичните хидроксилни групи със захариди (напр. глюкозил и малтозилф-циклодекстрин). Хидроксипропил-βциклодекстрин и неговото получаване чрез прибавяне на пропиленоксид към β-циклодекстрин и съответно етоксиетил^циклодекстрин и получаването му чрез прибавяне на етиленоксид към β-циклодекстрин е описано в US 3,459,731 преди повече от 20 години.
Въпреки че циклодекстрините са използвани за повишаване на разтворимостта, на скоростта на разтваряне и/или на стабилността на голям брой съединения, известно е също, че много съединения не могат да образуват комплекси с циклодекстрин или пък получените комплекси не осигуряват предимства (вж. J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part П, Pharmaceutical Technology, 24-38 август, 1991 r.).
Обичайно се смята, че солта на лекарственото вещество, разтворена във воден разтвор, съдържащ циклодекстрин, чрез просто дисоцииране образува заредена молекула на активното вещество и противоположно зареден йон и че дисоциираната (заредената) молекула на лекарството е тази, която действа като част, която образува включващ комплекс с циклодекстрина. Вследствие на това се вярва, че няма разлика в равновесната разтворимост между солите на дадено лекарство в специфичен циклодекстрин. Така че, ако диаграмата разтворимост-фаза е дадена за конкретно лекарствено вещество в конкретен воден циклодекстрин (т.е. кривата на равновесната разтворимост на солта на активното вещество във воден циклодекстрин като функция от циклодекстрановата концентрация), различните соли на лекарственото вещество трябва да имат криви със същия наклон.
Установено е, че съединенията, дадени по-долу, образуват стабилен включващ комплекс с циклодекстрини и такива включващи комплекси имат много по-добра водоразтворимост в сравнение с лекарствените вещества, които не са включени в комплекс.
Настоящото изобретение се основава на това, че при конкретни циклодекстрини има разлика в разтворимостта на отделните соли на арил-хетероциклените съединения, полезни съгласно изобретението. Конкретни соли на специфични арил-хетероциклени съединения могат да притежават много поголяма разтворимост в конкретен воден циклодекстринов разтвор, в сравнение с друга сол на същото арил-хетероциклено съединение в същия циклодекстрин. Някои соли показват неочаквано висока разтворимост. Много, ако не и всичките от изследваните за целите на настоящото изобретение соли притежават свой собствен наклон, когато се прави диаграма на кривата разтворимост-фаза.
По-специално в случая на арил-хетероцикленото съединение, известно като ципразидон, е установено, че порядъкът на разтворимостта (напр. кривата на повишаване на разтворимостта) на серии от различни соли на ципразидона във воден разтвор на циклодекстрин не е необходимо непременно да съответства на порядъка на разтворимостите на същите тези соли във вода.
Техническа същност на изобретението
Съгласно едно изпълнение на настоящото изобретение е осигурен състав, съдържащ по същество циклодекстрин и фармацевтично приемлива сол на съединение (тук определено като арилхетероциклено съединение) с формула
I в която
А е бензоизотиазолил или негов оксид или диоксид, всеки от които в даден случай е заместен с флуоро, хлоро, трифлуорометил, метокси, циано или нитро група;
η е 1 или 2 и
X и Υ заедно с фениловия пръстен, към който са присъединени, образуват бензотиазолил, 2-аминобензотиазолил, бензоизотиазолил, индазолил, 3хидроксииндазолил, индолил, оксиндолил, в даден случай заместен с една до три С,-С3-алкилни групи или с един хлор, флуор или фенил, като фенильт в даден случай е заместен с един хлорен или флуорен заместител; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил, бензоксазолонил; 2-аминобензоксазолонил, бензо тиазолонил; бензоимидазолонил или бензотриазолил. Посочените съединения са описани в US 4 831 031, който е включен изцяло тук чрез цитирането му.
Предпочитана подгрупа на съставите, посочени по-горе, е подгрупата, в която X и Υ заедно с фениловия пръстен, към който са присъединени, образуват оксиндол. Предпочитана подгрупа в тази подгрупа представлява оксиндолова група, която е 6хлорооксиндол-5-илов остатък.
Друга предпочитана подгрупа на съставите е тази, при която Аг е бензоизотиазолил.
Друга предпочитана подгрупа на съставите е подгрупата, при която η е 1.
Предпочитано арил-хетероциклено съединение е ципразидон, който има следната структурна формула
Това съединение също е разкрито в посочения по-горе патент US 4 831 031, което е полезно като невролептично и по този начин като антипсихотично средство.
Други предпочитани състави съгласно изобретението съдържат фармацевтично приемливи соли на ципразидон и циклодекстрин, като тази сол е избрана от следните соли: тозилат, тартарат, напзилат, безилат, аспартаг, езилат (етансулфонат) и мезилат (метансулфонат);
като циклодекстринът е избран от γ-циклодекстрин, SBECD и HPBCD.
Съгласно настоящото изобретение е осигурен състав, който съдържа фармацевтично приемлива сол на арил-хетероциклено съединение и циклодекстрин. Съставът може да се прилага върху бозайника, който се нуждае от лечение орално, например във вид на таблети или капсули или парентерално, например като форма за инжектиране или инхалации.
Изразът “съставът съгласно изобретението” се използва тук, като включва приложените претенции и между другото и състави, съдържащи арилхетероциклено съединение и циклодекстриново съединение, които са сухи физични смеси и сухи включващи комплекси и не представляват водни разтвори на разтворени включващи комплекси. Така напр. съставът може да съдържа суха смес от арил-хетероциклено съединение, смесено със сух циклодек стрин. Съставът при едно предпочитано изпълнение може да съдържа също воден разтвор, който е бил лиофилизиран или изсушени по някакъв друг начин (напр. във вакуум или по други подходящи начини), така че съставът съдържа сухи, предварително образувани включващи комплекси на арилхетероциклено съединение, включено в циклодекстрин, който след това може да се разреди. Съставът може също така да представлява воден разтвор на т.е. арил-хетероциклено съединение заедно с циклодекстрин и с вода. Така че всички включващи комплекси влизат в обхвата на термина “съставът съгласно изобретението”, независимо от това, дали са образувани предварително, дали се образуват ин ситу или се получават ин виво.
Арил-хетероциклената сол има предимството, че е относително добре разтворима във воден циклодекстринов разтвор и ако се прилага на пациента парентерално във вид на воден разтвор може съответно да се приложи в относително малък инжекционен обем.
Физични смеси на циклодекстрин и арил-хетероциклено съединение са полезни за използване и влизат в обхвата на настоящото изобретение. Смес от циклодекстрин и арил-хетероциклено съединение, напр. използвани като пълнеж за капсули или пресовани във вид на таблети за орално приложение, ще образуват включващ комплекс при излагане на условия, при които са в допир с водна среда като луменална течност в гастроинтестиналния тракт или слюнчената течност в устната кухина и по този начин подпомагат повишаването на биологичната активност на включеното в комплекс активно съединение. Циклодекстринът може да бъде в количество по-високо от това, което е необходимо за образуване на комплекс с активното вещество, тъй като излишък от циклодекстрин подпомага разтварянето на фармацевтичната форма, когато тя е в контакт със съдържащата вода течност.
В друг аспект настоящото изобретение осигурява състав, подходящ за прилагане върху пациенти във вид на разтвор (напр. като инжекционна или интраназална форма), съдържащ включващ комплекс на сол на ципразидон в циклодекстрин. Благоприятно е при предпочитано изпълнение на изобретението включващият комплекс да съдържа най-малко 2.5 mg/A/ml ципразидон (или на друго арил-хетероциклено съединение), измерен при концентрация на циклодекстрин от 40 % тегл./обем във вода.
Предпочита се включващият комплекс да осигурява съдържание на най-малко 10 mg/A/ml ципразидон в 40 % тегл./обем вода.
Включващи комплекси, които осигуряват най-малко 15 mg/A/ml ципразидон на 40 % тегл Уобем вода, са най-предпочитани.
Друг обект на изобретението е осигуряването на мезилатна, езилатна и тартаратна сол на ципразидона.
Обозначението “mgA” означава теглото (в mg) на ципразидон (или на друго арил-хетероциклено съединение), измерено като свободна база (за ципразидон с мол. тегло=412.9).
Изразът “измерен при концентрация на циклодекстрин от 40 % тегл./обем във вода”, както е използван по-горе и в претенциите, осигурява стандарт, спрямо който може да бъде сравнена степента на разтворимост на конкретен включващ комплекс на ципразидон в конкретен циклодекстрин и съответно неговата полезност. Този израз не трябва да бъде интерпретиран като ограничаващ изобретението по никакъв начин. Например се приема, че изследван разтвор на конкретен циклодекстрин X във вода е направен с концентрация до 40 % тегл./обем (“обем/вода” се базира разбира се на теглото на циклодектрина във вода, спрямо обема на общия разтвор) и този изследван разтвор при равновесна разтворимост осигурява концентрация от 10 mgA/ml на солта на ципразидон Y. Включващият комплекс (сух или неразтворен) (напр. на солта на ципразидон Y в циклодекстрин X), използван за получаване на 40 % разтвор за изследване по този начин, представлява предпочитан включващ комплекс, тъй като той осигурява излишък спрямо стандарта от 2.5 mgA/ml. Приемайки, че диаграмата на разтворимост на фазата на ципразидоновата сол X е линейна и минава през началото, включващ комплекс на солта Y в същия циклодекстрин X, напр. при концентрация на циклодекстрин във вода 20 % тегл./обем, би осигурила 5 mgA/ml. Включващият комплекс, използван за да се приготви този втори разтвор, е еднакво предпочитан, даже когато е използвана различна концентрация на циклодекстрин във вода, за да се направи измерване на разтворимостта на солта на ципразидон.
Погледнато като алтернатива, воден разтвор на циклодекстрин за изследване с концентрация 40 % тегл./обем осигурява точка, при която определянето може да се направи от гледна точка на това, дали включващият комплекс на конкретна сол на ципразидон в конкретен циклодекстрин може да осигури най-малко 2.5 mgA/ml ципразидон. Ако такова изследване даде положителен резултат, всеки включващ комплекс, приготвен с тази сол и с този циклодекстрин, е предпочитан.
Терминът “сол”, както се използва тук и в претенциите, се отнася до фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на арилхетероциклени съединения, включително на ципразидон. Използваните соли могат да бъдат безводни или под формата на един или повече солвата, като напр. хидрати, включително и на смеси от тях. Солите могат да присъстват в различни полиморфни форми. Например в свързаната с настоящата US заявка No 60/016537, включена чрез цитирането си тук, е описана мезилат трихидратна сол на ципразидон, а в свързаната с настоящата US заявка No 60/016757, включена чрез цитирането си тук, е описана мезилат дихидратна сол на ципразидон.
Терминът “разтвор на продукта” се използва тук, както и в приложените претенции, за обозначаване на воден разтвор на включващ комплекс в циклодекстрин на сол на арил-хетероциклено съединение (включително ципразидон), който е готов за приложение върху пациента.
Фактът, че различни арил-хетероциклени соли могат да притежават различна разтворимост в конкретен воден разтвор на циклодекстрин, се отнася до всички циклодекстрини като цяло, включително тези, които са познати понастоящем. Подходящи за използване са α, β и γ -циклодекстрини, метилирани циклодекстрини, хидроксипропил^циклодекстрин (HPBCD), хидроксиетил^-циклодекстрин (HEBCD), разклонени циклодекстрини, в които един или два глюкозни или малтозни остатъка са присъединени ензимно към циклодекстриновия пръстен, етил- и етил-карбоксиметил циклодекстрини, дихидроксипропил циклодекстрини и сулфоалкилетер циклодекстрини. Степента на разтворимост не се смята за критична и посочените циклодекстрини могат по същество да бъдат заместени във всяка степен (в рамките на цялата молекула), по известен в тази област начин. За изготвяне на формите за еднократно дозиране съгласно изобретението са приложими както смеси от циклодекстрини, така и единични видове.
β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD), хидроксипропил^циклодекстрин(НРВСО)и γ-циклодекстрин са предпочитани за използване съгласно изобретението. SBECD и HPBCD са предпочитани за парентерално приложение. За орално приложение е предпочитан γ-циклодекстрин. HPBCD е добре познат на специалистите, напр. от публикация R 81 216, озаглавена “Encapsin НРВ” на Janssen Biotech N.V. Също така е познат и SBECD, който е описан в US 5,376,645 и US 5,134,127 и двата на Stella et al., които са посочени тук.
Предпочитани групи от включващи комплек си на соли на ципразидона са:
(1) тозилат, напзилат, безилат, аспартат, тартарат, езилат (етансулфонат) или мезилатна (метансулфонат) сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна соли на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
По-предпочитани групи от включващи комплекси на соли на ципразидона са:
(1) тозилат, напзилат, безилат, тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
Още по-предпочитани групи от включващи комплекси на соли на ципразидона са:
(1) тартарат, езилат или мезилатна соли на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
И още по-предпочитана група от включващи комплекси на ципразидонови соли са ципразидон мезилат или тартарат, които са включени в комплекс с SBECD.
Най-предпочитан е ципразидон мезилат, който е включен в комплекс с SBECD.
Включващите комплекси съгласно изобретението могат да се прилагат орално и парентерално, както е отбелязано по-горе.
Както е отбелязано по-горе, изобретението се основава на установяването, че разтворимостта на арил-хетероциклените соли, като напр. на сол на ципразидона при включване в конкретни циклодекстрини, зависи от вида на конкретната използвана сол. Различни арил-хетероциклени соли, включително тези на ципразидона, притежават различна разтворимост (понякога широко различаваща се) в един и същ циклодекстрин. Този феномен на разлики в разтворимостта е особено важен при парентерално приложение, тъй като позволява повишаване на концентрацията на арил-хетероцикленото съединение в циклодекстрин при подбор на сол с относително висока разтворимост. Повишената концентрация от своя страна позволява възможността за парентерално приложение на дадена доза от арил-хетероцикленото съединение в относително намален инжекционен обем. Алтернативно, тъй като теглото на циклодекстрина, необходим за разтваряне на дадено количество от арил-хетероциклено съединение, се намалява с повишаване на разтворимостта на солта във воден разтвор на циклодекстрин и ако приемем, че концентрацията на ципразидон е константна, инжекционният разтвор може да се намали по обем чрез използване на подходяща високоразтворима сол. Така съответно може да се повлияе върху съгласието на пациента за парентерално приложение. С това възможността за приложение на ципразидона в понижен инжекционен обем представлява голямо предимство, което може да се оцени от специалистите в тази област. Например при много случаи съгласно изобретението са създадени терапевтични разтвори на включващи комплекси на ципразидон, които осигуряват максималната необходима дневна доза от ципразидон при еднократно инжектиране в обем, по-малък от 2 ml.
Описание на приложените фигури
На фигура 1 е представена диаграма, която представлява кривата на максималната разтворимост на серия от соли на ципразидона като функция от концентрацията на SBECD във вода.
На ординатата (оста Y) е дадена разтворимостта на лекарственото вещество (милимоларна) и на абсцисата (оста X) е дадена концентрацията на SBECD (също милимоларна).
Използваните обозначения са дадени на след-
ната таблица:
Сол
+ мезилат
X тартарат
Δ езилат
• напзилат
0 на
Подробно описание на изобретението
Количеството на арил-хетероцикленото съединение, което подлежи на приложение върху пациента, е ефективно обикновено в граници от 5 до 500 mgA, в единична или многократна доза, приложена орално или парентерално. Специфичната доза, която трябва да бъде приложена, зависи от конкретното заболяване, което трябва да се лекува. От гледна точка на специфичността на ципразидона, се препоръчва доза за орално приложение в граници от 5 до 300 mgA/дневно, за предпочитане 40 до 200 mgA/дневно и още по-предпочитано е количество от 40 до 80 mgA/дневно, приложено като еднократна доза или на няколко приема. Обичайно препоръчваната доза за парентерално приложение на ципразидона чрез инжектиране е 2.5 до 160 mgA на ден, за предпочитане 5 до 80 mgA/дневно, в зависимост от няколко фактора, като сериозността на заболяването и състоянието на пациента. Възможността да се използва воден циклодекстринов комплекс, който осигурява най-малко 2.5 mgA/ml ципразидон означава, че по-ниски и по-високи терапевтични граници за парентерално приложение (2.5 mgA/дневно и 5 mgA/дневно) могат да се осигурят чрез еднократно или разделено на два пъти дневно дозиране, при което всяка приложена инжекционна доза е от 1 ml при 2.5 mgA/ml. По-долу е демонстрирано, че съгласно изобретението са осигурени включващи комплекси, с възможност да доставят също така много по-висока концентрация на ципразидон.
Количеството на използвания циклодекстрин в някои форми за приложение е в количество, повишаващо биологичната достъпност. Малки количества от циклодекстрин, даже когато присъстват във форма за приложение, която представлява смес, могат да повишат биологичната достъпност чрез образуване на включващ комплекс ин виво. Обикновено количеството на циклодекстрина във формите за приложение е такова, че моларното съотношение на циклодекстрина спрямо активното съединение е между 0.1:1 и 100:1, за предпочитане 0.25:1 и 10:1 и още по-предпочитано е съотношение в граници между 0.5:1 и 5:1. Ако формата е воден разтвор, то той може да съдържа циклодекстрин в широки граници от концентрации, напр. от 5% тегл (тегл./обем) до над 100% тегл. (тегл./обем). При високи концентрации на циклодекстрин формите за приложение стават леко вискозни и са подходящи за орално приложение във вид на елексири и сиропи.
Изобретението, както беше споменато по-горе, е приложимо за арил-хетероциклени съединения с формула 1, които имат значенията, посочени по-горе. За удобство обаче, следващото изследване е направено за ципразидона, като представител на този клас от арил-хетероциклени съединения. За специалистите в тази област естествено е ясно, че установяването на това свойство по отношение на ципразидона е приложимо също така и за други членове на този клас.
Фармацевтично приемливите соли на ципразидона могат да се получат по познати за специалистите в тази област методи, чрез обработване на разтвор или суспензия на ципразидон - свободна база с около един еквивалент или слаб излишък от фармацевтично приемлива киселина. Солта може да се изолира по познатите методи, напр. филтриране, когато солта се утаява спонтанно, напр. във вид на кристален продукт. В случаи, когато солта е аморф на, тя може да се изолира чрез концентриране и/или прибавяне на течност, в която солта е неразтворима. Така напр., солите, използвани в това изобретение, се получават чрез претегляне на определено количество от ципразидон - свободна база и прибавянето му към разтворител, обичайно тетрахидрофуран, вода, нисш алкохол или смес от два или повече разтворители. Подборът на разтворител или разтворители зависи от това, дали е желателно солта да се изолира от мътилка или от разтвор. Ако се цели солта да се изолира от разтвора, то разтворителят може да се загрее при разбъркване до температура в граници около 60 и 70°С, с цел да се повиши разтворимостта. След това при разбъркване се прибавя приблизително един моларен еквивалент или слаб излишък от киселина (обикновено до съотношение на киселината спрямо базата от 1.5:1), съответстващ на желаната степен на противодействие. Нагряването продължава обикновено около два часа или повече и след това разтворът се оставя да се охлади до стайна температура за няколко часа, обичайно в продължение на една нощ при което разбъркването продължава. Отделеното твърдо вещество след това може да се отдели чрез филтриране и промиване с охладена смес от разтворители.
Включващ комплекс на фармацевтично приемливата присъединителна с киселина сол на ципразидона може да се получи по познат начин. Така напр. желаният включващ комплекс на фармацевтично приемливата сол на ципразидона може да се получи ин ситу, чрез прибавяне на ципразидоновата сол, в количество в граници до това, съответстващо на неговата равновесна разтворимост (или помалко, в зависимост от желаната концентрация на продукта в разтвора) директно към предварително приготвен разтвор на циклодекстрин във вода (или друга подходяща фармацевтично приемлива водна среда). Комбинация, съдържаща вода (или друга подходяща фармацевтично приемлива водна среда), циклодекстрин и сол на ципразидон е достатъчна, за да се получи разтвор, който може директно да се приложи парентерално върху пациентите. Разтвор на продукта, направен със стерилна вода, може да се използва за непосредствено приложение върху пациентите, като не е необходимо регулиране до получаване на изотоничен разтвор или разтворът може да се съхранява при 5°С за период от две години или по-дълго.
Алтернативно, включващите комплекси на ципразидон в циклодекстрин могат първоначално да се изолират чрез изсушаване, обикновено чрез лиофилизация. Изолираният сух включващ комп лекс може да се съхранява при стайна температура в продължение на две или повече години и да се разреди при необходимост до получаване на разтвор на продукта. Когато е необходим разтвор на продукта, той може да се приготви чрез разтваряне на изолирания включващ комплекс във вода (или в друга водна среда) в количество, което е достатъчно да осигури разтвор с необходимата концентрация за орално или парентерално приложение върху пациента. Ако избраният начин за приложение е парентерален, то се предпочита инрамускулно инжектиране.
Изследванията за разтворимост на различни соли на ципразидон в избраните като примерни циклодекстрини-Р-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD) и хидроксипропил-Р-циклодекстрин (HPBCD) се провеждат чрез сравняване на равновесната разтворимост на всяка сол в еднакво количество воден циклодекстрин. Могат да се използват много методи и средства за изпълнение. Следващият начин на работа илюстрира методиката, приложена за изследване съгласно изобретението, при използване на 40 % воден циклодекстрин. Същата методика е използвана и при други концентрации на воден циклодекстрин, като този, използван за получаване на резултатите, посочени на фиг. 1. HPBCD, може да се достави от фирмата Wacker Chemie. Използваният SBECD има степен на заместване средно с 6.5 сулфобутилови групи на молекула от β -циклодекстрин и е получен, като се следва процедурата, описана в пример 3 на US 5,376,645.
%-ен (тегл./обем) разтвор на циклодекстрин (SBECD или HPBCD) във вода се приготвя чрез прибавяне на 200 g циклодекстрин към 500 ml бекерова чаша, снабдена с магнитна бъркалка, съдържаща приблизително 250 ml дейонизирана вода. Съдържанието на чашата се бърка до пълно разтваряне на циклодекстрина във вода, като обикновено е достатъчно около един час време. Разтворът след това се прехвърля в 500 ml мерителна колба и колбата се допълва с дейонизирана вода до маркиращата линия. 5 ml от така полученият разтвор се отпипетират в стъклен флакон от 10 ml с винтово запушване. Прибавя се излишък от солта на ципразидон за изследване в твърдо състояние и съдържанието на флакона се бърка с магнитна бъркалка в продължение на четири дни при стайна температура, за да се осигури достатъчно време за постигане на равновесната разтворимост. След отстраняване на магнитната бъркалка в пробата има неразтворено количество от твърдо вещество, показващо, че е получен наситен разтвор при използваните условия. Свдьржание то на флакона се филтрира в друг чист флакон със запушалка през филтър от вида Millex-GS 0.2 μηι и концентрацията на лекарственото вещество в разтвора се определя чрез високоефективна течна хроматография.
Пример за използване на високоефективна течна хроматография за определяне на разтворимостта на ципразидон е следният: количеството на разтворения ципразидон се определя при използване на колони от вида С18 Puresil (регистрирана търговска марка на aters Associates) с изократна подвижна фаза (съставът на която не се мени с времето), състояща се от 60 % 0.05 М калиев хидрогенфосфатен буфер и 40 % метанол, при скорост на потока от 2 ml/min при 40°С. Детекцията може да се извърши чрез UV-абсорбция при дължина на вълната 229 nm. Определянето на количеството може да се проведе по-лесно чрез сравняване на височината (или площта) на пика, получен при високоефективната течна хроматография с височината (или площта) на пика, взети от стандартна крива на концентрацията спрямо височината (или площта) на пика за стандарти с позната концентрация. Обикновено стандартните концентрации на ципразидон са избрани да попадат в линейната област на концентрацията спрямо абсорбцията при използвания UV детектор. Полученият след филтрирането наситен равновесен разтвор за провеждане на опитите може да се използва за разреждане по различни начини до постигане на линейна серия на стандартна крива и разреждането може да се постигне чрез прибавяне на изократна подвижна фаза.
Описаната по-горе методика се използва също за определяне на равновесната разтворимост на ципразидоновите соли при други концентрации на циклодекстрин. При провеждане на тази методика и използване на данните за получаване на диаграми на разтворимата фаза за различни соли на ципразидон, при което е установено, че диаграмите на разтворимата фаза са линейни за всяка сол, но че наклоните са различни, с което се демонстрира, че различните соли на ципразидона могат да имат различна равновесна разтворимост в един и същ разтвор на циклодекстрин. Диаграмите на разтворимата фаза, получени при използване на различни соли на ципразидона, са показани на фиг. 1.
Като се използва описания по-горе начин за провеждане на високоефективна течна хроматография (включително вида на колоните и изократна подвижна фаза) са изпитани различни соли на ципразидона за определяне на равновесната разтворимост на всяка една от тях в 40 % HPBCD и 40 % SBECD. Резултатите са посочени в таблица 1.
Таблица 1.
Разтворимост на соли на ципразидона във вода и в 40 %-ни разтвори на циклодекстрини
Форма на солта Разтворимост във вода Разтворимост в 40 % HPBCD Разтворимост в 40 % SBECD
свободна база 0.3 μςΑ/τη! 0.26 mgA/ml 0.35 mgA/ml
тозилат 5 pgA/ml NT 14 mgA/ml
напзилат 34 μ0Α/π)Ι NT 14 mgA/ml
безилат 80 pgA/ml NT 12 mgA/ml
хидрохлорид 80 μςΑ/τηΙ 2.4 mgA/ml 4 mgA/ml
аспартат 170 pgA/ml 1.3 mgA/ml 9.3 mgA/ml
тартарат 180 μρΑ/π,Ι 12.4 mgA/ml 26 mgA/ml
езилат 360 pgA/ml 13.7 mgA/ml 15 mgA/ml
мезилат 1000 pgA/ml 17.3 mgA/ml 44 mgA/ml
Забележка: pgA означава теглото (в pg или съответно в mg) на ципразидоновата сол, изчислено като свободна база, молекулно тегло=412.9. NT=не е изследвано.
Молекулно тегло на β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD): 2163; 40 % (теглУобем)=400 g/Ί= 0.18М.
Молекулно тегло на хидроксипропил^циклодекстрин(НРВСЕ>): 1309;40%(Tern./o6eM)=400g/l= 0.31М.
Таблица 1 показва, че за различните изпитани соли на ципразидона и разтвори на циклодекстрини, най-високата разтворимост на ципразидон се постига при разтваряне на ципразидон мезилат в 40 %-ен SBECD. За достигане на терапевтична доза от ципразидон, напр. 80 mg/дневно ципразидон на пациент чрез инжектиране, обемът на необходимия 40 %-ен разтвор може да се изчисли, както следва:
mgA/ден х 1 ml/44 mgA =1.8 ml/дневно.
По този начин съгласно изобретението са осигурени терапевтично приложими включващи комплекси на ципразидонова сол. Така могат да бъдат определени включващи комплекси, които осигуряват желаната терапевтична доза от ципразидон в инжекционен обем, по-малък от 2 ml.
Както се вижда на фиг. 1, разтворимостта на ципразидоновата сол във вода е линейна, като функция от концентрацията на циклодекстрин във вода. Така максималното количество от конкретна сол на ципразидона, която може да се разтвори във воден разтвор на циклодекстрин, може да се определи по начин, познат на специалистите в тази област, директно от такава диаграма на разтворимата фаза (например като се използва подходяща линия като калибрационна крива), или да се изчисли по наклона (и у-пресичането, ако то не е нула) на дадена подходяща линия от диаграмата.
Както е посочено по-горе, включващите комплекси могат да се приготвят във вид на форми за орално или парентерално приложение върху пациенти. Възможно е също така и субкутанно, интравенозно и интраназално приложение. Ако е необходимо да се направи изотоничен разтвор, то може да се осъществи по обичаен начин, чрез прибавяне на променящи изотоничността средства. Получените разтвори на продукта могат да се използват директно за парентерално приложение, както е посочено по-горе. Сухи смеси от ципразидон и циклодекстрин могат да се продават във вид на опаковки, съдържащи доза за еднократно приложение. Сухи смеси от ципразидон и циклодекстрин, заедно със сух пълнител, ако това е необходимо, могат да се използват като пълнеж за приготвяне на капсули. Смеси от ципразидон и циклодекстрин, в даден случай с добавки, като свързващи средства, пълнители и смазващи вещества, каквито са известни на специалистите в тази област, могат да се използват по обичайния начин за получаване на таблети чрез обикновено пресоване.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери разкриват по-подробно и илюстрират изобретението.
Пример 1.
Разтвор, съдържащ 300 mg/ml SBECD (β-циклодекстрин сулфобутилетер), се приготвя при разтваряне на SBECD във фармацевтично приемлива водна среда, напр. вода. В разтвора на SBECD се разтваря ципразидон мезилат, до получаване на концентрация от 27.3 mg/ml (20 mgA/ml). Разтворът се филтрира за стерилизиране през 0.2 цш филтър. С филтрирания разтвор се пълнят стъклени ампули, при което се получава разтвор на продукта, който може да се прилага орално или интрамускулно, интравенозно или субкутанно.
Пример 2.
Разтвор на продукта се получава по начина, описан в пример 1. Стъклените ампули, съдържащи разтвора, се поставят в сушилня чрез замразяване и разтворът се изсушава. Ампулите, съдържащи лиофилизирания продукт, се съхраняват при стайна температура до момента на приложение, когато те се разреждат със стерилна вода или с фармацевтично приемлив воден буфер и се прилагат орално или съответно интрамускулно, интравенозно или субкутанно.
Следващите примери илюстрират как се изчислява нивото на дозата за различни включващи комплекси, за да се осигури прилагането на определена доза и също така как да се намали инжекционния обем.
Пример 3.
Форма за приложение I: ципразидон мезилат 40 mgA/ml в 40 %-ен (тегл./обем) SBECD
От Таблица 1 може да се види, че за осигуряване на доза от 20 mgA трябва да се инжектира 0.5 ml разтвор. За прилагане на максималната доза трябва да се инжектира 1.8 ml разтвор.
Пример 4.
Форма за приложение II: ципразидон тартарат 20 mgA/ml в 40 %-ен (теглУобем) SBECD
За осигуряване на доза от 20 mgA трябва да се инжектира 0.8 ml разтвор.
За осигуряване на доза от 40 mgA трябва да се инжектира 1.5 ml разтвор.
За осигуряване на доза от 60 mgA трябва да се инжектира 2.3 ml разтвор.
Пример 5.
Ципразидон мезилат g свободна база от ципразидон се прибавя към 20 ml изопропилалкохол, последвано от 140 mg метансулфонова киселина. След няколко минути се образува мътилка, която се увеличава и цвета просветлява малко, когато започва да се утаява продукта. Солта се отделя чрез филтриране през 5 pm мембрана от политетрафлуороетилен.
Пример 6.
Ципразидон езилат g ципразидон - свободна база се прибавя към 45 ml тетрахидрофуран и 1 ml вода и сместа се нагрява при 60°С при разбъркване. Температурата на сместа се под държа при 60°С в продължение на два часа, през което време се разтваря цялото количество от свободната база. След това се прибавя 156 mg етансулфонова киселина при разбъркване и температурата на сместа се поддържа при 60°С още два часа. През това време цветът на реакционната смес от слабо оранжев се замъглява и тогава нагряването се спира и солта започва да се утаява. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура в продължение на една нощ при разбъркване. Получената сол се отделя чрез филтриране, както е описано в пример 5.
Пример 7.
Ципразидон тартарат g ципразидон - свободна база, се прибавя към 60 ml вода и сместа се нагрява при 50°С при разбъркване в продължение на 3 h. След това се прибавя 900 mg L-винена киселина. Нагряването при 50°С и разбъркване се поддържа още 6 h и след това реакционната смес се бърка при 40°С в продължение на една нощ. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и получената сол се отделя чрез филтриране, както е описано в пример 5.

Claims (36)

  1. Патентни претенции
    1. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа циклодекстрин и фармацевтично приемлива сол на съединение с формула в която
    А е бензоизотиазолил или негов оксид или диоксид, всеки от които в даден случай е заместен с флуоро, хлоро, трифлуорометил, метокси, циано или нитро група;
    η е 1 или 2 и
    X и Υ заедно с фениловия пръстен, към който са присъединени, образуват бензотиазолил, 2-аминобензотиазолил, бензоизотиазолил, индазолил, 3хидроксииндазолил, индолил, оксиндолил, в даден случай заместен с една до три С(-С3-алкилни групи или с един хлор, флуор или фенил, като фенилът в даден случай е заместен с един хлорен или флуорен заместител; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил, бензоксазолонил; 2-аминобензоксазолонил, бензотиазолонил; бензоимидазолонил или бензотриазолил.
  2. 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа суха смес от съединението и циклодекстрина.
  3. 3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа комплекс на съединението и циклодекстрина.
  4. 4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа воден разтвор на включващ комплекс на съединението и циклодекстрина.
  5. 5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X и Υ, заедно с фениловия остатък, към който са присъединени, образуват оксиндолов остатък.
  6. 6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Ат е бензоизотиазолилов остатък.
  7. 7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η е числото 1.
  8. 8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е ципразидон.
  9. 9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от γциклодекстрин, хидроксипропил-[3-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  10. 10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от хидроксипропил-^-циклодекстрин(НРВСО)и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  11. 11. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа включващ комплекс на фармацевтично приемлива сол на съединение с формула
    I Ar Ό4 '<СгН<,»^\ Υ/
    I в която
    А е бензоизотиазолил или негов оксид или диоксид, всеки от които в даден случай е заместен с флуоро, хлоро, трифлуорометил, метокси, циано или нитро група;
    η е 1 или 2 и
    X и Υ заедно с фениловия пръстен, към който са присъединени образуват бензотиазолил, 2-аминобензотиазолил, бензоизотиазолил, индазолил, 3хидроксииндазолил, индолил, оксиндолил, в даден случай заместен с една до три С,-С3-алкилни групи или с един хлор, флуор или фенил, като фенилът в даден случай е заместен с един хлорен или флуорен заместител; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил, бензоксазолонил; 2-аминобензоксазолонил, бензотиазолонил; бензоимидазолонил или бензотриазолил в циклодекстрин.
  12. 12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че X и Υ, заедно с фениловия остатък, към който са присъединени, образуват оксиндолов остатък.
  13. 13. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че Ат е бензоизотиазолилов остатък.
  14. 14. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че η е числото 1.
  15. 15. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединението е ципразидон.
  16. 16. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от γциклодекстрин, хидроксипропил-Р-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  17. 17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от хидроксипропил-р-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  18. 18. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа включващ комплекс на фармацевтично приемлива сол на ципразидон в циклодекстрин.
  19. 19. Състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от хидроксипропил-В-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  20. 20. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа включващ комплекс на фармацевтично приемлива сол на ципразидон в циклодекстрин, като включващият комплекс осигурява количеството на ципразидон да бъде най-малко 2.5 mgA/ml, когато количеството на ципразидона, осигурено от комплекса, е измерено при 40 % тегл./обем концентрация на циклодекстрин във вода.
  21. 21. Състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е избран от хидроксипропил-В-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  22. 22. Състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че количеството на ципразидона е най-малко 10 mgA/ml.
  23. 23. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че количеството на ципразидона е най-малко 15 mgA/ml.
  24. 24. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от:
    (1) тозилат, напзилат, безилат, аспартат; таргарат, езилат (етансулфонат) или мезилатна (метансулфонат) соли на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
  25. 25. Състав съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от:
    (1) тозилат, напзилат, безилат, тартарат, езилат или мезилатна соли на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
  26. 26. Състав съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от:
    (1) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
  27. 27. Състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от ципразидон мезилат и тартарат, всеки от които е включен в комплекс с SBECD.
  28. 28. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е ципразидон мезилат, който е включен в комплекс с SBECD.
  29. 29. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлива сол на ципразидон и циклодекстрин, като солта е избрана от тозилат, тартарат, напзилат, безилат, аспартат, езилат или мезилат и циклодекстринът е избран от γ-циклодекстрин, хидроксипропил-В-циклодекстрин (HPBCD) и β-циклодекстрин сулфобутилетер (SBECD).
  30. 30. Състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че представлява включващ комплекс на солта в циклодекстрина.
  31. 31. Състав съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от:
    (1) тозилат, напзилат, безилат, тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD; и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидон, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
  32. 32. Състав съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от:
    (1) тартарат; езилат или мезилатна сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с SBECD и (2) тартарат, езилат или мезилатна сол на ципразидона, всяка от които образува комплекс с HPBCD.
  33. 33. Състав съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е избран от ципразидон мезилат и тартарат, всеки от които образува комплекс с SBECD.
    5
  34. 34. Състав съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че включващият комплекс е мезилатна сол на ципразидон, която образува комплекс с SBECD.
  35. 35. Състав съгласно претенция 29, характери10 зиращ се с това, че представлява суха смес от солта на циклодекстрина.
  36. 36. Състав, характеризиращ се с това, че представлява включващ комплекс на фармацевтично приемлива сол на ципразидон и циклодекстрин, кой-
BG102894A 1996-05-07 1998-11-03 Състави, включващи арил-хетероциклени соли BG64474B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1920496P 1996-05-07 1996-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102894A BG102894A (bg) 1999-09-30
BG64474B1 true BG64474B1 (bg) 2005-04-30

Family

ID=21791976

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108606A BG64475B2 (bg) 1996-05-07 1998-11-03 Ципразидонови соли
BG102894A BG64474B1 (bg) 1996-05-07 1998-11-03 Състави, включващи арил-хетероциклени соли
BG108606A BG64475B1 (bg) 1996-05-07 2004-02-25 Ципразидонови соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108606A BG64475B2 (bg) 1996-05-07 1998-11-03 Ципразидонови соли

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108606A BG64475B1 (bg) 1996-05-07 2004-02-25 Ципразидонови соли

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6232304B1 (bg)
EP (1) EP0900088B1 (bg)
JP (1) JP3579060B2 (bg)
KR (1) KR20000010823A (bg)
CN (1) CN1216923A (bg)
AP (1) AP796A (bg)
AR (2) AR007002A1 (bg)
AT (1) ATE257714T1 (bg)
AU (1) AU713711B2 (bg)
BG (3) BG64475B2 (bg)
BR (1) BR9709213A (bg)
CA (1) CA2251912C (bg)
CO (1) CO4600677A1 (bg)
CZ (1) CZ297847B6 (bg)
DE (1) DE69727218T2 (bg)
DK (1) DK0900088T3 (bg)
DZ (1) DZ2220A1 (bg)
EA (1) EA001731B1 (bg)
EG (1) EG24135A (bg)
ES (1) ES2212809T3 (bg)
GE (1) GEP20074185B (bg)
GT (1) GT199700044A (bg)
HN (1) HN1997000039A (bg)
HR (1) HRP970237B1 (bg)
HU (1) HU222451B1 (bg)
ID (1) ID16866A (bg)
IL (1) IL126546A (bg)
IS (1) IS2524B (bg)
MA (1) MA24172A1 (bg)
ME (1) ME00880B (bg)
MY (1) MY121999A (bg)
NO (1) NO324373B1 (bg)
NZ (1) NZ332220A (bg)
OA (1) OA10907A (bg)
PL (1) PL189324B1 (bg)
PT (1) PT900088E (bg)
RS (1) RS49532B (bg)
SA (1) SA97180024B1 (bg)
SI (1) SI0900088T1 (bg)
SK (1) SK282032B6 (bg)
TN (1) TNSN97075A1 (bg)
TR (1) TR199802231T2 (bg)
TW (1) TW514529B (bg)
UA (1) UA57734C2 (bg)
UY (1) UY24544A1 (bg)
WO (1) WO1997041896A2 (bg)
ZA (1) ZA973874B (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
DK0811386T3 (da) * 1996-05-07 2005-01-03 Pfizer Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
JP4503724B2 (ja) * 1999-05-10 2010-07-14 栄研化学株式会社 ホタルルシフェリンの安定化方法
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6884885B2 (en) 2000-12-21 2005-04-26 Cerestar Holding B.V. Production of cyclodextrin complexes
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
BR0315568A (pt) * 2002-10-25 2005-08-23 Pfizer Prod Inc Formulações de depósito injetáveis
WO2004037224A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
US20040142039A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-22 Pfizer Inc Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
JP2006506396A (ja) * 2002-10-31 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク 固体医薬の液体複合体
MXPA03009945A (es) 2002-11-05 2007-04-16 Lg Electronics Inc Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido.
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
CA2528100A1 (en) * 2003-06-03 2005-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation
EP1663166A2 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
JP2007513202A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ 相乗的な抗癌組成物
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
EP1744750A2 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2006032957A1 (en) * 2004-05-26 2006-03-30 Pfizer Products Inc. In vitro predictive method
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
KR20170091770A (ko) 2006-07-10 2017-08-09 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
CN101314045B (zh) * 2008-05-09 2013-01-23 沈阳药科大学 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CN102793701B (zh) * 2011-05-25 2014-12-17 上海医药工业研究院 卢拉西酮组合物
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
WO2023108156A1 (en) * 2021-12-11 2023-06-15 Beloteca, Inc. Ziprasidone formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196033B (it) 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1255462B (it) 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
HU210922B (en) 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
DK0811386T3 (da) 1996-05-07 2005-01-03 Pfizer Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL126590A (en) 1996-05-07 2001-11-25 Pfizer Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production

Also Published As

Publication number Publication date
BG102894A (bg) 1999-09-30
HU222451B1 (hu) 2003-07-28
AP9700977A0 (en) 1997-07-31
MY121999A (en) 2006-03-31
BG64475B1 (bg) 2005-04-30
HRP970237B1 (en) 2002-04-30
SA97180024B1 (ar) 2005-12-24
UA57734C2 (uk) 2003-07-15
AU1937297A (en) 1997-11-26
NO324373B1 (no) 2007-10-01
ME00880B (me) 2006-12-15
US20010031756A1 (en) 2001-10-18
WO1997041896A2 (en) 1997-11-13
JPH11509866A (ja) 1999-08-31
SK282032B6 (sk) 2001-10-08
TW514529B (en) 2002-12-21
CZ346198A3 (cs) 1999-09-15
HUP9902799A3 (en) 2000-12-28
DE69727218T2 (de) 2004-11-18
CA2251912C (en) 2003-06-03
IS4880A (is) 1998-10-27
TNSN97075A1 (fr) 2005-03-15
CN1216923A (zh) 1999-05-19
EG24135A (en) 2008-08-06
IS2524B (is) 2009-07-15
CO4600677A1 (es) 1998-05-08
ID16866A (id) 1997-11-20
WO1997041896A3 (en) 1998-01-08
AR045528A2 (es) 2005-11-02
SK150498A3 (en) 2000-01-18
TR199802231T2 (xx) 1999-02-22
PL329928A1 (en) 1999-04-26
CA2251912A1 (en) 1997-11-13
EP0900088A2 (en) 1999-03-10
JP3579060B2 (ja) 2004-10-20
US6232304B1 (en) 2001-05-15
EA199800910A1 (ru) 1999-04-29
NO985192D0 (no) 1998-11-06
DE69727218D1 (de) 2004-02-19
HRP970237A2 (en) 1998-12-31
YU17297A (sh) 1999-12-27
ZA973874B (en) 1998-11-06
ES2212809T3 (es) 2004-08-01
KR20000010823A (ko) 2000-02-25
US6399777B2 (en) 2002-06-04
PT900088E (pt) 2004-04-30
NO985192L (no) 1998-11-06
OA10907A (en) 2001-10-26
NZ332220A (en) 2000-03-27
CZ297847B6 (cs) 2007-04-11
IL126546A0 (en) 1999-08-17
DK0900088T3 (da) 2004-04-19
MA24172A1 (fr) 1997-12-31
AU713711B2 (en) 1999-12-09
ATE257714T1 (de) 2004-01-15
GT199700044A (es) 1998-10-02
HN1997000039A (es) 1997-06-26
HUP9902799A2 (hu) 1999-12-28
AP796A (en) 1999-12-24
PL189324B1 (pl) 2005-07-29
UY24544A1 (es) 2000-09-29
BR9709213A (pt) 1999-08-10
AR007002A1 (es) 1999-10-13
GEP20074185B (en) 2007-08-10
SI0900088T1 (en) 2004-04-30
EA001731B1 (ru) 2001-08-27
EP0900088B1 (en) 2004-01-14
IL126546A (en) 2001-01-28
BG64475B2 (bg) 2005-04-30
RS49532B (sr) 2006-12-15
DZ2220A1 (fr) 2002-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64474B1 (bg) Състави, включващи арил-хетероциклени соли
JP5380549B2 (ja) ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法
KR101829705B1 (ko) 안정성이 향상된 주사용 조성물
CA2204451C (en) Method of selecting a salt for making an inclusion complex
RU2292207C2 (ru) Депо-препараты арилгетероциклических активных веществ в виде суспензии
JPH11240833A (ja) ドロロキシフェン医薬組成物
JP6654703B2 (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
BR112015016331B1 (pt) Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
US20240009151A1 (en) Formulations of azobenzene photoreactive compounds
JP2019504042A (ja) 経口製剤およびその製造方法
WO2006095844A1 (ja) 医薬製剤
MXPA97003304A (en) Procedure to select a salt to prepare an inclus complex
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif