ES2212809T3 - Complejos de inclusion de sales de aril-heterociclicos. - Google Patents

Complejos de inclusion de sales de aril-heterociclicos.

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ES2212809T3 ES97907246T ES97907246T ES2212809T3 ES 2212809 T3 ES2212809 T3 ES 2212809T3 ES 97907246 T ES97907246 T ES 97907246T ES 97907246 T ES97907246 T ES 97907246T ES 2212809 T3 ES2212809 T3 ES 2212809T3
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Abstract

COMPOSICIONES DE MATERIA QUE COMPRENDEN UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE UN COMPUESTO ARIL - HETEROCICLICO, COMO LA ZIPRASIDONA, EN UNA CICLODEXTRINA. LAS CICLODEXTRINAS PREFERIDAS SON LA SBECD Y LA HPBCD. LA COMPOSICION PUEDE COMPRENDER UNA MEZCLA SECA, UN COMPLEJO SECO DE INCLUSION O UNA SOLUCION ACUOSA. EL COMPLEJO DE INCLUSION DE LA SAL/CICLODEXTRINA PROPORCIONA PREFERENTEMENTE UNA CANTIDAD DE ZIPRASIDONA DE AL MENOS 2,5 MGA/ML CUANDO EL COMPLEJO SE DISUELVE EN AGUA EN UNA PROPORCION DE 40% P/V. SE PREFIEREN UNA SERIE DE SALES DE LA ZIPRASIDONA, INCLUIDOS EL MESILATO, EL ESILATO, BESILATO, TARTRATO, NAPSILATO Y TOSILATO.

Description

Complejos de inclusión de sales de aril-heterocíclicos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones que contienen una sal de un arilpiperazinil-alquilenoC_{2} o arilpiperazinil-alquilenoC_{4} heterociclo y una ciclodextrina.
Antecedentes de la invención
La formulación de las formas de dosificación farmacéutica frecuentemente se ve impedida por una mala solubilidad acuosa y/o estabilidad del fármaco de interés, lo cual a su vez puede limitar en gran medida su aplicación terapéutica. A la inversa, un aumento de la solubilidad y estabilidad de un fármaco gracias a una formulación apropiada puede, según esto, producir un aumento en la eficacia terapéutica del fármaco. Se han utilizado varios métodos para incrementar la solubilidad y estabilidad de los fármacos, tales como el uso de disolventes orgánicos, emulsiones, liposomas y micelas, ajustes del pH y de la constante dieléctrica de sistemas de disolventes de las formulaciones, modificaciones químicas y formación de complejos de los fármacos con agentes formadores de complejos adecuados, como las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas, denominadas a veces dextrinas de Schardinger, se aislaron por primera vez por Villiers en 1891 como un producto de digestión del Bacillus amylobacter en el almidón de patata. Los fundamentos de la química de las ciclodextrinas fueron establecidos por Schardinger en el período de 1903-1911. Sin embargo, hasta 1970, solamente se pudieron producir en el laboratorio pequeñas cantidades de ciclodextrinas, impidiendo los grandes costes de producción la utilización de las ciclodextrinas en la industria. En los últimos años, se han logrado importantes mejoras en la producción y purificación de ciclodextrinas, haciéndose éstas más baratas, con lo que se ha hecho posible la aplicación industrial de las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie exterior y con una cavidad central vacía. Su superficie exterior es hidrófila y por consiguiente son generalmente solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son la \alpha-ciclodextrina, la \beta-ciclodextrina y la \gamma-ciclodextrina, que tienen 6, 7 y 8 unidades de glucosa \alpha-1,4 unidas, respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad.
Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrófobas acogiendo a una molécula completa (una "molécula huésped") o parte de ella, en la cavidad vacía. La estabilidad del complejo resultante depende de cómo se ajuste la molécula huésped en la cavidad de la ciclodextrina. Los derivados comunes de la ciclodextrina se forman por alquilación (por ejemplo metil y etil-\beta-ciclodextrina) o hidroxialquilación de los derivados hidroxietílicos de las \alpha, \beta y \gamma-ciclodextrinas o por sustitución de los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil-\beta-ciclodextrina y maltosil-\beta-ciclodextrina). La hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y su preparación mediante la adición de óxido de propileno a la \beta-ciclodextrina y la hidroxietil-\beta-ciclodextrina y su preparación mediante la adición de óxido de etileno a la \beta-ciclodextrina, se describieron en una patente de Gramera et al. (Patente estadounidense nº 3.459.731, publicada en agosto de 1969) hace más de veinte años.
Aunque las ciclodextrinas se han utilizado para aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y/o estabilidad de muchos compuestos, también se sabe que existen muchos fármacos para los que la formación de complejos con la ciclodextrina no es posible o no representa ninguna ventaja. Véase J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, agosto 1991.
Convencionalmente se cree que una sal de un fármaco se disuelve en un medio acuoso que contiene una ciclodextrina por simple disociación para formar una molécula de fármaco cargada y un contraión, y que es la molécula de fármaco disociada (cargada) la que actúa como un resto huésped y forma complejos de inclusión con la ciclodextrina. Una consecuencia de esto es la creencia de que no existen diferencias en la solubilidad de equilibrio entre las sales de un fármaco dado en una ciclodextrina específica. Por ello, si se hace el diagrama solubilidad-fase para un fármaco en particular en una ciclodextrina acuosa concreta (es decir, una representación gráfica de la solubilidad de equilibrio de una sal de un fármaco en la ciclodextrina acuosa como una función de la concentración de ciclodextrina), se deberían representar diferentes sales del fármaco como líneas que tienen la misma pendiente.
La presente invención, se basa inter alia, en la determinación de que la solubilidad de los compuestos presentados más adelante forman complejos de inclusión estable con ciclodextrinas y que dichos complejos de inclusión son altamente solubles en agua en relación con el fármaco que no forma complejos.
La presente invención se basa además en el descubrimiento inesperado y sorprendente de que, en una ciclodextrina en particular existen diferencias en la solubilidad entre las sales particulares de los aril-heterociclos útiles de la presente. Una sal particular de un aril-heterocíclico específico puede presentar una solubilidad mucho mayor en una solución de ciclodextrina acuosa particular que una sal diferente del mismo aril-heterociclo en la misma ciclodextrina. Algunas sales presentan inesperadamente una alta solubilidad. Muchas, si no todas, de las sales ensayadas para esta invención presentaron su propia pendiente distintiva cuando se representaron gráficamente en un diagrama de solubilidad-fase.
En el caso particular del aril-heterocíclico ziprasidona, se ha determinado que el grado de solubilidad (es decir, el grado de aumento de la solubilidad) de una serie de sales diferentes de ziprasidona en una solución acuosa de ciclodextrina, no se corresponde necesariamente con el grado de solubilidad de las mismas sales en agua.
Resumen de la invención
Una realización de esta invención proporciona composiciones de una materia que contiene una ciclodextrina y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto (denominada en la presente como "aril-heterocíclico") que tiene la fórmula
1
en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o un dióxido del mismo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}) o uno de cloro, flúor o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un cloro o flúor; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo. Los compuestos precedentes se describen en la patente estadounidense 4.831.031, incorporada totalmente en la presente por referencia.
Un subgrupo preferido de las composiciones anteriores es el subgrupo en el que X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman oxindol; un subgrupo preferido dentro de este subgrupo es aquel en el que el resto oxindol es el 6-clorooxindol-5-ilo.
Otro subgrupo preferido de composiciones es el subgrupo en el que Ar es benzoisotiazolilo.
Otro subgrupo preferido de composiciones es el subgrupo en el que n es 1.
Un aril-heterocíclico preferido es la ziprasidona, que tiene la estructura
2
Este también se describe en la patente estadounidense 4.831.031 anteriormente mencionada y tiene utilidad como neuroléptico y por ello, es útil como antipsicótico.
Otras composiciones preferidas de la materia, incluyen una sal farmacéuticamente aceptable de la ziprasidona y una ciclodextrina,
en las que dicha sal se selecciona entre las sales de tosilato, tartrato, napsilato, besilato, aspartato, esilato y mesilato;
y en las que dicha ciclodextrina se selecciona entre la \gamma-ciclodextrina, la SBECD y la HPBCD.
Por ello, esta invención proporciona composiciones de materia que contienen una sal farmacéuticamente aceptable de un aril-heterocíclico y una ciclodextrina. Las composiciones se pueden administrar por vía oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, o por vía parenteral, por ejemplo, como un inyectable, o por inhalación a un mamífero que necesite del mismo.
La frase "composición(es) de materia" tal como se utiliza en la presente incluyendo las reivindicaciones que se acompañan, incluye inter alia, las composiciones de un aril-heterocíclico y una ciclodextrina, que son mezclas físicas secas, que son complejos de inclusión secos, y que son soluciones acuosas de los compuestos de inclusión disueltos. Por ejemplo, una composición puede incluir una mezcla seca de un aril-heterocíclico mezclado físicamente con una ciclodextrina seca. Una composición, en una forma de realización preferida, también puede incluir una solución acuosa que ha sido liofilizada o secada (por ejemplo, en un horno de vacío o en otro dispositivo adecuado), de forma que dicha composición contiene un complejo de inclusión seco preformado de ciclodextrina formando un complejo con un aril-heterocíclico que se puede reconstituir posteriormente. Una composición también puede incluir la solución acuosa por sí sola, es decir, un aril-heterocíclico más una ciclodextrina más agua. Los complejos de inclusión están por ello, dentro del alcance del término "composición de materia", tanto si están preformados, formados in situ, o formados in vivo.
La sal de aril-heterocíclico ventajosamente presenta una alta solubilidad en una solución de ciclodextrina acuosa y si se administra a un paciente por vía parenteral, como una solución acuosa, se puede según esto, administrar en un volumen de inyección relativamente pequeño.
Las mezclas físicas de una ciclodextrina y un aril-heterocíclico se utilizan de forma útil y están dentro del alcance de esta invención. Una mezcla de una ciclodextrina y un aril-heterocíclico, por ejemplo, utilizada como relleno para una cápsula o comprimida en un comprimido para la administración oral, formarán un complejo de inclusión expuesto a un medio acuoso, como es el fluido luminal del tracto gastrointestinal o el fluido salivar de la cavidad bucal, favoreciéndose así el aumento de la biodisponibilidad respecto al fármaco sin formar complejo. La ciclodextrina puede estar presente en una cantidad superior a la necesitada para formar completamente un complejo con el fármaco, ya que la ciclodextrina extra favorece la disolución de la forma de dosificación una vez que contacta con el fluido acuoso.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones de una materia apropiada para la administración a un paciente humano en forma de solución (por ejemplo, inyectable o por vía intranasal), que contiene un complejo de inclusión de una sal de ziprasidona en una ciclodextrina. Ventajosamente, en una forma de realización preferida, dicho complejo de inclusión proporciona una cantidad de ziprasidona de al menos 2,5 mgA/ml cuando la cantidad de ziprasidona (u otro aril-heterocíclico) proporcionada por dicho complejo, se mide en una concentración de ciclodextrina del 40% p/v en agua.
Se prefieren más los complejos de inclusión que proporcionan al menos 10 mgA/ml de ziprasidona en un 40% p/v en agua.
Los más preferidos son los complejos de inclusión que proporcionan al menos 15 mgA/ml de ziprasidona en un 40% p/v en agua.
Como otra característica más de la invención, se proporcionan las sales mesilato, esilato y tartrato de la ziprasidona.
La frase "mgA" indica el peso (en mg) de ziprasidona (u otro aril-heterocíclico) calculado como la base libre (para la ziprasidona, peso molecular = 412,9).
La frase "medida en una concentración de ciclodextrina del 40% p/v en agua", tal y como se ha utilizado anteriormente y en las reivindicaciones, da un patrón frente al que se puede comparar el grado de solubilidad de un complejo de inclusión particular de ziprasidona en una ciclodextrina en particular, y por lo tanto su utilidad. La frase, en ningún caso, debe interpretarse como limitante de la invención. Por ejemplo, asume que una solución de ensayo de una ciclodextrina X en particular se prepara hasta un 40% p/v (estando basado el "p/v", por supuesto, en el peso "p" de la ciclodextrina en agua y "v" refiriéndose al volumen de la solución total), y que esta solución de ensayo, en el equilibrio de solubilidad, proporciona una concentración de 10 mgA/ml de sal de ziprasidona Y. Por ello, el (seco y no solvatado) complejo de inclusión (es decir, de la sal de ziprasidona Y en ciclodextrina X) utilizado para preparar la solución de ensayo al 40%, representa un complejo de inclusión preferido debido a que excede el patrón de 2,5 mgA/ml. Asumiendo que el diagrama de la solubilidad-fase para la sal de ziprasidona X es lineal y pasa por el origen, un complejo de inclusión de la sal Y en la misma ciclodextrina X, por ejemplo en una concentración de ciclodextrina acuosa del 20% p/v, proporcionará 5 mgA/ml. El complejo de inclusión utilizado para preparar esta segunda solución se prefiere igualmente incluso habiendo utilizado una concentración diferente de ciclodextrina en agua para hacer la medición de la solubilidad de la sal de ziprasidona.
Viéndolo desde otro punto de vista, una concentración de ensayo de la ciclodextrina acuosa del 40% p/v, proporciona un punto en el que, se puede realizar una determinación considerando si un complejo de inclusión de ciclodextrina de una sal de ziprasidona particular en una ciclodextrina particular, puede proporcionar al menos 2,5 mgA/ml de ziprasidona. Si dicha determinación es positiva, se preferirá cualquier complejo de inclusión preparado con esa sal y con esa ciclodextrina.
El uso del término "sal" en la presente, incluyendo las reivindicaciones que se acompañan, deberá entenderse como referido a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los aril-heterocíclicos, incluyendo la ziprasidona. Las sales empleadas pueden ser anhidras o en forma de uno o más solvatos, como hidratos, incluyendo mezclas de las mismas. Las sales se pueden presentar en diferentes formas polimórficas. Por ejemplo, la solicitud provisional estadounidense pendiente junto con la presente 60/016537, incorporada aquí por referencia, describe la sal mesilato trihidrato de la ziprasidona. La solicitud provisional estadounidense pendiente junto con la presente 60/016757, incorporada aquí por referencia, describe la sal mesilato dihidrato de la ziprasidona.
La "disolución del producto", tal y como se utiliza en la presente, incluyendo las reivindicaciones que se acompañan, significa una disolución acuosa de una sal de un complejo de inclusión de un aril-heterocíclico (incluyendo la ziprasidona) en una ciclodextrina, cuya solución es farmacéuticamente aceptable y está lista para la administración a un paciente.
El hecho de que diferentes sales de aril-heterocíclicos puedan presentar solubilidades diferentes en una solución de ciclodextrina acuosa particular, se aplica a las ciclodextrinas en general, incluyendo aquellas que se conocen actualmente. Las ciclodextrinas útiles incluyen las \alpha, \beta y \gamma ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD), hidroxietil-\beta-ciclodextrina (HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en las que una o dos glucosas o maltosas están enzimáticamente unidas al anillo de ciclodextrina, etil ciclodextrinas y etil-carboximetil ciclodextrinas, dihidroxipropil ciclodextrinas y sulfoalquil éter ciclodextrinas. El grado de sustitución no se considera crítico y las ciclodextrinas mencionadas pueden tener esencialmente cualquier grado de sustitución (por molécula de ciclodextrina completa), tal y como se conoce en la técnica. Las mezclas de ciclodextrinas, así como las especies individuales, se pueden utilizar para preparar formas de dosificación de acuerdo con la invención.
Para esta invención se prefiere utilizar sulfobutiléter \beta-ciclodextrina (SBECD), hidroxipropil \beta-ciclodextrina
(HPBCD) y \gamma-ciclodextrina. La HPBCD y la SBECD se prefieren para la administración parenteral. Para la administración oral se prefiere la \gamma-ciclodextrina. La HPBCD es bien conocida en la técnica, véase por ejemplo la Publicación R 81 216 titulada "Encapsin HPB" de Janssen Biotech N.V.. La SBECD también es conocida y se ha descrito en las patentes estadounidenses 5.376.645 y 5.134.127, ambas de Stella et al.
Un grupo preferido de complejos de inclusión de sales de ziprasidona incluye
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato, aspartato, tartrato, esilato (etanosulfonato) o mesilato (metanosulfonato) de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de ziprasidona más preferido incluye
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato, tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de ziprasidona aún más preferido incluye
(1) las sales tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato o mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
Un grupo de complejos de inclusión de sales de ziprasidona aún más preferido incluye el mesilato o tartrato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD.
El más preferido es el mesilato de ziprasidona formando un complejo con la SBECD.
Los complejos de inclusión de esta invención se pueden administrar por vía oral y parenteral, como anteriormente se dijo.
Como anteriormente se dijo, esta invención está basada, inter alia, en la determinación de que, para una ciclodextrina en particular, la solubilidad de una sal de un aril-heterocíclico, tal como la sal de ziprasidona en esa ciclodextrina, depende de la sal empleada en particular. Esto es, diferentes sales de aril-heterocíclico, incluyendo la ziprasidona, presentan diferentes solubilidades (a veces de forma notable) en la misma ciclodextrina. Este fenómeno de solubilidad variable es particularmente importante para la administración parenteral debido a que permite el aumento de la carga de un aril-heterocíclico en una ciclodextrina mediante la selección de una sal ciclodextrina con una solubilidad relativamente alta en la ciclodextrina. Un aumento de la carga permite a su vez la dispensación parenteral de una dosis dada de un aril-heterocíclico en un volumen de inyección relativamente pequeño. Desde otro punto de vista, ya que el peso requerido de ciclodextrina para disolver un peso dado de un aril-heterocíclico disminuye al aumentar la solubilidad de la sal en una solución acuosa de la ciclodextrina y asumiendo una carga constante de ziprasidona, el volumen de inyección se puede reducir eligiendo una sal apropiada altamente soluble. En la técnica médica es bien conocido que el dolor durante la inyección puede aumentar proporcionalmente en relación con el volumen de inyección empleado. La conformidad del paciente con la administración parenteral se puede ver afectado de acuerdo con esto. Por ello, la posibilidad de administrar ziprasidona en un volumen de inyección más pequeño representa un avance significativo en la técnica. Por ejemplo, en muchos casos, esta invención proporciona soluciones terapéuticas de un complejo de inclusión de ziprasidona que proporciona el máximo nivel con una aplicación al día de ziprasidona en un volumen de inyección único menor de 2 ml.
Breve descripción de los Dibujos
La Figura 1 es un diagrama de solubilidad-fase que es una representación gráfica de la máxima solubilidad de equilibrio de una serie de sales de ziprasidona como una función de la concentración de SBECD en agua.
En ordenadas (eje Y) se representa la Solubilidad del Fármaco (en unidades milimolar) y en abcisas (eje X) se representa la concentración de SBECD (también en unidades milimolar).
Los símbolos empleados se explican en el siguiente esquema:
3
Discusión detallada
La cantidad de aril-heterocíclico que debe administrarse a un paciente es una cantidad efectiva, generalmente de 5 a 500 mgA, en dosis únicas o divididas, por vía oral o parenteral. La dosis específica administrada dependerá del trastorno que se vaya a tratar en particular. Con respecto a la ziprasidona específicamente, un intervalo recomendado para la dosificación oral es de 5-300 mgA/día, preferentemente de 40-200 mgA/día, más preferentemente de 40-80 mgA en dosis únicas o divididas. Un intervalo terapéutico recomendado generalmente para la administración de la ziprasidona por vía parenteral mediante inyección es de 2,5 mgA/día hasta 160 mgA/día, preferentemente de 5-80 mgA/día dependiendo de varios factores, como la constitución y la condición del paciente. La capacidad para preparar un complejo de ciclodextrina acuoso que proporcione al menos 2,5 mgA/ml de ziprasidona, implica que el límite inferior de los intervalos terapéuticos anteriores para la administración parenteral (2,5 mgA/día y 5 mgA/día) se pueden alcanzar con una dosis única o con una dosis dividida de dos veces al día, conteniendo cada administración una inyección de 1 ml en 2,5 mgA/ml. Se demostrará más adelante que la invención proporciona también complejos de inclusión con capacidad para dispensar concentraciones mucho mayores de ziprasidona.
La cantidad de ciclodextrina utilizada en una formulación particular es una cantidad que aumenta la biodisponibilidad. Pequeñas cantidades de ciclodextrina incluso cuando están presentes en una forma de dosificación que es una mezcla, pueden aumentar la biodisponibilidad mediante la formación de un complejo de inclusión in vivo. Generalmente, la cantidad de ciclodextrina en una formulación es tal, que la proporción molar de ciclodextrina con respecto al fármaco es entre 0,1:1 y 100:1, preferentemente entre 0,25:1 y 10:1, más preferentemente entre 0,5:1 y 5:1. Si la formulación es una solución acuosa, puede contener ciclodextrina en un amplio intervalo de concentraciones, por ejemplo, desde el 5% en peso (p/v) hasta más del 100% en peso (p/v). A altas concentraciones de ciclodextrinas, las formulaciones se vuelven algo viscosas y son susceptibles de ser usadas para la administración oral como elixires o jarabes.
La invención, como se ha dicho anteriormente, es aplicable a los aril- heterocíclicos de fórmula I, tal y como se ha definido anteriormente. Sin embargo y por conveniencia, la siguiente discusión se refiere a la ziprasidona como un miembro representativo de la clase de los aril-heterocíclicos. Aquellos expertos en la técnica reconocerán sin duda que lo dicho respecto a la ziprasidona es también aplicable a otros miembros de la clase.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de ziprasidona se pueden preparar como se conoce en la técnica, por medio de una metodología convencional tratando una solución o suspensión de la base libre ziprasidona con aproximadamente un equivalente químico o un ligero exceso de un ácido farmacéuticamente aceptable. La sal se puede aislar por métodos convencionales, como filtración cuando la sal precipita espontáneamente, por ejemplo, como un material cristalino o, particularmente si la sal es amorfa, se puede aislar por concentración y/o adición de un no disolvente. Por ejemplo, las sales utilizadas en esta invención se prepararon pesando en primer lugar una cantidad de base libre ziprasidona y añadiéndola al disolvente, típicamente tetrahidrofurano (THF), agua, un alcohol inferior, o una mezcla de dos o más disolventes. El disolvente(s) utilizado depende de si se quiere aislar la sal a partir de una suspensión o de una disolución. Si se desea aislar la sal de una disolución, el disolvente se puede calentar con agitación entre 60 y 70ºC para facilitar la disolución. A continuación se añade aproximadamente un equivalente molar de un ácido, o un ligero exceso (normalmente hasta 1,5:1, ácido: base) correspondiente al contraión deseado y agitando. Se mantiene el calentamiento, generalmente durante aproximadamente dos horas o más y a continuación, la disolución se deja enfriar a temperatura ambiente durante varias horas, típicamente durante la noche, mientras que se mantiene en agitación. Los sólidos se pueden recoger por filtración y se pueden lavar con la composición del disolvente enfriada.
Un complejo de inclusión de una sal de adición de ácido de ziprasidona farmacéuticamente aceptable se puede preparar convencionalmente mediante una metodología conocida. Es decir, un complejo de inclusión de una sal de ziprasidona farmacéuticamente aceptable deseado se puede formar in situ por adición de una sal de ziprasidona, en una cantidad hasta la correspondiente a su solubilidad de equilibrio solubilidad (o menor dependiendo de la potencia deseada de la disolución del producto), directamente hasta tener una disolución pre-elaborada de ciclodextrina disuelta en agua (u otro medio acuoso farmacéuticamente aceptable apropiado). Una combinación que contenga agua (u otro medio acuoso farmacéuticamente aceptable, como un tampón), ciclodextrina y una sal de ziprasidona disuelta en el mismo, es suficiente para formar una disolución del producto que se puede administrar por vía parenteral directamente a pacientes humanos. Una solución del producto elaborada con agua estéril se puede utilizar para su administración de forma inmediata a los pacientes, no necesitándose un ajuste de la isotonicidad, o se puede almacenar a 5ºC durante períodos de hasta dos años o más.
Por otra parte, el complejo de inclusión de ziprasidona en ciclodextrina se puede aislar primeramente por secado, generalmente por liofilización. El complejo de inclusión seco aislado se puede almacenar a temperatura ambiente durante períodos de hasta dos años o más y se puede reconstituir en una disolución del producto cuando se necesite. Cuando se necesite una disolución del producto, se puede preparar disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para obtener una disolución de la potencia requerida para la administración oral o parenteral a los pacientes. Si la administración parenteral es la ruta elegida de administración, se prefiere la inyección intramuscular.
Se realizó el ensayo de la solubilidad de varias sales de ziprasidona en, ciclodextrinas como por ejemplo la SBECD y la HPBCD, comparando el equilibrio de solubilidad de cada sal en una cantidad igual a la de la ciclodextrina acuosa. Se pueden concebir e implantar muchos protocolos experimentales diferentes. El siguiente protocolo ilustra el protocolo utilizado en la presente invención utilizando ciclodextrina 40% acuosa. El mismo protocolo se empleó para otras concentraciones de ciclodextrinas acuosas, como las que se utilizaron para dar lugar a la figura 1. La HPBCD se obtuvo de Wacker Chemie. La SBECD utilizada tenía un grado de sustitución con grupos sulfobutilo de 6,5, por término medio, por molécula de \beta-ciclodextrina, preparada siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de la patente estadounidense 5.376.645.
Se preparó una disolución 40% (p/v) de ciclodextrina (SBECD o HPBCD) en agua añadiendo 200 g de ciclodextrina a un vaso de precipitados de 500 ml que contenía aproximadamente 250 ml de agua desionizada y una barra de agitación magnética. El contenido se agitó hasta que se completó la disolución de la ciclodextrina en el agua, siendo por lo general suficiente una hora aproximadamente. A continuación la disolución se transfirió a un matraz aforado de 500 ml y se añadió agua desionizada hasta la marca. Se pipetearon 5 ml de la disolución volumétrica en un vial de vidrio de 10 ml con un tapón de rosca. Se añadieron al vial una prueba de ensayo de la sal ziprasidona sólida en exceso y una barra de agitación magnética. El contenido del vial se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente dejando así el suficiente tiempo para que se establezca el equilibrio. Cuando se retira el agitador magnético, la muestra tenía sólidos no disueltos, lo cual indicaba que era una disolución saturada en las condiciones empleadas. El contenido se filtró en un vial con tapón de rosca limpio a través de un filtro de 0,2 \mum Millex-GS y la concentración del fármaco se determinó mediante un método de HPLC.
Como ejemplo de un ensayo de HPLC para determinar la solubilidad de la ziprasidona, la cantidad de ziprasidona disuelta se puede determinar utilizando una columna C18 Puresil (Marca Comercial Registrada de Water Associates) con una fase móvil isocrática con tampón difosfato potásico 0,05 M 60% y metanol 40%, con una velocidad de flujo de 2 ml/min a 40ºC. La detección se puede hacer mediante absorción UV a una longitud de onda de 229 nm. La cuantificación se puede efectuar fácilmente por comparación de la altura (o área) del pico de la HPLC con la altura (o área) del pico obtenida en una gráfica patrón de la concentración frente a la altura (o área) del pico para patrones de concentración conocida. Como es habitual, las concentraciones patrón de ziprasidona se seleccionan de forma que caigan dentro de un intervalo lineal de la concentración frente a la absorbancia para el detector UV empleado. La disolución de equilibrio saturada obtenida después de filtrar la disolución de ensayo del vial, puede requerir que se diluya en serie para alcanzar el intervalo lineal de la gráfica patrón y se puede realizar la dilución mediante la adición de la fase móvil isocrática.
El procedimiento anterior también se utilizó para determinar la solubilidad de equilibrio de las sales de ziprasidona en otras concentraciones de ciclodextrina. Haciendo esto y utilizando los datos para elaborar los diagramas de solubilidad-fase para las diferentes sales de ziprasidona, se determinó que los diagramas de solubilidad-fase fueron lineales para cada sal, pero las pendientes fueron diferentes, demostrando con ello que las diferentes sales de ziprasidona pueden tener diferentes solubilidades de equilibrio en la misma solución de ciclodextrina. El diagrama de solubilidad-fase obtenido haciendo esto para diferentes sales de ziprasidona se muestra en la Figura 1.
Utilizando el anterior procedimiento de HPLC (incluyendo la columna y la fase móvil isocrática) se ensayaron una serie de sales de ziprasidona para determinar la solubilidad de equilibrio de cada una de ellas en HPBCD 40% y en SBECD 40%. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA I Solubilidad de las sales de ziprasidona en agua y soluciones de ciclodextrina 40%
4
Nota: \mugA y mgA indican el peso (en \mug o mg respectivamente) de ziprasidona calculado como la
base libre. Peso molecular = 412,9; NE = no ensayado
Peso molecular de la sulfobutil éter \beta-ciclodextrina (SBECD): 2163; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,18 M;
Peso molecular de la hidroxi propil \beta-ciclodextrina (HPBCD): 1309; 40% (p/v) = 400 g/l = 0,31 M
La Tabla 1 indica que para las pruebas de sal de ziprasidona en particular y las soluciones de ciclodextrina ensayadas, se puede alcanzar la mayor solubilidad de la ziprasidona disolviendo el mesilato de ziprasidona en SBECD 40%. Para administrar una dosis terapéutica de ziprasidona, por ejemplo, de 80 mg/día de ziprasidona a un paciente, por ejemplo con una inyección, el volumen de una solución al 40% que se necesita se puede calcular de la siguiente manera:
80 mgA/día x 1 ml/44 mgA = 1,8 ml/día
Por ello, la presente invención proporciona complejos de inclusión de sal de ziprasidona terapéuticamente útiles. Esto es, se pueden determinar complejos de inclusión que dispensen una dosis terapéutica deseada de ziprasidona en un volumen de inyección de menos de 2 ml.
Como se puede ver en la Figura 1, la solubilidad de la sal de ziprasidona es lineal como función de la concentración de ciclodextrina en agua. Por ello, la cantidad máxima de una sal de ziprasidona en particular, que puede disolverse en una ciclodextrina acuosa, se puede medir como se conoce en la técnica, directamente a partir de un diagrama de solubilidad-fase (es decir, empleando la línea apropiada como una gráfica de calibración) o se puede calcular si la pendiente (y la ordenada en el origen, si es distinto de cero) de la línea apropiada se ha calculado.
Como se ha mencionado anteriormente, el complejo de inclusión se puede formular para la administración oral o parenteral, generalmente administración intramuscular, a un paciente. También es factible la administración subcutánea, intravenosa e intranasal. Si es necesario, se ajustará la isotonicidad, esto se puede hacer convencionalmente añadiendo un agente que ajuste la isotonicidad. Las disoluciones del producto, como se ha definido previamente, se pueden usar directamente para la administración parenteral. Las mezclas secas de ziprasidona más ciclodextrina se pueden vender en un envase con una dosis unitaria para su uso mediante disolución en agua para la administración oral. Las mezclas secas de ziprasidona más ciclodextrina, más un agente de carga seco si es necesario, se pueden utilizar como relleno para la fabricación de cápsulas. Las mezclas de ziprasidona más ciclodextrina, opcionalmente más excipientes, tales como ligantes, agentes de carga y lubricantes, tal y como se conoce en la técnica, se pueden usar convencionalmente para hacer comprimidos con prensas convencionales.
Los siguientes ejemplos describen y aclaran asimismo la invención:
Ejemplo 1
Una solución de 300 mg/ml de SBECD se prepara disolviendo SBECD en un medio acuoso farmacéuticamente aceptable como el agua. El mesilato de ziprasidona se disuelve en la solución de SBECD hasta tener una concentración de 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). La solución se filtra esterilmente a través de un filtro de 0,2 \mum. Los viales de vidrio se llenan con la solución filtrada para preparar una disolución del producto que se puede administrar por vía oral o intramuscular, intravenosa o subcutánea.
Ejemplo 2
Se prepara una disolución del producto como se describe en el Ejemplo 1. Los viales de vidrio conteniendo la disolución del producto se cargan en un liofilizador y la disolución del producto se liofiliza. Los viales y sus contenidos liofilizados se almacenan a temperatura ambiente hasta que se necesiten, momento en el cual se reconstituyen con agua estéril o con un tampón acuoso farmacéuticamente aceptable, para su administración por vía oral o intramuscular, intravenosa o subcutánea.
Los siguientes ejemplos ilustran cómo calcular los niveles de dosificación para complejos de inclusión particulares para dispensar una dosis en particular y también cómo minimizar el volumen de inyección.
Ejemplo 3
Formulación I
Mesilato de ziprasidona 40 mgA/ml en SBECD 40% (p/v)
La Tabla 1 indica que para una dosis de 20 mgA, se deberían inyectar aproximadamente 0,5 ml de disolución. Para una dosis máxima, se deberían inyectar 1,8 ml.
Ejemplo 4
Formulación II
Tartrato de ziprasidona 20 mgA/ml en SBECD 40% (p/v)
Para una dosis de 20 mgA, se deberían inyectar 0,8 ml de la disolución.
Para una dosis de 40 mgA, se deberían inyectar 1,5 ml de la disolución.
Para una dosis de 60 mgA, se deberían inyectar 2,3 ml de la disolución.
Ejemplo 5 Mesilato de ziprasidona
Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 20 ml de alcohol isopropílico, seguido de 140 mg de ácido metanosulfónico. Después de unos pocos minutos, la suspensión que se formó se espesó y se aclaró algo en color cuando precipitó. La sal se recogió por filtración a través de una membrana de 5 \mum de politetrafluoroetileno.
Ejemplo 6 Esilato de ziprasidona
Se añadió 1 g de base libre a 45 ml de THF y 1 ml de agua y la mezcla se calentó a 60ºC mientras se agitaba. La mezcla se mantuvo a 60ºC durante dos horas, momento en el que toda la base libre se disolvió. Se añadieron 156 mg de ácido etanosulfónico y se mantuvo la agitación a 60ºC durante dos horas más. La mezcla pasó de un color naranja claro a turbio durante este tiempo, momento en el que se detuvo el calentamiento y la sal comenzó a precipitar. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche manteniendo la agitación. La sal se recogió a continuación por filtración como en el Ejemplo 5.
Ejemplo 7 Tartrato de ziprasidona
Se añadió 1 g de base libre de ziprasidona a 60 ml de agua y la suspensión resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas con agitación. Se añadieron 900 mg de ácido L-tartárico. Se continuó calentando durante 6 horas más a 50ºC y agitando y a continuación la mezcla se agitó a 40ºC durante la noche. La disolución se dejó enfriar y la sal se recogió como en el Ejemplo 5.

Claims (24)

1. Una composición de una materia que contiene una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula
5
y una ciclodextrina, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o un dióxido del mismo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}) o uno de cloro, flúor o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un cloro o flúor; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo.
2. Una composición como se define en la reivindicación 1, en la que X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un oxindol.
3. Una composición como se define en la reivindicación 1 ó 2, en la que Ar es benzoisotiazolilo.
4. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que n es 1.
5. Una composición como se define en la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de fórmula (I) es la ziprasidona.
6. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha ciclodextrina se selecciona entre \gamma-ciclodextrina, HPBCD y SBECD.
7. Una composición como se define en la reivindicación 6, en la que dicha ciclodextrina se selecciona entre HPBCD y SBECD.
8. Una composición de una materia como se define en la reivindicación 6 en la que dicha composición es ziprasidona y dicha sal se selecciona entre las sales tosilato, napsilato, besilato, aspartato, tartrato, esilato y mesilato.
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende una mezcla seca de dicha sal y dicha ciclodextrina.
10. Una composición de una materia como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que la sal del compuesto de fórmula (I) y la ciclodextrina juntas forman un complejo de inclusión.
11. Una composición como se define en la reivindicación 10, que contiene un complejo de inclusión seco de dicho compuesto formando complejo con dicha ciclodextrina.
12. Una composición como se define en la reivindicación 10, que contiene una solución acuosa de un complejo de inclusión de dicho fármaco formando complejo con dicha ciclodextrina.
13. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicho complejo de inclusión se selecciona entre
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato, aspartato, tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
14. Una composición como se define en la reivindicación 13, en la que dicho complejo de inclusión se selecciona entre
\newpage
(1) las sales tosilato, napsilato, besilato, tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
15. Una composición como se define en la reivindicación 14, en la que dicho complejo de inclusión se selecciona entre
(1) las sales tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la SBECD; y
(2) las sales tartrato, esilato y mesilato de ziprasidona, cada una de ellas formando complejos con la HPBCD.
16. Una composición como se define en la reivindicación 15, en la que dicho complejo de inclusión se selecciona entre mesilato de ziprasidona y tartrato, cada una de ellas formando complejos con la SBECD.
17. Una composición como se define en la reivindicación 16, en la que dicho complejo de inclusión es
mesilato de ziprasidona formando complejo con la SBECD
18. Una composición de una materia como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, proporcionando dicho complejo de inclusión una cantidad de ziprasidona de al menos 2,5 mgA/ml cuando la cantidad de ziprasidona proporcionada por dicho complejo se mide en una concentración de ciclodextrina del 40% p/v en agua.
19. Una composición como se define en la reivindicación 18, en la que dicha cantidad de ziprasidona es de al menos 10 mgA/ml.
20. Una composición como se define en la reivindicación 19, en la que dicha cantidad de ziprasidona es de al menos 15 mgA/ml.
21. Una sal seleccionada entre esilato de ziprasidona, mesilato de ziprasidona y tartrato de ziprasidona.
22. Una sal como se define en la reivindicación 21, la cual es el esilato de ziprasidona.
23. Una sal como se define en la reivindicación 21, la cual es el mesilato de ziprasidona.
24. Una sal como se define en la reivindicación 21, la cual es el tartrato de ziprasidona.
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