SA97180024B1 - المركبات المتضمنة أملاح أريل - حلقية مغايرة aryl heterocyclic - Google Patents
المركبات المتضمنة أملاح أريل - حلقية مغايرة aryl heterocyclic Download PDFInfo
- Publication number
- SA97180024B1 SA97180024B1 SA97180024A SA97180024A SA97180024B1 SA 97180024 B1 SA97180024 B1 SA 97180024B1 SA 97180024 A SA97180024 A SA 97180024A SA 97180024 A SA97180024 A SA 97180024A SA 97180024 B1 SA97180024 B1 SA 97180024B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ziprasidone
- cyclodextrin
- salt
- tartrate
- mesylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 164
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims abstract description 24
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- -1 benzoisothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 13
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940082631 ziprasidone injection Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
Abstract
الملخص: إن تركيبات المادة المقصودة تشتمل على مركب ملحي أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic مقبول صيدلانيا، مثل ziprasidone، في cyclodextrins .cyclodextrin المفضلة هي SBECD و HPBCD. التركيبة يمكن أن تشتمل على خليط جاف، و معقد متحد جاف dry inclusion complex، أو محلول مائي. يفضل أن يعطي المعقد المتحد للملح/ cyclodextrin كمية من ziprasidone على الأقل 2.5 مجم A/ ملليلتر mgA/ml عندما يذاب المركب في ماء عند 40% وزن/ حجم (w/v) . وكذلك تفضل مجموعة مختلفة من أملاح ziprasidone، وتشمل mesylate، و esylate، و tartrateو ،besylate، و napsylate، و . tosylate
Description
¥ المركبات المتضمنة أملاح أريل- حلقية مغايرة aryl-heterocyclic الوصف الكامل خلفية الاختراع Gta هذا الاختراع بتركيببات تشتمل على ملح ن©- arylpiperazinyl أو alkyleneheterocyclic ي- و cyclodextrin . صيغ أشكال الجرعات الدوائية غالبا ما يعوقها ضعف القابلية للذوبان في الماء و/أو ثبات ٠ العقار المهم؛ والذي بالتالي يمكن أن يحد كثيرا من استخدامه العلاجي. وبالعكس؛ زيادة قابلية ذوبان وثبات العقار 4:8 من خلال صياغة ملائمة يمكن أن يؤدي بالتالي إلى زيادة التأثير العلاجي للعقار. ولقد تم استخدام طرق مختلفة لزيادة قابلية ذوبان وثبات العقاقير مثشل استخدام مذيبات عضوية؛ مستحلبات cemulisions أجسام دهنية liposomes ومواد micelles ATX و ضوابط لدرجة الحموضة pH وعازل كهربي ثابت لأنظمة صياغات المذيب والتعديلات الكيميائية؛ ٠ وتطوير العقاقير بواسطة عناصر تركيبية ملائمة مثل السيكلودكسترينات -cyclodextrins السيكلودكسترينات cyclodextrins أحيانا يطلق عليها «Schardinger dextrins والتي تم Lelie أول مرة بواسطة Villiers سنة ١851 م كمادة ماضمة "Bacillus amylobacter” موجودة في نشا البطاطس. قواعد كيمياء السيكلودكسترين cyclodextrin تم وضعها بواسطة Schardinger في الفترة من VALE 1111م . لكن حتى سنة 970١م على أي حال فإن كميات ٠ قليلة من cyclodextrins أمكن إنتاجها داخل المعمل وأن تكلفة الإنتاج العالية أعاقت استخدام cyclodextrins في الصناعة. لكن في السنوات الأخيرة حدث تحسن هائل في إنتاج cyclodextrins وتم عمل تنقية وأصبحت cyclodextrins منخفضة التكلفة؛ ومن ثم أصسبح الاستخدام الصناعي للسيكلودكسترينات cyclodextrins ممكنا. cyclodextrins هي Ally dls oligosaccharides تحتوي على مجموعات هيدروكسيل hydroxyl groups ¥. موجودة على السطح الخارجي وتجويف فارغ عند المركز. أما سطحها الخارجي فيكون محب للماء hydrophilic « وبالتالي تكون قابلة للذوبان في الماء؛ لكن التجوريف فيوجد به صفة محب للدهون lipophilic . كما أن السيكلودكسترينات cyclodextrins الأكثر شيوعا هي 0- سيكلودكسترين ca-cyclodextrin ]- سيكلودكسترين B-cyclodextrin
ّ v glucose ؛- وحدات جلوكوز Veo Ay Vel مكونة من ey-cyclodextrin سيكلودكسترين 2 المتصلة على وجه الخصوص» وعدد هذه الوحدات يحدد حجم التجويف. قادرة على تكوين مركبات ذات مجموعة كبيرة من cyclodextrins تكون السيكلودكسترينات م جزيئات نافرة للماء باستيعاب الجزئ كله ('جزئ ضيف)؛ أو بعضه؛ داخل التجويف الفارغ. أما ثبات المركب الناتج فيعتمد على مدى ملاءمة الجزئ الضيف داخل تجويف السيكلودكسترين الشائعة بالتحول القلوي (مثل؛ cyclodextrin يتم تكوين مشتقات السيكلودكسترين Loyclodextrin أو هيدروكسيلية لمشتقات (-ethyl-B-cyclodextrin إيثيل-8- سيكلودكسترين = s~methyl ميثئيل أو بتقلين (v-cyclodextrin من ©-؛ 8- و د سيكلودكسترين hydroxyethyl الهيدروكسي إيثيل (مثلء saccharides الأولية بواسطة سكاريدات hydroxyl groups مجموعات الهيدروكسيل ٠ سيكلودكسترين (1نا*«0-27:01006). هيدروكسي -8- maltosyl ومالتوزيل —glucosyl جليكوزيل وتحضيره بواسطة أكسيد hydroxy propyl-B-cyclodextrin بروبيل -3- سيكلودكسترين بالإضافة إلى-8- سيكلودكسترين 0-0701006*07:7-؛ وهيدروكسي propylene oxide بروبيلين وتحضيره بواسطة أكسيد إيثيلين hydroxy ethyl-B-cyclodextrin إيثيل-8]- سيكلودكسترين هي الموصوفة في براءة -fB-cyclodextrin بالإضافة إلى-8]- سيكلودكسترين ethylene oxide مد الصادرة في VEO VIN اختراع العالم جراميرا وآخرين.(براءة الاختراع الأمريكية رقم سنة مضت. ٠١ أغسطس 1479( من لزيادة قابلية الذوبان» معدل الذوبان cyclodextring بالرغم من استخدام السيكلودكسترينات و/أو ثبات مركبات كثيرة؛ أنه من المعروف أيضا أن عقاقير عديدة يمكن أن تتحدد مع غير ممكن أو لايؤدي إلى مميزات. cyclodextrins السيكلودك سترينات © الجزء الثاني :1. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations انظطر ١991 الصادر في أغسطس «(YA-Y¢ (Pharmaceutical Technology يذوب داخل وسط مائي يحتوي على drug العقار salt ويعتقد بصورة تقليدية أن ملح
Uy بسهولة ينفصل لتكوين جزئ عقار مشحون وأيون- مضاد؛ cyclodextrin سيكلودكسترين جزئ العقار (المشحون) المنفصل الذي يعمل كجزء ضيف ويشكل مركبات تحتوي على ve ونتيجة لذلك الاعتقاد فإنه لاتوجد اختلافات في توازن القابلية cyclodextrin السيكلودكسترين الخاص به. وهكذاء إذا تم cyclodextrin للذوبان بين أملاح للعقار الموجود داخل السيكلودكسترين 49 |ّ
¢ إنتاج رسم بياني لحالة ذوبان عقار drug معين داخل سيكلودكسترين cyclodextrin مائي معين (بمعنى؛ رسم بياني خاص للتوازن ذوبان ملح العقار داخل السيكلودكسترين cyclodextrin المائي كوظيفة لتركيز السيكلودكسترين (cyclodextrin فإن أملاح salts مختلفة للعقار drug يجب رسمها بيانيا كخطوط لها نفس الانحدار.
يعتمد الاختراع الحالي؛ ضمن أشياء cg al على تحديد قابلية ذوبان المركبات الممثلة أدتاه لتكوين مركبات ثابتة متضمنة مع سيكلودكسترينات coyclodextring ومثتل هذه المركبات المتضمنة لها قابلية عالية للذوبان في الماء مقارنة للعقار drug غير المركب بالعقاقير غير المركبة.
يعتمد الاختراع الحالي La على الاكتشاف غير المتوقع والمذهل cdl في سيكلودكسترين
(xa cyclodextrin | ٠ يوجد اختلافات في قابلية الذوبان بين الأملاح المعينة للأريل الحلقية المغايرة aryl-hetero cyclics المستخدمة هنا. ملح معين خاص بالأريل الحلقي المغاير aryl-heterocyclic يمكن أن يكون له قابلية ذوبان أعلى في محلول سيكلودكسترين cyclodextrin ماي معين أكثر من ملح مختلف لنفس الأريل الحلقي المغاير aryl-heterocyclic في نفس سيكلودكسترين cyclodextrin بعض الأملاح لها قابلية ذوبان عالية غير متوقعة. الكثير
eve هذه الأملاح إن لم تكن كلها التي تم بحثها في هذا الاختراع لها تدرجات مختلفة عندما ترسم بيانيا على شكل مرحلة القابلية للذوبان.
أما في حالة معينة من زيبراسيدون ziprasidone الأريل الحلقي المغاير «aryl-heterocyclic يتم تحديد درجة قابلية الذوبان "مثلء زيادة درجة قابلية الذوبان" لمجموعات مختلفة من أملاح زيبراسيدون Jala ziprasidone محلول سيكلودكسترين cyclodextrin ماثي ولا تتفق بالضرورة
YL مع درجة قابلية ذوبان نفس هذه الأملاح في الماء. الوصف العام للاختراع
في تجسيد واحد يقدم هذا الاختراع تركيبات للمادة التي تشتمل على سيكلودكسترين cyclodextrin وملح 6 مقبول دوائيا من مركب (والمشار إليه "أريل- حلقي مغاير ("aryl-heterocyclic له الصيغة X : a= ON -(CoHy)y x Y ا
I Yo
حيث evs
Ar هو بنزوأيزوثيازوليل benzoisothiazolyl أو أكسيد oxide أو ثاني أكسيد dioxide من ذلك يستبدل اختياريا بواحد فلورو fluoro أو كلورو «chloro أو ثلاثي فلوروميثيل «trifluoromethyl أو ميثوكسي cmethoxy أو سيانو «cyano أو nitro sis an ١أو "؛و
3# و 77 معا مع الفنيل phenyl المرتبطين معه ويشكلون بنزوتيازوليل tbenzothiazolyl "- أمينوبنزوتيازوليل ¢2-aminobenzothiazolyl بنزو أيز وتيازوليل tbenzoisothiazolyl أندازوليل 200820171 ¥— هيدروكسي إنتندازوليل ¢3-hydroxyindazolyl إندوليل 200011 أكسيندوليل oxindolyl تستبدل إختياريا بواسطة من واحد إلى ثلاثة من الكيل (و0-0)؛ أو واحد من كلورو «chloro أو فلورو fluoro أو فنيل 016071 والفنيل phenyl المذكور يستبدل إختياريا
.1 بواحد كلورو chloro أو فلورو ¢fluoro بنزوكسازوليل ¢benzoxazolyl 7- أمينوبنزو أكسازوليل ¢2-aminobenzoxoxazolyl بنزوأك_سازولونيل؛ أو "- أمينفو بنزوأك_سازولينيل ¢2-aminobenzoxazolinyl أو بنزوثيازولوتيل tbenzothiazolonyl أو بنزوايميدازولونيل ¢benzoimidazolonyl أو بنزوترايازوليل Sbenzotriazolyl المركبات السابقة موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم ١4,871,07؛ والمندمجة هنا كمرجع بالكامل.
06 > إن مجموعة فرعية مفضلة من التركيبات السابقة هي المجموعة الفرعية حيث يشكل 5X 7 معا مع الفنيل phenyl المرتبطين معه أكسيندول toxindole ومجموعة فرعية مفضلة داخل هذه المجموعة الفرعية تحدث عندما يكون جزء الأكسيندول oxindole هو +- كلوروأكسيندول-#- يل .6-chlorooxindole-5-yl
إن مجموعة فرعية مفضلة أخرى من التركيبات هي المجموعة الفرعية حيث Ar هو
.benzo isothiazolyl بنزوأيزوثيازوليل ٠
إن مجموعة فرعية أخرى مفضلة من التركيبات هي المجموعة الفرعية حيث « هو .١ أريل حلقي aryl-heterocyclic be مفضل هو زيبراسيدون ziprasidone والذي يتكون بطريقة: 11 cl N es TN (PE ا CAR
كما هو موصوف أيضا في براءة الاختراع الأمريكية السابق ذكرها رقم 4877071 له BASE كمهدئ للأعصاب؛ ولذلك فهي تستخدم كمواد مضادة للأمراض النفسية. تشتمل تركيبات أخرى مفضلة للمادة المقصودة على ملح salt مقبول دوائيا من زيبراسيدون ziprasidone وسبكلودكسترين «cyclodextrin ° حيث الملح المذكور يتم اختياره من ملح توسيلات ctosylate وترترات ctartrate ونابسيلات 01280571186 وبيسيلات cbesylate وأسبرتات caspartate وإسيلات esylate وميسيلات ¢mesylate وحيث السيكلودكسترين cyclodextrin المذكور يتم اختياره من /- سيكلودكسترين -HPBCD 5 SBECD «cyclodextrin لذا يعطي هذا الاختراع تركيبات من المادة المقصودة التي تحتوي على ملح salt مقبول دوائيا ٠ .من أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic وسيكلودكسترين cyclodextrin يمكن تناول التركيبات عن طريق الفم؛ على سبيل المثال على شكل أقراص أو كبسولات؛ أو عن الطريق غيرالمعوي؛ على سبيل المثال؛ في شكل حقن أو بالإستنشاق للكائن الثديي الذي يحتاج لذلك. العبارة 'تركيبات من المادة المقصودة "composition (s) of the matter كما استخدمت هنا بالإضافة لعناصر الحماية الملحقة تضم؛ ضمن أشياء أخرى؛ تركيبات من أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic ٠ وسيكلودكسترين cyclodextrin والتي هي خلطات فيزيقية جافة؛ تتضمن مركبات جافة؛ والتي هي محاليل مائية من المركبات المتضمنة المذابة. على سبيل المثال؛ تركيبة يمكن أن تضم خليط جاف من أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic مخلوط ماديا مع سيكلودكسترين cyclodextrin جاف. في مثال مفضل؛ يمكن تركيبة؛ أن تشتمل على محلول مائي والذي يجمد أو يجفف (داخل فرن مثلا أو أداة أخرى مناسبة)؛ ومثل هذه التركيبة تشتمل على © - مركب متضمن جاف سبق تكوينه من أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic مركب من سيكلودكسترين cyclodextrin والذي يمكن بعد ذلك أن يعاد تكوينه. تركيبة يمكن أيضا أن تشتمل على محلول مائي نفسه؛ بمعنى؛ أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic بالإضافة إلى سيكلودكسترين cyclodextrin بالإضافة إلى ماء. فالمركبات المتضمنة فقي مجال المصطلح 'تركيبة من المادة المقصودة سواء كان سبق تكوينهاء؛ أو تم تكوينها في مكانهاء أو تكونت داخل vo الجسم الحي. ملح الأريل الحلقي المغاير aryl-heterocyclic salt له ميزة القابلية العالية نسبيا للذوبان في محلول سيكلودكسترين cyclodextrin مائي؛ وإذا تناولها المريض عن طريق غير معوي مائي؛ ْ 4
يمكن طبقا لذلك تناولها على شكل حجم صغير للحقن نسبيا. الخلطات الفيزيقية من سيكلودكسترين cyclodextrin وأريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic مفيدة للاستخدام وهي في مجال هذا الاختراع يستخدم خليط من سيكلودكسترين cyclodextrin وأريل حلقي مغاير . عناء/1-061©06:ة؛ على سبيل المثال كحشو لكبسولة أو يضغط في قرص للتناول عن طريق ٠ الفم؛ سوف يكون معقد ضمنيا عند التعرض لبيئة مائية للاستخدام مثل سائل تجويف SLE المعد معوية أو سائل اللعاب في التجويف الفمي؛ ولذلك تساعد في زيادة التوفر الحيوي بالنسبة للعقار غير المعقد. (Kay أن يوجد السيكلودكسترين cyclodextrin في كمية أعلى من هذه المطلوبة لتركيبة العقار drug بالكامل وذلك لأن السيكلودكسترين cyclodextrin الزائد يساعد في ذوبان شكل الجرعة بمجرد ملامستها لسائل مائي. - على جانب aT يعطي هذا الاختراع تركيبات للمادة المقصودة مناسبة لتناول المريض البشري كمحلول (على شكل حقن أو عن طريق الأنف)؛ يشتمل على مركب يشمل ملح زيبراسيدون ziprasidone في سيكلودكسترين .cyclodextrin ميزة أخرى» في مثال مفضل المركب المتضمن المذكور أنه يعطي كمية من زيبراسيدون ziprasidone على الأقل Y,0 مجم أنجستروم/ ملليلر عندما يظهر كمية الزيبراسيدون ziprasidone vo (أو أي أريل حلقي مغاير aryl-heterocyclic أخر) بالمركب المذكور يتم قياسه في تركيز سيكلودكسترين 5٠0 cyclodextrin 7 وزن/ حجم في الماء. المركبات المتضمنة التي تعطي على الأقل ٠١ مجم أنجستروم/ ملليلتر من زيبراسيدون ziprasidone في 550 7 وزن/ حجم في الماء تكون الأكثر تفضيلا. المركبات المتضمنة والتي تعطي على الأقل Vo مجم أنجستروم/ sills من زيبراسيدون ziprasidone Y. في 50 7 وزن/ حجم هي المفضلة. وصفة أخرى تخص الاختراع؛ هي أن أملاح الميبسيلات 016571866 والإسيلات cesylate : والترترات tartrate للزيبراسيدون ziprasidone هي التي يتم إنتاجها. العبارة "مجم أنجستروم” تعني الوزن "بالملليجرام" من زيبراسيدون ziprasidone (أو أريل ila مغاير aryl-heterocyclic أخر) محسوبة كقاعدة حرة؛ (بالنسبة للزيبراسيدون cziprasidone ٠ الوزن Aad = 417,9). العبارة "مقاسة في تركيز سيكلودكسترين cyclodextrin حوالي 5٠0 7 وزن/ حجم في الماء" كما استخدمث سابقا وفي عناصر الحماية تعطي قياس لدرجة قابلية ذوبان مركبات معينة تتضمن 0 79
A
لزيبراسيدون ziprasidone في سيكلودكسترين cyclodextrin معين؛ ولذا يمكن مقارنة فاتدتهاء العبارة لايمكن أن تفسر كمحدد للاختراع بأي شكل. على سبيل المثال؛ باعتبار أن محلول الاختبار لسيكلودكسترين X cyclodextrin معين في ماء مصنوع إلى 750 وزن/ حجم (وزن/ حجم" يعتمد طبعا على؛ وزن "7" السيكلودكسترين cyclodextrin في الماء؛ "7" تعني حجم المحلول ٠ الكلي)؛ ومحلول الاختبار هذاء عند توازن (lsd يعطي تركيز ٠١ مجم أنجستروم/ ملليلتر من ملح زيبراسيدون ziprasidone 7. يستخدم المركب المتضمن (الجاف أو غيرالمذاب) (بمعنى؛ من ملح زيبراسيدون ziprasidone 577 في سيكلودكسترين (X cyclodextrin ليكون 450 7 من محلول : الاختبار ولذلك يمثل معقد متضمن مفضل لأنه تجاوز القياس الذي هو *,7مجم أنجستروم/ ملليلتر. باعتبار أن الشكل التخطيطي لحالة الذوبان لملح للزيبراسيدون ziprasidone 1 يكون «X cyclodextrin نفس السيكلودكسترين AY salt مركب متضمن للملح call خطيا ويمر من ٠ وزن/ حجم؛ سوف يعطي 77١ Sle cyclodextrin وعلى سبيل المثال في تركيز سيكلودكسترين مجم أنجستروم/ ملليلتر. المعقد المتضمن المستخدم لصنع هذا المحلول الثاني فيكون مفضل © . في الماء cyclodextrin بنفس الدرجة حتى إذا استخدم في تركيز مختلف من السيكلودكسترين .21018810006 لتحديد مقياس قابلية ذوبان ملح الزيبراسيدون vo بطريقة بديلة cll تركيز السيكلودكسترين cyclodextrin المائي المختبر 7460 وزن/ حجم يعطي درجة عندها يمكن أن يتم التحديد حتى إذا كان معقد متضمن سيكلودكسترين cyclodextrin لملح الزيبراسيدون ziprasidone معين في سيكلودكسترين cyclodextrin معين يمكن أن يعطي على الأقل Y,0 مجم [A ملليلتر من زيبراسيدون ziprasidone إذا كان هذا التحديد cca ge يفضل أي مركب متضمن يتم صنعه مع هذا الملح وهذا السيكلودكسترين .cyclodextrin 7 باستخدام المصطلح "ملح la “salt شاملا عناصر الحماية الملحقة؛ سيفهم أنه يشير إلى أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا من الأريل الحلقي المغاير caryl-heterocyclio وتشمل زيبراسيدون ziprasidone الأملاح المستخدمة يمكن أن تكون لامائية أو في شكل واحد أو AST من مواد مذابة؛ Jie هيدرات chydrate وتشمل خلطات من ذلك. الأملاح يمكن أن توجد في أشكال متعددة مختلفة. على سبيل (Jil الطلب المعلق الأمريكي رقم 10/0178717؛ والذي إندمج هنا كمرجع؛ Yo والذي يشرح ملح الميسيلات ثلاثي هيدرات للزيبرسيدون mesylate trihydrate الطلب المؤقت الأمريكي رقم 20/015957 والمذكور هنا كمرجع؛ يشرح ملح الميسيلات ثتنائي هيدرات mesytate dihydrate salt للزيبر اسيدون .ziprasidone q كما استخدم هناء شاملا عناصر الحماية الملحقة؛ يعني "product solution "محلول المنتج
Sli) aryl-heterocyclic محلول مائي من ملح من معقد متضمن أريل حلقي مغاير وهذا المحلول مقبول دوائيا cyclodextrin في سيكلودكسترين (ziprasidone الزيبرسيدون وجاهز للتناول للمريض. ° فالحقيقة أن أملاح الأريل الحلقية المغايرة aryl-heterocyclic salts المختلفة يمكن أن يكون لها قابلية للذوبان مختلفة في محلول سيكلودكسترين cyclodextrin مائي معين يتم تطبيقها على السيكلودكسترينات cyclodextrins بصفة عامة؛ تشمل المعروفة حاليا. السيكلودكسترينات cyclodextrins المستخدمة تشمل co 8؛ و y سيكلودكسترينات «cyclodextrins سيكلودكسترينات cyclodextrins ميثيلية 01611718160 هيدروكسي بروبيل-8- سيكلودك_سترين (HPBCD) hydroxypropyl-B-cyclodextrin ٠ هيدروكسي إيثيسل -8- سيكلودكسترين «((HEBCD) hydroxyethyl-G-cyclodextrin سيكلودكسترينات cyclodextrins متفرعة فيها واحد أو إثنين من جلوكوزات glucoses أو مالتوزات maltoses تتصل إنزيميا بحلقة السيكلودكسترين <oyclodextrin إيثيل —ethyl وإيثيل- كربوكسي ميثيل سيكلودكسترينات SU cethyl-carboxymethyl cyclodextrins | هيدروكسي بروبيل سيكلودكسترينات مد Cl fn Sal pS Jl ug «dihydroxypropyl cyclodextrins Lsulfoalkyl ethercyclodextrins ولا تعتبر درجة الاستبدال حرجة؛ والسيكلودك سترينات cyclodextrins المذكورة حالا يمكن أن يكون لها جوهريا أي درجة من الاستبدال (لكل جزئ السيكلودكسترين (cyclodextrin كما هو معروف في هذا الفن. خلطات من السيكلودكسترينات cyclodextrins وكذلك نوع «aly هي مناسبة لعمل أشكال جرعة طبقا لهذا الاختراع. Y. 8- سيكلودكسترين سلتفوبوتيل ير «(SBECD) S-cyclodextrin sulfobutyl ether هيدروكسي بروبيل 8- سيكلودكسترين «(HPBCD) hydroxy propyl S-cyclodextrin -y سيكلودكسترين cyclodextrin هي المفضلة للاستخدام في هذا الاختراع. HPBCD و SBECD هي المفضلة للتناول عن طريق غير المعوي. للاستخدام عن طريق القم؛ يفضل /- سيكلودكسترين HPBCD cyclodextrin المعروف جيدا في هذا الفنء انظر على سبيل vo المثال لمنشور© 81,71١6 بعنوان "Encapsin HPB" من SBECD .Janssen Biotech N.V ض هو Lia معروف وتم شرحه في براءات الاختراع الأمريكية رقم 71745 5 COVWENYY الخاصتان ب Stella وآخرينء ا
Yo. تشمل: ziprasidone مجموعة مفضلة لمركبات متضمنة لأملاح الزيبراسيدون البيسيلات ع0857181؛ الأسبرتات cnapsylate النابسيلات tosylate أملاح توسيلات (0) أو (ethane sulfonate سلفونات JL) esylate الإسيلات «tartrate الترترات caspartate
JS 5 «ziprasidone للزيبراسيدون (methane sulfonate (ميثان سلفونات mesylate الميسيلات و $SBECD منها معقد مع © للزيبراسيدون mesylate أو الميسيلات cesylate والإسيلات tartrate أملاح الترترات )7(
HPBCD منها معقد مع JS «ziprasidone تشمل: ziprasidone مجموعة أكثر تفضيلا تتكون من مركبات تتضمن أملاح الزيبراسيدون tartrate وترترات besylate وبيسيلات napsylate ونابسيلات tosylate أملاح توسيلات )١( منها معقد مع JS للزيبراسيدون 2:018810006؛ mesylate أو الميسيلات esylate وإسيلات ٠ 580؛ و للزيبراسيدون mesylate أو الميسيلات cesylate الإسيلات ctartrate أملاح الترترات )7( .11030[( منها مع JS ومعقد «ziprasidone ziprasidone لاتزال مجموعة مفضلة أكثر من المركبات المتضمنة لأملاح الزيبراسيدون تشمل: ١٠ للزيبراسيدون mesylate و أوالميسيلات esylate الإسيلات tartrate أملاح الترترات )١( ومعقد كل منها مع 5510؛ و «ziprasidone للزيبراسيدون mesylate أوالميسيلات cesylate الإسيلات ctartrate أملاح الترترات (Y) ومعقد كل منها مع(1170301؛ و cziprasidone تشمل ziprasidone لاتزال مجموعة مفضلة أكثر لمركبات متضمنة لأملاح الزيبراسيدون 7 معقد كل منها مع dtartrate أو ترترات mesylate ميسيلات ziprasidone زيبراسيدون .SBECD .SBECD معقد مع mesylate ميسيلات ziprasidone المفضل هو زيبراسيدون المركبات المتضمنة في هذا الاختراع يمكن تناولها عن طريق الفم وغير المعوي؛ كما ذكر سابقا. على تحديد؛ السيكلودكسترين qs AT كما لوحظ سابقاء يعتمد هذا الاختراع؛ ضمن أشياء Yo ملح Jie aryl-heterocyclic المعين» وقابلية ذوبان ملح أريل حلقي مغاير cyclodextrin يعتمد على استخدام ملح cyclodextrins في هذا السيكلودكسترينات ziprasidone زيبراسيدون
١١ المختلفة؛ شاملة aryl-heterocyclic salts فأملاح الأريل الحلقي المغايرة cell معين. لها (في بعض الأحيان على نطاق واسع) قابلية مختلفة للذوبان في cziprasidone زيبراسيدون هذه الظاهرة لقابلية الذوبان المختلفة تكون هامة بصفة cyclodextrin نفس السيكلودكسترين خاصة للتناول عن الطريق غير المعوي لأنها تسمح لزيادة الكمية المحمولة من الأريل الحلقي بإختيار ملح له درجة قابلية ذوبان cyclodextrin في السيكلودكسترين aryl-heterocyclic م المغاير نسبيا. زيادة الكمية المحمولة تسمح بالتالي لقدرة الطريق cyclodextrin عالية في السيكلودكسترين في حجم aryl-heterocyclic غير المعوي على إعطاء الجرعة التي تنتج من أريل حلقي مغاير المطلوب لإذابة cyclodextrin للحقن قليل نسبيا. والدليل على ذلك؛ لأن وزن السيكلودكسترين يقل بزيادة قابلية ذوبان الملح في محلول aryl-heterocyclic مغاير Als وزن معطى من أريل ويضمن كمية ثابتة من الزيبراسيدون coyclodextrin مائي مكون من السيكلودكسترين ٠ ويمكن تقليل حجم الحقن بإختيار ملح مناسب وله قابلية ذوبان عالية. أنه من ziprasidone المعروف في التخصصات الطبية أن الألم عند الحقن يمكن أن يزيد بالنسبة لحجم الحقن المستخدم. لذا مداومة المريض على التناول غيرالمعوي يمكن أن يتأثر. ولهذا فالقدرة على تتاول الزيبراسيدون 21018810006 حجم قليل للحقن يمثتل ميزة واضحة في هذا الفن. على سبيل المثال؛ .في حالات كثيرة؛ يعطي هذا الاختراع محاليل علاجية من معقد متضمن للزيبراسيدون في حجم حقن ziprasidone والذي يعطي النسبة القصوى اليومية من الزيبراسيدون ziprasidone واحد أقل من ؟ ملليلتر. شرح مختصر للرسومات هو شكل تخطيطي لحالة قابلية الذوبان الذي هو رسم لتوازن الذوبان الأقصى لمجموعات ١لكش في الماء. SBECD كوظيفة لتركيز ziprasidone salts .من أملاح الزيبراسيدون © الإحداثي الرأسي (المحور -7) هو قابلية ذوبان العقار(الوحدات هي مللي جزيثي جرامي) (أيضا الوحدات هي مللي جزيئي جرامي). SBECD هي تركيز (X= والإحداثي الأفقي (المحور الرموز المستخدمة مشروحة في الجدول التالي: الل ااا
Ewes a تاسيلات الفط |) 0 eT و ااا ااا
"أ الوصف التفصيلي للاختراع كمية الأريل الحلقي المغاير aryl-hetercyclic التي يتناولها المريض تكون كمية مؤثرة؛ بصفة عامة من © إلى ©08٠0 مجم أنجستروم؛ في جرعة واحدة أو جرعات مقسمة؛ بواسطة الفم أو بالطريق غيرالمعوي. الجرعة المعينة التي يتم تناولها سوف تعتمد على الحالة المعينة التي يتم © علاجها. مع الأخذ في الاعتبار الزيبراسيدون ziprasidone بصفة خاصة؛ المدى الذي ينصح به للجرعة عن طريق الفم هي من 2— “مجم أنجستروم] اليوم؛ يفضل aT Ea أنجستروم/ اليوم؛ ويفضل أكثر ٠ ؛-80 مجم أنجستروم/ جرعة واحدة أو مقسمة. بصفة Ade المدى العلاجي الذي ينصح به لتناول الزيبراسيدون ziprasidone بالطريق غيرالمعوي بالحقن هو من 7,5 مجم أنجستروم/ يوم إلى aaa) Ve أنجستروم/ يوم؛ يفضل من Av=0 مجم أنجستروم/ ٠ يوم يعتمد على عوامل عديدة مثل حجم وحالة المريض. القدرة على إنتاج مركب سيكلودكسترين cyclodextrin ماني يعطي على الأقل 7,5 مجم أنجستروم/ ملليلتر من زيبراسيدون ziprasidone يعني النهاية الصغرى للمدى العلاجي عن الطريق غير المعوي السابق Y,0) مجم أنجستروم/ يوم و5 مجم أنجستروم/ يوم) والذي يمكن أن يكون على شكل جرعة واحدة مقسمة؛ مرتين- في اليوم؛ وكل جرعة فرعية تشتمل على حقن ١ ملليلتر من Y,0 مجم أنجستروم/ alll سوف يتم ve التوضيح أدناه أن الاختراع يعطي كذلك مركبات لها القدرة على إعطاء تركيزات أكثر بكثير من الزيبراسيدون .ziprasidone كمية الزيبراسيدون ziprasidone المستخدمة بطريقة خاصة هي كمية لزيادة الإتاحة الحيوية. حتى عندما توجد كميات صغيرة من سيكلودكسترين cyclodextrin في شكل الجرعة والتي همي dala يمكن أن تنشط الإتاحة الحيوية بتكوين مركب متضمن داخل الجسم. بصفة عامة كمية vy. السيكلودكسترين cyclodextrin في صياغة هي التي تكون فيها نسبة الجزئ الجرامي ّ للسيكلودكسترين cyclodextrin إلى العقار ما بين 1:0,١ و 0 1:00 يفضل بين Vio Xo Vi) a مفضل أكثر بين Vie, و Vio إذا كانت الصيغة هي محلول مائي؛ يمكن أن يحتوي على سيكلودكسترين cyclodextrin في تركيزات واسعة المدى؛ مثل؛ من © “wig (وزن/ حجم) إلى أعلى من 7٠٠١ wat (وزن/,حجم). في التركيزات العالية من السيكلودكسترينات «cyclodextrins ve تصبح الصيغات إلى حد ما لزجة ومعدة للتناول عن طريق الفم كأكساير أو شراب. CAR
لا يطبق الاختراع؛ كما ذكر سابقاء على الأريل الحلقي المغاير aryl-heterocyclic للصيغة I كما هو محدد سابقا. وللارتياح؛ تتعلق المناقشة التالية بالزيبراسيدون ziprasidone كعضو ممثقل لمجموعة الأريل الحلقية المغايرة. بالطبع سوف يدرك هؤلاء المهرة في هذا الفن أن التعليمات الخاصة بالزيبراسيدون ziprasidone يطبق كذلك على الأعضاء الأخرى في هذه المجموعة.
° إن أملاح إضافة حمض المقبولة دوائيا من الزيبراسيدون ziprasidone يمكن تحضيرها كما هو معروف في هذا التخصص بالطرق التقليدية بمعالجة محلول أو معلق من زيبراسيدون ziprasidone قاعدة حرة مع حوالي واحد مكافئ كيميائي أو أكثر قليلا من حمض acid مقبول دوائيا. الملح يمكن أن يفصل بالطرق التقليدية؛ مثل الترشيح عندما يترسب الملح تلقائياء متل؛ مادة متبلورة of بصفة خاصة إذا كان الملح غيرمتبلور ويمكن فصله بالتركيز و/أو بإضافة مادة
٠ غيرمذيبة. على سبيل المثال؛ الأملاح المستخدمة في هذا الاختراع يتم صنعها أولا بوزن كمية من الزيبراسيدون ziprasidone كقاعدة حرة وإضافته إلى مذيب» بضبط el) هيدروفيران cele (THF) tetrahydrofuran كحول منخفض»؛ أو خليط من إثنين أو أكثكر من المذيبات. المذيبات المستخدمة يمكن أن تعتمد على ما إذا كان المطلوب أن يفصل الملح من ملاط أو من محلول. إذا كان المطلوب أن يفصل الملح من محلول؛ يمكن أن يسخن المذيب؛ مع التقليب؛ إلى
RACY Te لتسهيل الذوبان. ثم يضاف حوالي واحد جزيئي جرامي مكافئ من cman أكثر بقليل (عادة إلى ©,1:1؛ حمض: قاعدة) موافقة للأيون المضاد المطلوب مع التقليب. ويستمر التسخين؛ Sale لمدة حوالي ساعتين أو أكثرء ثم يترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة لعدة ساعات؛ والأفضل طوال الليل؛ مع إستمرار التقليب. ثم يمكن جمع المواد الصلبة بالترشيح وتغسل بواسطة تركيبة مذيب مبردة. 9٠ مركب يتضمن ملح إضافة acid حمض مقبول دوائيا من الزيبراسيدون ziprasidone يمكن أن يتم تكوينه بالطرق التقليدية المعروفة. على هذاء المركب المتضمن لملح مقبول دوائيا المطلوب من
: الزيبراسيدون (Say ziprasidone تكوينه في مكانه بإضافة ملح الزيبراسيدون «ziprasidone في كمية تصل إلى كمية موافقة لتوازن ذوبانه (أو أقل إعتمادا على القوة المطلوبة للمحلول الناتج)؛ مباشرة للمحلول السابق صنعه من سيكلودكسترين cyclodextrin المذاب في الماء (أو وسط مائي Yo آخر مناسب مقبول دوائيا). مزيج يشتمل على ele (أو وسط مائي آخرمناسب مقبول دوائيا مثل معادل)؛ وسيكلودكسترين «cyclodextrin وملح زيبراسيدون ziprasidone مذاب كافي لتكوين محلول الناتج والذي يمكن تناوله بالطريق غير المعوي مباشرة للمرضى من البشر. يمكن استخدام
V¢ محلول المنتج المكون مع ماء معقم ليتناوله المريض مباشرة لايوجد ضبط مطلوب لتساوي التوترء أو يخزن عند #"مئوية لفترات تصل إلى سنتين وأكثر. في ziprasidone يمكن فصل أولا المركب المتضمن الزيبراسيدون Aly بطريقة بالتخفيف؛ عادة بالتجميد. المركب المتضمن المفصول الجاف يمكن cyclodextrin سيكلودكسترين أن يخزن في درجة حرارة الغرفة لفترات تصل إلى سنتين أو أكثرء ويعاد تكوينه في محلول ١ المنتج عند الحاجة. عندما تحتاج إلى محلول المنتج؛ يمكن صنعه بذوبان المركب المتضمن المفصول في الماء (أو وسط مائي آخر) في كمية كافية لإنتاج محلول له القوة المطلوبة للتناول عن فيفضل (Jill طريق الفم أو بالطريق غير المعوي للمرضيى. إذا تم إختيار الطريق غير المعوي الحقن في العضل. المختلفة؛ كمثال السيكلودكسترينات ziprasidone اختبار درجة الذوبان لأملاح الزيبراسيدون ye يتم إجراؤه بمقارنة توازن الذوبان لكل ملح في كمية <HPBCD و SBECD «cyclodextrins المائي. طرق تجريبية مختلفة عديدة يمكن تصورها cyclodextrin مساوية من السيكلودكسترين 7460 وتحقيقها. توضح الطريقة التالية الطريقة المستخدمة في الاختراع الحالي باستخدام مائي تستخدم نفس الطريقة لتركيزات سيكلودكسترين cyclodextrin سيكلودكسترين تجاريا من HPBCD يتم شراء .١ أخرى مثل هذه المستخدمة لإنتاج شكل Jl cyclodextrin ve المستخدم له درجة من الاستبدال بواسطة مجموعات SBECD. Wacker Chemie. شركة من 1,5؛ متوسط لكل جزئيي من 8- سيكلودكسترين sulfobutyl groups سلفوبوتيل يضع بطريقة طبقا للخطوط المذكورة في مثال 7 من براءة الاختراع الأمريكية cyclodextrin
EAR ARNEL
أر SBECD) (وزن/ حجم) 7 50 cyclodextrin يتم تحضير محلول من سيكلودكسترين Y. 00 إلى كأس سعة cyclodextrin جرام من سيكلودكسترين 70١0 في الماء بإضافة (HPBCD ملليلتر من ماء غيرمتأين وقضيب تقليب مغناطيسي. تقلب Yoo ملليلتر يحتوي تقريبا على في الماء؛ فترة تصل إلى حوالي ساعة cyclodextrin المحتويات حتى يتم ذوبان السيكلودكسترين © ملليلتر ويضاف ماء غير متأين إلى العلامة. ٠00 واحدة كافية. ثم ينقل المحلول إلى كأس سعته ملليلتر لها غطاء قلاووظ. كمية ٠١ مليلتر من محلول حجمي يوضع في أنبوبة زجاجية سعة Ye الصلب المختبرالمرشح؛ ثم يضاف قضيب تقليب ziprasidone زائدة من ملح الزيبراسيدون مغناطيسي إلى الأنبوبة. تقلب محتويات الأنبوبة لمدة أربعة أيام في درجة الحرارة المحيطة وتترك
Vo | وقت كافي ليتم التوازن. عند الإزالة من المقلب المغناطيسي؛ تشتمل العينة على مواد صلبة غير ذابئة؛ وهذا يدل على أنه محلول مشبع تحت الشروط المستخدمة. ترشح المحتويات في أنبوبة نظيفة لها غطاء قلاووظ خلال مرشح ٠7 Millex-GS ميكرومتر ويحدد تركيز العقار بطريقة HPLC يمكن تحديد ziprasidone لتحديد درجة ذوبان الزيبراسيدون HPLC كمثال لمعايرة ° 018 Puresil المذابسة باسستخدام عمسود ziprasidone كمية الزيبراسيدون مع حالة أيزوكراتية متحركة (Registered Trademark of Waters Associates) تتكون من 700 00+ جزيثشي جرامي معادل بوتاسيوم ثنائي هيدروجين فوسفات في معدل إنسياب ؟ ملليلتر/ emethanol ميثانول 7 6 ٠ pottasium dihydrogen phosphate
YY دقيقة في 0٠5؟"مئوية. يمكن أن يتم الكشف بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية لها طول موجة ٠ (أو مساحة) بذروة إرتفاع HPLC نانومتر. يمكن أن يتم التصنيف بسهولة بمقارنة ذروة إرتفاع (أو مساحة) المأخوذة من الرسم القياسي للتركيز مقابل ذروة إرتفاع (أو مساحة) للقياسات التقليدية لتقع ziprasidone المعروفة للتركيز. كما هو تقليدي؛ يتم إختيار تركيزات الزيبراسيدون في خلال المدى الخطي للتركيز مقابل امتصاص كاشف الأشعة البنفسجية المستخدم. يتم الحصول على توازن المحلول المشبع بعد ترشيح محلول أنبوبة الاختبار ويمكن أن يحتاج التجفيف طريقة ١5 متدرجة لنصل إلى المدى الخطي للرسم القياسي؛ ويمكن أن يتم التخفيف بإضافة حالة أيزوكراتية متحركة. في ziprasidone وتستخدم الطريقة السابقة أيضا لتحديد توازن الذوبان لأملاح الزيبراسيدون يعمل ذلك وباستخدام البيانات لعمل أشكال cyclodextrin تركيزات أخرى للسيكلودكسترين المختلفة؛ تم تحديد الأشكال التخطيطية ziprasidone تخطيطية لحالة الذوبان لأملاح الزيبراسيدون لحالة الذوبان كانت خطية لكل ملح؛ ولكن هذه الانحدارات كانت مختلفة؛ ولذلك يتضح أن أملاح المختلفة يمكن أن يكون لها توازنات ذوبان مختلفة في نفس محلول ziprasidone الزيبراسيدون الشكل التخطيطي لحالة الذوبان الناتج بفعل ذلك لأملاح cyclodextrin السيكلودكسترين .١ المختلفة مبين في شكل ziprasidone الزيبراسيدون السابقة (وتشمل العمود والحالة الأيزوكراتية المتحركة) يتم اختبار HPLC باستخدام طريقة Yo
HPBCD 7 t+ لتحديد توازن الذوبان لكل واحد في ziprasidone من أملاح الزيبراسيدون 220 .١ تدون النتائج في جدول .SBECD 7 50 وفي CAR
جدول :١ ذوبان أملاح الزيبراسيدون ziprasidone في الماء و 5٠0 7 محاليل سيكلودكسترين cyclodextrin شكل الملح الذوبان فى الماء .. الذوبان فى ٠ 5 7 الذوبان في 4٠ 7 SBECD HPBCD oF ميكروجرام LILJA | 77 مجم JA ملليلتر | Yo مجم JA ملليلتر توسيلات © ميكروجم [A ملليلتر NT 4 مجم JA ملليلتر tosylate . نابسيلات YE ميكروجم JA ملليلتر ٠4 NT مجم JA ملليلتر napsylate بيسيلات ٠ ميكروجم /A ملليلتر VY NT مجم JA ملليلتر besylate هيدروكلوريد ٠ ميكروجم JA ملليلتر | 7,4 مجم JA ملليلتر ١ ؛ مجم JA ملليلتر hydrochloride أسبرتات ٠ ميكروجم JA ملليلتر ٠,7 ١ مجم JA ملليلتر ١ 5,7 مجم JA ملليلتر aspartate ٠ ميكروجم ١7,4 | ALL JA مجم ALI JA 76 مجم [A ملليلتر إيسيلات يي ميكروجم /A ملليلتر ورد مجم /A ملليلتر Yo مجم JA ملليلتر esylate ميسيلات ٠ ميكروجم JA ملليلتر ١7,7 ١ مجم [A ملليلتر | £8 مجم JA ملليلتر mesylate ملحوظة: ميكرو جم A ومجم A تعني الوزن (في ميكرو جم أو مجم بالتتابع) للزيبراسيدون ziprasidone المحسوب كقاعدة حرة؛ وزن جزيئي- 4 =NT لم تختبر. الوزن الجزيئي 8- سيكلودكسترين ستفوبوتيل إثير :(SBECD) -cyclodextrin sulfobutyl ٍْ الي م (وذن/ حجم) = Al [o> Loe = ل جزيثي جرامي وزن جزيئي لهيدروكسي بروبيل 8-سيكلودكستر ان :(HPBCD) hydroxy propyl 8-cyclodextrin 14 7/66 (وزذن/ حجم) .م جم/ لتردح ١ جزيثي جرامي . يدل جدول ١ على أنه من أجل أملاح الزيبراسيدون ziprasidone المعينة المرشحة ومحاليل سيكلودكسترين cyclodextrin المختبرة؛ أعلى دزجة ذوبان للزيبراسيدون ziprasidone يمكن أن يتم بواسطة إذابة الزيبراسيدون ziprasidone ميسيلات mesylate في 740 .SBECD ولإعطاء dade dea من الزيبراسيدون 21018810006 على سبيل المثال؛ Av مجم/ اليوم من ٠ زيبراسيدون ziprasidone لمريض؛ على سبيل المثال بواسطة الحقن؛ فإن الحجم من 7460 من المحلول المطلوب يمكن حسابه كما يلي: A ٠ مجم ١ Xa sll /A ملليلتر/ £ $ مجم ١ 0 A =A ملليلتر/ اليوم LAR
VY
مفيدة ziprasidone لهذا فإن الاختراع الحالي يعطي مركبات متضمنة لأملاح زيبراسيدون علاجيا. إن هذه المركبات المتضمنة والتي تعطي كجرعة علاجية مطلوبة من زيبراسيدون يمكن تحديدها. elle في أحجام للحقن أقل من ؟ ziprasidone هي خطية ziprasidone كما هو موضح في شكل )© إن درجة ذوبان أملاح الزيبراسيدون في الماء. لهذا فإن الكمية القصوى لأملاح cyclodextrin كوظيفة لتركيز السيكلودكسترين ٠ مائي cyclodextrin الزيبراسيدون 6 المعينة والتي يمكن إذابتها في سيكلودكسترين يمكن حسابها كما هو معروف في التخصص مباشرة من هذا الشكل التخطيطي لحالة الذوبان (بمعنى؛ استخدام الخط المناسب كشكل للمعايرة)؛ أو تحسب لو أن انحدار (ومحور 57؛ لو أنها ليست صفر) الخط المناسب قد تم بالكمبيوتر. فإن المركبات المتضمنة يمكن صياغتها للتناول الفمي أو غير المعوي؛ عادة (JB كما ذكر من Ve التناول بالحقن في العضل؛ للمريض. أما الحقن تحت الجلد؛ في الوريد والتناول عن طريق الأنف يكون ممكن أيضا. ولو أنه من الضروري ضبط حالة تساوي التوترء يمكن إجراؤه تقليديا بإضافة عامل ضابط لتساوي التوتر. محاليل المنتج؛ كما هو محدد من قبل؛ يمكن استخدامها مباشرة وسيكلودكسترين ziprasidone للتناول غير المعوي. الخلطات الجافة من زيبراسيدون يمكن بيعها كعبوة لوحدة الجرعة للاستخدام بإذابتها في الماء للاستخدام الفمي. cyclodextrin | ٠ ومادة للحشو coyclodextrin وسيكلودكسترين ziprasidone الخلطات الجافة من زيبراسيدون استخدامها كمادة حشو لعمل الكبسولات. خلطات من زيبراسيدون (Say جافة إذا كانت مطلوبة؛ وإختياريا بالإضافة إلى مكسبات للطعم مثل مواد cyclodextrin وسيكلودكسترين ziprasidone رابطة؛ مواد حشو؛ ومواد مزلقة؛ والمعروفة في هذا الفن؛ يمكن استخدامها تقليديا لعمل أقراص بطرق الضغط التقليدية. © الأمثلة الأتية تشرح أكثر وتوضح الاختراع: ١ مثال في وسط مائي مقبول SBECD ملليلتر 58100 بإذابة ١ مجم 7٠١0 يحضر محلول من
SBECD في محلول mesylate ميسيلات ziprasidone ماء. يذاب الزيبراسيدون Jia دوائيا ملليلتر). يرشح المحلول المعقم خلال مرشح JA مجم Yo) الإحداث تركيز 77,7 مجم/ ملليلتر ve ميكرومتر. تملا أنابيب زجاجية بالمحلول المرشح لعمل محلول المنتج والذي يمكن تناوله عن 7 طريق الفم أو عن طريق الحقن في العضلء أو الوريد؛ أو تحت الجلد. oYq
ا مثال ؟ يحضر محلول المنتج كما هو موصوف في مثال .١ تملا الأنابيب الزجاجية المحتوية على محلول المنتج في مجفف ثلجي ويجفف محلول المنتج بالتجميد. تخرن الأنابيب ومحتوياتها المجمدة في درجة حرارة الغرفة حتى تصبح مطلوبة؛ وفي هذا الوقت يعاد تكوينها بواسطة ماء معقم أو © معادل مائي مقبول دوائيا للتناول عن طريق الفم أو عن طريق الحقن في العضلء الوريد أو تحت الجلد. الأمثلة التالية توضح كيفية حساب نسب الجرعات لكل من المركبات المتضمنة المعينة لتعطي جرعة معينة؛ وأيضا كيفية تقليل الحجم الذي يتم حقنه. مثال iY صياغة i] زيبراسيدون ميسيلات mesylate ziprasidone 50 مجم lle JA في :22 ل جدول ١ يعني أن الجرعة ٠١ مجم cA يجب حقن حوالي ١5 ملليلتر من محلول. للجرعة القصوى؛ يجب حقن VA ملليلتر. مثال if صياغة Il زيبراسيدون ترترات ٠١ ziprasidone tartrate مجم / ملليلتر في 50 7 (وزن/ حجم) SBECD لجرعة 7٠١ مجم cA يجب حقن +A ملليلتر محلول. : لجرعة £1 مجم A يجب حقن 1,0 ملليلتر محلول. لجرعة ٠١ مجم A يجب حقن “,7 ملليلتر محلول. مثال ©: - ميسيلات زيبراسيدون ziprasidone mesylate يضاف ١ جم من زيبراسيدون ziprasidone قاعدة حرة إلى Yoo ملليلقر من كحول © أيزوبروبيل؛ ثم يتبعه ٠6٠8 مجم من حمض ميثان سلفونيك. بعد دقائق قليلة يغلظ الملاط المكون ويفتح لونه نوعا ما وهو يترسب. يجمع الملح بالترشيح خلال غشاء © ميكرومتر بولي رباعي فلورو إثيلين. مثال 21 — إيسيلات زيبراسيدون ziprasidone يضاف ١ جم من قاعدة حرة للزيبراسيدون ziprasidone إلى to ملللقر من THF ele ALLY Ye ويسخن الخليط إلى ١٠”مئوية مع التقليب. يستمر الخليط في ٠١ مئوية لمدة ساعتين؛ في خلال هذا الوقت تذاب كل القاعدة الحرة. يضاف 1576 مجم من حمض إيثان سلفونيك مع إستمرار التقليب في ١٠”مئوية لمدة ساعتين أخرى. يتحول الخليط من البرتقالي الفاتح إلى CAR
الضبابي في هذا الوقت؛ عند هذه النقطة يوقف التسخين Tang الملح في الترسيب. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل مع إستمرار التقليب. ثم يجمع الملح بالترشيح كما في مثال Lo مثال Vv - ترترات tartrate زيبراسيدون ziprasidone يضاف ١جم قاعدة حرة من الزيبراسيدون ziprasidone إلى ٠١ ملليلتر ماء ويسخن الملاط الناتج إلى Lae لمدة * ساعات مع التقليب. يضاف 900 مجم من حمض .1- ترتريك .L-tartaric التسخين إلى aes والتقليب يستمر لمدة 1 ساعات؛ ثم يقلب الخليط في ٠؟"مئوية 0 طوال الليل. ثم يترك المحلول ليبرد ويجمع الملح كما في مثال ©
Claims (1)
- Yo عناصر_ الحماية مقبول صيدلانياً من مركب من الصيغة salt للمادة المقصودة تشتمل على ملح ةبيكرت-١ ٠ بالك : Ar—N CN -(CoHY), <7 1 1و و cyclodextrin حيث Ar هو benzoisothiazolyl أو oxide أو dioxide من ذلك يستبدل كل واحد إختياريا بواحد nitro أو «cyano أو «methoxy أى trifluoromethyl «chloro «fluoro ° FEAl أو ١ هو 1 tbenzothiazolyl معه يسشكلون phi, Jl phenyl لدو لامعامع 7 ¢3-hydroxyindazolyl ¢indazolyl tbenzoisothiazolyl ¢2-aminobenzothiazolyl A oxindolyl «indolyl 9 تستبدل اختياريا بواسطة من واحد إلى ثلاثة من (Cy-Cy) alkyl أو Ve واحد من fluoro «chloro أى phenyl «phenyl المذكور يستبدل إختياريا بواحد chloro أو ¢benzoxazolonyl si ¢2-aminobenzoxazolyl § ¢benzoxazolyl ‘fluoro أو benzothiazolonyl VY أر ¢2-aminobenzoxazolinyl أو ¢benzoimidazolonyl أو benzotriazolyl VY . ٠١ 7-تركيبة طبقا لعنصر الحماية ٠ حيث YX معا مع phenyl المرتبطين معه يشكلون-.oxindole Y -benzoisothiazolyl هو Ar Cua أو 7؛ ١ *#-تركيبة طبقا لعنصر الحماية من ٠.١ إلى ؛ حيث 8 هو ١ ؛-تركيبة طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ٠١ ziprasidone هو (I) المركب المذكور من الصيغة Cum ؛٠ #-تركيبة طبقا لعنصر الحماية ٠ ٠ ١-تركيبة طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ١ إلى © حيث cyclodextrin المذكور مختار. SBECD 3 HPBCD جو —cyclodextrin من Y 0١ 7-تركيبة طبقا لعنصر الحماية 1« حيث cyclodextrin المذكور مختار من HPBCD و + SBECD Y 0١ #- تركيبة للمادة المقصودة طبقا لعنصر الحماية 7 تشتمل على ملح salt مقبول صيدلانياً لل cyclodextrin ziprasidone Y حيث الملح المذكور مختار من ملح «tosylate و tartrate و ‘mesylate و esylate و «tartrate و «aspartate و <besylate و <napsylate vأCua ¢ و cyclodextrin المذكور مختار من «y-cyclodextrin 38120و HPBCD - ٠ 4-تركيبة طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ١ إلى A تشتمل على خليط جاف من الملح Y المذكور و cyclodextrin المذكور.٠١ ٠ تركيبة للمادة طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى A حيث إن ملح المركب المذكور 7 من الصيغة (OSE cyclodextrin (I) معا معقد aie inclusion complex 1-١١ ٠ تركيبة طبقا لعنصر الحماية ٠١ تحتوي على معقد جاف dry complex من المكونات Y المذكورة المعقدة مع cyclodextrin . :inclusion لعنصر الحماية ١٠؛ تتكون من محلول مائي من المعقد المتحد Wa تركيبة -١؟7 ٠ المذكور. cyclodextrin المذكور مع drug للعقار complex YLS sy طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ٠١ إلى OY حيث إن المعقد المتحد inclusion complex Y المذكور يتم اختياره من:<besylate s napsylate tosylate )١( 1 و «aspartate و tartrate و sesylate أملاح mesylate ¢ من ziprasidone وأن كل المركبات تتحد مع SPECD و° (7) أملاح mesylate esylate «tartrate من و ziprasidone و يتحد كل ملح مع HPBCD 4inclusion complex إن المعقد المتحد Cus VV تركيبة طبقا لعنصر الحماية -١؟ ١> ينتقى من١( ¥ ( أملاح 0571218 و mapsylate و <besyalte و tartrate و 657/1216» و 116571216 من «ziprasidone ً وأن كل المركبات تتحد مع SBECD و(Y) ° أملاح tartrate إيسيلات cesylate و mesylate من «ziprasidone وأن كل المركبات 1 تتحد مع “HPBCD-١© ١ تركيبة طبقا لعنصر الحماية 64٠؛ حيث إن المعقد المتحد inclusion complex المذكور ¥ ينتقى من:و ) 0( أملاح «tartrate و esylate و mesylate من ziprasidone وأن كل المركبات تتحد مع SBECD ¢ وYY حيث إن كل وأن كل «ziprasidone من mesylate و cesylate «tartrate أملاح 0) ° HPBCD المركبات تتحد مع 1 المذكور inclusion complex حيث إن المعقد المتحد V0 تركيبة طبقا لعنصر الحماية -١“ 1 SBECD وأن كل المركبات تتحد مع tartrate و ziprasidone mesylate ينتقى من < inclusion complex حيث إن المعقد المتحد V1 تركيبة كما هو مذكور في عنصر الحماية -١7 0٠١ -SBECD وأن كل المركبات تتحد مع ziprasidone mesylate المذكور يكون ملح Y السابقة والمعقد المتحد ١7 إلى ٠١ تركيبة من المادة طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من VA ١ مجم/ ملليلتر Y,0 لا تقل عن ziprasidone المذكور تنتج كمية من inclusion complex Y cyclodextrin التي يقدمها المعقد المذكور ثقاس عند تركيز ziprasidone عندما تكون كمية v الماء. (WV) قدره 56 7 وزن/ حجم ¢ ٠١ لا تقل عن ziprasidone حيث إن الكمية المذكورة من OVA تركيبة طبقا لعنصر الحماية -١١ 0١ . mgA/ml ملليلتر [A مجم Y Yo لا تقل عن ziprasidone حيث إن الكمية المذكورة من V4 طبقا لعنصر الحماية LC 5-0 ١ . mgA/ml ملليلتر [A مجم Y ziprasidone ziprasidone mesylate «ziprasidone esylate ملح مختار من =¥) ١ .tartrate 7 .21013810006 esylate ملح طبقا لعنصر الحماية ١؟؛ و الذي يكون -77 ١ ziprasidone mesylate و الذي يكون ١١ 7؟- ملح طبقا لعنصر الحماية 0٠١ .ziprasidone tartrate و الذي يكون 7١ ملح طبقا لعنصر الحماية -74 00٠
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA97180024B1 true SA97180024B1 (ar) | 2005-12-24 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA97180024A SA97180024B1 (ar) | 1996-05-07 | 1997-05-12 | المركبات المتضمنة أملاح أريل - حلقية مغايرة aryl heterocyclic |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| PL375981A1 (en) * | 2002-09-17 | 2005-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| BR0315568A (pt) * | 2002-10-25 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Formulações de depósito injetáveis |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| US20040142039A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| JP2006506396A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体医薬の液体複合体 |
| MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| CA2528100A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation |
| EP1663166A2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| JP2007513202A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 相乗的な抗癌組成物 |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| KR20170091770A (ko) | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| DK0811386T3 (da) | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL126590A (en) | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko active Search and Examination
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA97180024B1 (ar) | المركبات المتضمنة أملاح أريل - حلقية مغايرة aryl heterocyclic | |
| TWI232752B (en) | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and composition and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2668733C (en) | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin | |
| CN1094349C (zh) | 药物组合物 | |
| JPS58177949A (ja) | ランカシジン群抗生物質包接化合物 | |
| BR112012009660B1 (pt) | lipossoma tendo fase de água interna contendo sal de ciclodextrina de éter sulfobutílico, seu processo de preparação, seu uso e preparação farmacêutica lipossômica | |
| CA2204451C (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| BRPI0921705B1 (pt) | composição farmacêutica antimicrobiana e seu uso | |
| RU2443432C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для введения инъекцией | |
| Flourence et al. | Enhancement of dissolution of Cilostazole by complexation method using Cyclodextrins | |
| ES2969594T3 (es) | Complejo de 7-desacetilforskolina y PVP | |
| Shukla et al. | Preparation and in-vitro characterization of Risperidone-cyclodextrin inclusion complexes as a potential injectable product | |
| Ibrahim et al. | Formulation and evaluation of taste-masked azithromycin Ready-Mix oral suspension | |
| Badi et al. | Studying Kinetic and Thermodynamic Parameters of the Interaction of Ceftriaxone with Albumin Extracted from Healthy and Covid-19 Plasma | |
| JPS6133127A (ja) | 医薬活性化合物の包接化方法 | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| Pandey | Formulation and Evaluation of Hydroxy Propyl ß-Cyclodextrin Complexes of Cefixime-an Approach to Improve the Antibacterial Activity of Cefixime | |
| Anghore | Design and Evaluation of Ketoprofen Matrix Tablet by Using β-Cyclodextrin Complexes | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| Shirse | Preparation and Evaluation of Cyclodextrin Inclusion Complexes of Water Insoluble Drug-Glimepiride |