JP2006506396A

JP2006506396A - 固体医薬の液体複合体

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Publication number: JP2006506396A
Application number: JP2004547897A
Authority: JP
Inventors: シャラビー・ワーバ・シャラビー; ジャイミン・チャンドラカント・シャー
Original assignee: Poly Med Inc
Current assignee: Poly Med Inc
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2006-02-23
Also published as: BR0315866A; AU2003274419A8; US20040147532A1; EP1556087A2; CA2504345A1; WO2004039410A3; AU2003274419A1; MXPA05003659A; WO2004039410A2

Abstract

薬物化合物のような生物活性物質、たとえばジプラシドン、および必要な機能性を有する液体ポリマーから形成される液相複合体が開示される。

Description

本発明は、医薬化合物および吸収可能なポリマーからなる複合体（conjugate）に関する。本発明の複合体は、様々な剤形、たとえば注射可能なデポ製剤を含む固体および液体の剤形への製剤化が容易な液体である。

医薬化合物を含む大部分の生物活性物質は、様々な熱的性質および水性または親油性ビヒクル中における溶解度を有する無定形または結晶性の固体として製造される。とくに多くの生物活性物質は、これらの性質に基づきそれらの溶解度に合った固体または液体ビヒクル、ならびに他の加工添加物および／または、患者に経口的、非経口的にまたは他の経路での投与を提供するための賦形剤を用いて固体または液体剤形に製剤化される。

生物活性物質の液体製剤の溶解度は、以下のいずれかの使用によって増大させることができる：すなわち、１．補助溶媒、または２．界面活性剤および／またはマクロ環状ケージ化合物のような錯化剤である。しかしながら、このような溶液を、患者に経口的に、非経口的にまたは他の経路で投与した場合、それからの生物活性物質の放出を制御することは困難である。

液体製剤中における溶解性の貧弱な生物活性物質を持続的に放出させる手段には、たとえば以下のような様々な方法がある。すなわち、１．親油性薬物の油中への溶解または分散、２．吸収可能な液体ポリマー中への固体薬物の分散または３．吸収可能なゲル形成液体中への固体薬物の分散または溶解である。たとえば米国特許5,653,992；5,714,159；6,413,539および5,612,652参照。一方、生物活性ペプチドおよび蛋白質のインビボにおける半減期を延長し、それらの放出プロフィルおよび生物学的利用性を制御するために、注射可能な水性分散剤として製剤化することができる、吸収可能なポリマー鎖との水に不溶のイオン性複合体が開発された。たとえば、米国特許5,672,659；5,665,702；5,821,221；5,863,985；5,916,883；6,204,256および6,221,958参照。

これらの努力にもかかわらず、製剤化にはなお以下のような問題を挙げることができる。すなわち、１．分散液中での固体活性物質の均一性、２．貧弱な溶解性による液体ビヒクル中での活性物質の低い濃度に関連する制限、ならびに３．非経口投与製剤の主要成分である液体ビヒクルの運命に関連する懸念である。これらの懸念は生物活性物質が固体の形態である場合にとくに著しい。この点に関して上記固体の生物活性物質は、溶解性は高いが徐放性を付与する液体製剤に構築できることがとくに望ましく、このような種類の液体製剤は注射器への注入が容易で、上記物質の非経口投与用または類似の剤形への導入を可能にする。

したがって、生物活性物質が水に不溶性または難溶性の固体医薬化合物である場合の情況環境を含め（ただしこれらに限定されるものではない）、上述の問題を解決する剤形の必要性がある。

本発明は上述の必要性を目指すものである。一態様においては、本発明は生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーからなる液体複合体に関し、上記生物活性物質および上記吸収可能な液体ポリマーは少なくとも一部が互いにイオン的に結合して、上記液体複合体を形成する。

本発明は、少なくとも以下の複合体成分、すなわち、生物活性物質および液体ポリマーから形成される複合体に関する。生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーは互いに、少なくともその一部はイオン的に連結している。一実施態様においては、本発明の複合体は選択された割合のイオン性連結を有し、医薬製剤に構築された場合、それが生物活性物質の改良された水溶解性ならびに改良された分散性および送達性を導く。一般的な実施に際しては、固体の生物活性物質は塩基性もしくは酸性の面または残基を有し、液体ポリマーはその反対の性質を有する。すなわち、それらに限定されるものではないが、生物活性物質がたとえばアミノ基を有し塩基性である場合には、液体ポリマーは酸性で、たとえばカルボキシル基を有する。生物活性物質が酸性である場合は、液体ポリマーは塩基性である。本技術分野の熟練者には明らかなように、これらの基は、本発明で意図される選択されたイオン性連結を提供するのに十分接近していなければならない。

一実務においては、薬物化合物が既に可溶性であっても、薬物化合物の溶解度を増大させるために本発明の液体複合体を使用することができる。

好ましい実務においては、本発明の液体複合体は、水に不溶性または難溶性の薬物の剤形を製剤化するために使用される。

本発明の液体複合体における剤形は、いずれの場合も、経口用製剤たとえば懸濁液、錠剤、カプセル等、および注射可能な製剤たとえば筋肉内注射用製剤等への適用が含まれるが、ただしこれらに限定されるものではない。本発明が使用できる他の剤形には、即時放出および制御放出製剤（ただしこれらに限定されない）、たとえばジプラシドンのデポ製剤、たとえば筋肉内注射用デポ製剤が含まれるが、ただしこれらに限定されるものではない。このような製剤は、疾患、たとえば統合失調症および他の精神障害の処置が必要なヒトを含む哺乳動物を処置するために使用することができる。

生物活性物質
「生物活性物質」の語は本技術分野の熟練者には周知の通りである。この語には、医薬化合物（有機分子、ここではまた「薬物」または「薬物化合物」を意味し、その変異体を包含する）および医薬ペプチドまたは蛋白質が含まれるが、ただしこれらに限定されるものではなく、本明細書において、これらの語はすべて「生物活性物質」と交換可能に用いられる。好ましい実務では、生物活性物質は固体の形態で存在する。本発明において使用が意図される生物活性物質は、天然または合成物質、酸性または塩基性物質とすることができる。塩基性生物活性物質は、好ましくは、たとえばアミン含有化合物、すなわち１または２以上のアミノ基を含有する化合物が含まれる。本発明における使用が意図される他の塩基性生物活性物質は、分子量１５０Ｄａを超える単純な有機化合物である塩基性薬物である。薬物はまた少なくとも２個のアミノ酸配列からなるペプチドまたは蛋白質とすることができる。

本発明に使用される生物活性物質には、一実施態様においてはアリール複素環化合物、とくに向精神作用を有する化合物たとえばこのような複素環のクロロオキシインドールのクラスの化合物から選ばれるが、ただしこれらに限定されるものではない。本発明の目的における代表的なアリール複素環化合物は米国特許4,831,031（引用によって本明細書に導入される）に記載されている。特定の実務における問題の薬物は、ジプラシドン、すなわち5-[2-[4- (1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンである。ジプラシドンは、本発明の実務においては医薬的に許容される塩形態であることが可能であり、また好ましくは、水に不溶性もしくは難溶性であることが周知の遊離塩基型である。

本発明に使用できる生物活性物質はまた、旧来の有機溶媒たとえばケトン（たとえばアセトン）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）および炭化水素（たとえばクロロホルム）に可溶であってよい。

液体ポリマー
本発明の液体ポリマーは、機能化され、たとえば上述の薬物との間に適当なイオン性吸引力を提供してイオン性結合を発生させ、これにより本発明の複合体を形成するような残基を有するポリマーである。このような残基には、ポリマーを酸性にする、たとえばカルボキシル基、または塩基性にする、たとえばアミン基が包含される。このようなポリマーにはカルボキシル基を有するポリエステル、コポリエステル、ポリアルキレンカルボネートおよびコポリエステル−カルボネート；アミンを有するポリエステル、コポリエステル、ポリアルキレンカルボネート、ポリエーテルカルボネート、ポリエーテルおよびコポリエステル−カルボネートが包含されるが、ただしこれらに限定されない。機能性ポリマーの酸性基または塩基性基が、本発明の選ばれたイオン性連結形成の目的で十分接近可能である場合、たとえば、ジプラシドンの場合には、たとえば酸性機能性ポリマーは合理的に接近可能なカルボキシル基を有することが好ましい。本発明のポリマーは、吸収可能である。すなわちそれらは医薬的に許容され、生物分解性である。本発明のポリマーはまた前述のように液体状態である。このようなポリマーには、それらに限定されるものではないが本技術分野の熟練者には周知のように、より高い親和性および／または長さのより短い鎖、または固体ポリマーと比べてプルロニクスに類似の構造を有するポリマーを包含する。

イオン性複合
本発明の液体複合体の代表的な製造方法は次の通りである。すなわち、固体の生物活性物質を１または２種以上の上述の液体ポリマーと、プロトン移動が生じるのに有効な条件下に接触させると上記薬物の塩基性部位もしくは残基（または場合により上記ポリマー）と、上記ポリマーの酸性部位もしくは残基（または場合により上記薬物）の間にイオン性複合が起こる。好ましい実務においては、固体生物活性物質は液体の吸収可能なポリマーと、二者（すなわち、酸性および塩基性残基の二者）の相互作用の少なくとも約５０％がイオン的結合、さらに好ましくは約８０％以上がイオン的結合になるように合体、たとえば混合する。

したがって、本発明は固体の生物活性物質と１または２種以上の液体ポリマーからなる組成物を提供し、この場合、上記生物活性物質および上記液体ポリマーは残基を含み、上記生物活性物質の上記残基は上記組成物中で上記液体ポリマーの上記残基と相互作用しており、上記相互作用の少なくとも約５０％がイオン的結合である。上述のように上記相互作用に預かる液体ポリマーの残基が酸性の場合には、相互作用に預かる生物活性物質の残基は塩基性である。上記相互作用に預かる液体ポリマーの残基が塩基性の場合には、相互作用に預かる生物活性物質の残基は酸性である。上述のように、一態様においては、本発明は複合体成分として生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーからなる液体複合体に関し、この場合、少なくとも５０％の複合体成分はイオン的に結合し、他の実施態様においては、これに関する上記液体複合体は組成物である。本発明の液体複合体に与えられる薬物の負荷は本技術分野の熟練者には周知のようにその百分率により変動させることができる。

本明細書において使用される「複合体成分」の語は（ｉ）固体生物活性物質および（ii）吸収可能な液体ポリマーを意味する。

本明細書において使用される「mg Ａ／mL」の語は、医薬化合物の重量（mg）を考慮中
の組成物１mLあたりのその遊離型について計算した値である（遊離塩基としてのジプラシドンの分子量は412.9）。

本発明の液体複合体の他の態様は以下の通りであるが、それらに限定されるものではない。すなわち、本発明の一態様はカルボキシル基を有する吸収可能な液体ポリマーおよびアミン含有薬物に関する。本発明の他の態様はカルボキシル基を有する吸収可能な液体ポリマーおよび１または２以上のアミノ基を含有する生物活性物質に関する。本発明の他の態様においては、ポリマーは、１個より多くのカルボキシル基を有するコポリエステルである。本発明の他の態様においては、ポリマーはポリエーテルおよび鎖あたり1個より多くのカルボキシル基を有するポリエステルセグメントからなる。本発明の他の態様においては、ポリマー成分のセグメント化されたポリエーテル−エステル鎖は多重カルボキシル基を有する。本発明の他の態様は分子量150Ｄａを超える単純な有機化合物の塩基性薬物に関する。薬物はまた、少なくとも２個のアミノ酸配列からなるペプチドまたは蛋白質でもよい。本発明の他の態様は、アミンを有するポリマーにイオン的に複合したカルボキシル基を有する薬物に関する。アミンを有するポリマーは、三軸のポリエステル、ポリカルボネートまたはポリエステル−カルボネート鎖が中心に第三級アミノ基を有する。本発明の他の態様は、その鎖の側部または末端基としてスルホン酸またはホスホン酸からなる吸収可能な液体ポリマー陽イオン交換体に関する。本発明の他の態様は、鎖あたり１または２以上のカルボキシル基を有するカルボキシル化ホモポリマーまたはコポリマーポリアルキレンオキシドに関する。本発明の他の態様は、生物活性成分の質量が複合体の少なくとも１％を構成するイオン性複合体に関する。本発明の他の態様は吸収可能なコポリエステルおよび生物活性化合物の、液体で大部分がイオン的複合体であり、後者の質量が総質量の少なくとも１％を構成する複合体に関する。本発明の特定の態様においては、液体複合体は、塩基性生物活性物質たとえばジピリダモールまたはジプラシドンと、以下のいずれかの吸収可能な液体ポリマー：（１）カルボキシル基を有するポリエーテルたとえばポリエチレングルコール、もしくはポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、これらのモノマーの１もしくは２以上とのグラフトポリマー；ε−カプロラクトン、トリメチレンカルボネート、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、1,5−ジオキセパン−２−オン；好ましくはＣ−コハク酸側鎖基を含有するモノマー；または（２）１もしくは２以上の環状モノマーたとえばトリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトン、1,5−ジオキセパン−２−オン、ラクチドもしくはｐ−ジオキサノンを、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸および／またはグルコン酸のような開始剤を用いて重合させたコポリエステルとの相互作用から作成される。本発明の他の態様は、塩基性薬物とカルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸基を有するコポリペプチド（ペプチド配列分画はＮ−アルキル化されている）との複合体に関する。

医薬製剤
本発明の液体複合体は、医薬の製剤化に有用である（ただしこれに限定されない）。意図される製剤には、即時放出および制御放出製剤（ただしこれに限定されない）、とくに制御放出製剤たとえばデポ製剤、注射可能なデポ製剤たとえばジプラシドンの筋肉内への注射可能なデポ製剤が包含されるが、ただしこれらに限定されない。製剤は経口、注射または局所経路で投与することができる。この製剤は、統合失調症または他の精神障害（ただしこれらに限定されない）の処置を必要とするヒトを含めた哺乳動物の処置に使用することができる

本発明では注射可能な剤形以外のものも意図される。本発明のイオン性複合体は他の剤形、一例を挙げれば経口懸濁剤、局所適用形態、錠剤、カプセル剤等（ただしこれらに限定されない）、即時放出および制御放出形態たとえば筋肉内投与のための注射可能なデポ製剤（ただしこれらに限定されない）が包含される。制御放出製剤は、哺乳動物への投与後における薬物の放出を修飾する効果を有するが、これに限定されない。

好ましい実施態様においては、薬物はジプラシドンであり、液体ポリマーはプルロニックポリマー、好ましくはポリアルキレンカルボネートおよびポリアルキレンオキシドセグメント／ブロックからなるカルボキシル基を有するブロック／セグメント化コポリマーである。

本発明はそれらに限定されるものではないが、たとえばジプラシドンのようなアリール複素環活性物質を、疾患たとえば統合失調症の処置に有効な濃度において、持続する時間にわたり、すなわち、即時放出注射システムによって得られる時間を越えて送達するための注射可能なデポ製剤を提供することができる。そのほんの一例として、本発明は、活性物質たとえばジプラシドンの有効血漿レベルを、通常の注射容量たとえば約0.1mL〜約３mL、通常は約１mL〜約２mLを用いて少なくとも８時間提供することができる。好ましくは本発明により提供される持続期間は上述の注射容量を用いて少なくとも24時間、さらに好ましくは約１週間まで、なおさらに好ましくは約１週間〜約２週間、例えば約８週間までである。たとえば、ジプラシドンの場合、本発明の実施では約１〜２mLの注射容量で少なくとも約１〜約700mg Ａ、好ましくは約１〜約350mg Ａを約１〜約２週またはそれ以上、例えば約８週まで送達させることができる。さらに好ましくは約１０〜約140 mg Ａを約２週間まで送達することが可能である。

以下の実施例の関連では、本発明を便宜上、生物活性物質としてジプラシドンを用いてさらに記述する。これらの実施例は例示的なものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。本技術分野の熟練者には自明の本発明の修飾も本発明の範囲に包含される。

〔実施例１〕
カルボキシル基を有する液体のコポリエステルの製造
dl−ラクチド（0.4モル、57.6ｇ）、グリコリド（0.1モル、11.6ｇ）、dl−リンゴ酸（0.065モル、8.71ｇ）およびオクタン酸第一錫（トルエン中0.2Ｍ溶液0.55mL）の混合物を、機械攪拌機を装着し、予め乾燥したガラス装置に入れた。重合は、乾燥窒素雰囲気下に160℃で3時間実施した。重合期間の終了時に生成物をゲル透過クロマトグラフィー（GPC）によって解析し、最大変換を確認した。ついでこれを減圧下110℃に加熱して痕跡量の残留モノマーを蒸発させた。精製された液体ポリマーの同定にはIRおよびNMRを用いて確認した。GPCデータ（ジクロロメタン中）はMn＝1360 DaおよびMw＝1930 Daを指示した。得られた液体ポリマーはＡで表す。

〔実施例２〕
ジプラシドンと液体ポリマーＡのイオン的複合体の製造
遊離のジプラシドン塩基（1.2ミリモル、501.6 mg）をヘキサフルオロイソプロピルアルコール（HFIP, ６mL）に溶解した。この溶液に液体ポリマーＡ（1.2ミリモル、GPCによるMnに基づき1639 mg）およびHFIP（２mL）を加えた。攪拌して均一な溶液を得たのちHFIPを減圧下に蒸発させた。得られた液体複合体を示差走査熱分析（DSC）により熱の移動について解析して、ジプラシドンの溶融による吸熱のないことを確認した。液体複合体の同定にはIRおよびNMRを用いて確認した。

〔実施例３〕
ヒドロキシ酸−開始コポリマー（Ｂ型ポリマー）の製造と特性
表Ｉに概略を示したように液体複合体の製造に用いるために、実施例１に記載したようにして、開始剤としてリンゴ酸またはクエン酸を用い、環状モノマーからコポリマーを製造し、特性決定を行った。すべてのポリマーは室温において液体であった。ポリマーは、
カルボキシル基含量（滴定）、分子量（GPC）および複合体の粘度（レオメトリー）により特性づけた。表Ｉの各データはまた、ポリマーの製造に用いたコモノマーの組成およびリンゴ酸またはクエン酸の量により、当量、Mnおよび粘度が容易に制御できることを示している。

低粘度の末端グラフトPEGコポリエステル（Ｃ）の製造
このポリマーは、Ｂ型コポリマーから作成された高粘度複合体の希釈剤として使用するために製造された。Ｐ２ポリマーは、トリメチレンカルボネート（TMC）およびグリコリド（Ｇ）の混合物を以下の比：PEG／(TMC:G)＝80／20(90:10)としてPEG−400上に末端グラフトさせることにより製造した。

〔実施例４〕
Ｂ型ポリマーの複合体の製造および特性
Ｂ型ポリマーと10〜35％のジプラシドンの複合体を製造し、IR、DSCおよびNMRによって特性づけた。複合体の関連組成データ、およびそれらの物理学的性質を表IIにまとめる。複合体はすべてHFIP中、ポリマーと薬物の溶液を用いて製造した。HFIPの減圧下の蒸発を行って純粋な複合体を得た。TWELVEの例外を除き、痕跡のHFIPは添加したクロロホルムとの共蒸留によって除去した。表IIおよび他の関連データは（１）ほとんどすべての場合、EIGHTを除いて、薬物は複合体に導入され、遊離薬物は検出されなかった（約229℃において遊離薬物のT_mは識別できなかった）；（２）複合体はDSC装置内での加熱時に吸熱変化を示し、これはそれらの構成の解離および／または分解に関連していると考えられる；（３）NMRおよびIRは組成の半定量測定にのみ使用できる。

〔実施例５〕
Ｃ−スクシニル化ポリエーテル−エステル（Ｏ型コポリマー）の製造および特性
ポリエチレングリコールPEG−400およびPEG−600をトリメチレンカルボネート（TMC）およびカプロラクトン（CL）の混合物により末端グラフトし、液体コポリエステルを製造した。これらを遊離ラジカル条件下に無水マレイン酸と反応させた。得られた生成物の無水基を選択的に加水分解し、Ｃ−スクシニル化された液体ポリマー（Ｏ型）を得た。これらはジプラシドンとの液体複合体の製造に使用するために作成した。Ｏ−ポリマーは、組成（NMR, IR）、カルボキシル含量（滴定）および分子量（GPC）によって特性づけた。それぞれのデータは表IIIに概略を示す。すべてのコポリマーは、室温で様々な粘度を示す液体であった。表IIIにおけるデータから（１）分子量は用いたPEGの型および量によって制御できる；およびPEG−400ベースのコポリマーの分子量の分布は、PEG−600ベースの場合より高い値を示すことが明らかである。

〔実施例６〕
Ｏ−型コポリマーおよびそれらの中間体を用いる液体複合体およびコントロールの製造および特性
複合体はＢ−ベース系の製造に用いたのと同じ条件下に製造した。Ｏ−型のカルボキシル基非含有中間体または前駆体（たとえば、Ｏ−１およびＯ−２）のコポリマー（マレイン化工程の前に）を用いて、複合体の形成が不可能と考えられるコントロール系（コントロールＩおよびII）の製造に用いた。コントロールIIは前駆体（Ｏ−型前駆体）およびジプラシドンのHFIP溶液を混合することにより製造した。一方、コントロールＩはポリマー
前駆体（Ｏ−型前駆体）を直接、ジプラシドンのHFIP溶液に加えることによって作成した。複合体およびそれらのコントロールはＢ−ベース系についての記載と同様にして特性づけた。重要な組成および分析データは表IVにまとめる。表IVのデータおよび他の関係する結果は（１）Ｏ−ポリマーは実際、ジプラシドンと液体複合体を形成できる；（２）典型的なＯ−ポリマーのカルボキシル非含有前駆体（Ｏ−型前駆体）はジプラシドンとの複合体を形成できず、遊離薬物はＯ−型前駆体の存在下に、その溶液から沈殿する；（３）PEG−400およびPEG−600ベースのＯ−コポリマーはいずれも液体複合体の製造に適当である；ならびに（４）20％までのジプラシドンは、粘度を低下させるための希釈ポリマーを必要としないで、液体複合体中に導入することができる。

〔実施例７〕
典型的な複合体からのジプラシドンの溶解度特性
溶解度の測定には、すべての複合体サンプルを、pH 7.4に調整したリン酸緩衝食塩水（PBS）のアリコート１−mLとともにエッペンドルフ管に取った。選択された時点（20分、１時間、６時間、24時間および７日）で、各サンプルに暴露したPBS 200μLを採取し、新たなメジウムで置換した。この試験の間中サンプルを絶えず攪拌した。HPLCサンプルを準備するためには、200μLのサンプルを、0.22μmのシリンジフィルター膜を通してろ過し、必要に応じて希釈し、溶液中のジプラシドン濃度を決定するため適当に調整した容量で注射した。コントロールＩおよびIIをコントロールとして使用した。それらはヒドロキシル末端ポリマーを用いて調製され、ジプラシドン遊離塩基との複合は上述の特性実験で確認されたように期待されなかったからである（表IV）。PBS中でのジプラシドンの溶解度を評価したイオン性複合体を表Ｖに掲げる。

溶解度試験の結果は表VIにまとめる。複合は、コントロールならびにジプラシドンの遊離塩基およびメシレート塩形態の両者と比べて水に対するジプラシドンの溶解度を有意に増大させた。一般に複合体の溶解度は、コントロールの溶解度、ついでジプラシドンのメシル酸塩および遊離塩基より高い。

Claims

生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーからなり、生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーが少なくともその一部において互いにイオン的に結合して形成される液体複合体。
生物活性物質および吸収可能な液体ポリマーはその少なくとも５０％が互いにイオン的に結合している請求項１記載の液体複合体。
生物活性物質は塩基性生物活性分子であり、ポリマーはポリカルボネート、ポリエステル−カルボネート、または１またはそれ以上のカルボキシル基を有するポリエステルである請求項１記載の液体複合体。
液体ポリマー成分は、ポリアルキレンオキシドセグメントからなる、カルボキシル基を有するセグメント化されたコポリエステルである請求項１記載の液体複合体。
液体ポリマー成分はカルボキシル基を有するホモポリマーまたはコポリマーのポリアルキレンオキシドである請求項１記載の液体複合体。
生物活性物質はジプラシドンであり、液体ポリマーは、ポリアルキレンカルボネートおよびポリアルキレンオキシドセグメント／ブロックからなる、カルボキシル基を有するブロック／セグメント化コポリマーである請求項１記載の液体複合体。
請求項１記載の液体複合体および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
医薬的に許容される担体は、制御放出または即時放出のための担体である請求項７記載の医薬組成物。
生物活性物質はアリール複素環化合物である請求項７記載の医薬組成物。
アリール複素環化合物はジプラシドンである請求項９記載の医薬組成物。
液体ポリマーは（ｉ）カルボキシル基を有するポリエステル、コポリエステル、ポリアルキレンカルボネート、コポリエステルカルボネート、もしくはそれらの組み合せ物であるか、または（ii）アミノ基を有するポリエステル、コポリエステル、ポリアルキレンカルボネート、ポリエーテルカルボネート、ポリエーテル、コポリエステル−カルボネートもしくはそれらの組み合せ物である請求項７記載の医薬組成物。
生物活性物質はジプラシドンであり、液体ポリマーはポリアルキレンカルボネートおよびポリアルキレンオキシドセグメント／ブロックからなる、カルボキシル基を有するブロック／セグメント化コポリマーである請求項７記載の医薬組成物。
固体の生物活性物質と１またはそれ以上の液体ポリマーからなる組成物であって、生物活性物質および液体ポリマーは残基を含み、この組成物中の生物活性物質の残基は液体ポリマーの残基と相互作用し、この場合、相互作用の少なくとも約５０％はイオン性の結合である組成物。