KR101894200B1 - 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체 - Google Patents

향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체 Download PDF

Info

Publication number
KR101894200B1
KR101894200B1 KR1020177031062A KR20177031062A KR101894200B1 KR 101894200 B1 KR101894200 B1 KR 101894200B1 KR 1020177031062 A KR1020177031062 A KR 1020177031062A KR 20177031062 A KR20177031062 A KR 20177031062A KR 101894200 B1 KR101894200 B1 KR 101894200B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bab
block
block copolymer
rti
biodegradable
Prior art date
Application number
KR1020177031062A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170123353A (ko
Inventor
키르크 디. 포워스
라메쉬 라씨
아이-지 피오
Original Assignee
비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비티지 인터내셔널 리미티드 filed Critical 비티지 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20170123353A publication Critical patent/KR20170123353A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101894200B1 publication Critical patent/KR101894200B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C08G63/90—Purification; Drying
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2261/10—Definition of the polymer structure
    • C08G2261/12—Copolymers
    • C08G2261/126—Copolymers block

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Abstract

리버스 열 겔화 특성을 나타내는 향상된 생분해성 및 생흡수성 BAB-블록 공중합체 및 당해 BAB-블록 공중합체를 포함하는 수성 중합체 조성물을 제공한다. 상기 개선된 BAB-블록 공중합체 및 이를 포함하는 조성물의 제조방법 또한 제공한다.

Description

향상된 방출 특성을 갖는 ＢＡＢ 트리블록 중합체 {BAB triblock polymers having improved release characteristics}
본 발명은 승온에 노출시, 예를 들면, 투여 직전 또는 투여시에 체온에 노출시 리버스 열 겔화 특성(reverse thermal gellation property)을 나타내는 생분해성 및 생흡수성 BAB-블록 공중합체에 관한 것이다. 본원에 개시된 중합체는, 예를 들면, 약물의 비경구 투여시 유리하게 사용된다.
리버스 열 겔화를 나타내는 생분해성 블록 공중합체는 라티(Rathi) 등에게 허여된 미국 특허 제6,201,072호, 제6,117,949호 및 제6,004,573호와 차(Cha) 등에게 허여된 미국 특허 제5,702,717호에 개시되어 있고, 상기 특허 문헌 각각은 본원에 참고로 인용된다. 이들 중합체 조성물은 저온에서 액체 용액으로 존재하다가 생리학적 관련 온도에서 가역적으로 겔을 형성하고, 우수한 약물 방출 특성을 제공한다. 이들 조성물은 중량 평균 분자량이 약 2000 내지 4990인 ABA형 또는 BAB형 블록 공중합체를 포함하고, 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 소수성 A 중합체 블록 약 51 내지 83 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 친수성 B 중합체 블록 약 17 내지 49 중량%를 포함한다. 피아오(Piao) 등에게 허여된 미국 특허 제7,018,645로 및 제7,135,190호에는 유사한 리버스 열 겔화 특성을 나타내는 트리블록 공중합체들의 혼합물이 개시되어 있다.
라티의 특허들에는 리버스 열 겔화 특성을 갖는 BAB-블록 공중합체들이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,117,949호에 따르면, BAB 트리블록 공중합체는 양 말단에서 동일한 PEG B-블록을 사용하여 합성되지만(Mw=550), 폴리(락타이드) 및/또는 폴리(글리콜라이드) 함량은 다양하였다. PEG와 PLGA는 에스테르, 우레탄 또는 에스테르와 우레탄의 배합물 링크(link)를 통해 서로 커플링되었다. 라티의 특허들에 기재된 선행 BAB-블록 공중합체들은 2000 내지 4990 범위의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. 다음 표는 라티의 특허들에 개시된 BAB 트리블록 공중합체의 특성을 기재한다.
Figure 112017106148833-pat00001
상기 표에 기재된 PEG-PLGA-PEG 트리블록 공중합체들 모두는 리버스 열 겔화 특성을 갖는다. 상기 트리블록 공중합체의 졸/겔 전이 온도는 각각 36, 34, 30 및 26℃였다. 라티 특허들이 중량 평균 분자량 Mw가 2000 내지 4990달톤의 범위에 있는 ABA-트리블록 공중합체의 경우에는 우수한 약물 방출 특성을 입증하고 있지만, 라티 특허들은 개시된 BAB-트리블록 공중합체들의 방출 특성을 특성화하지 않았다. 또한, 친수성 화합물들에 대한 방출 특성은 조사되지 않았다. 친수성 활성제(active agents)에 대한 선행 기술의 트리블록 공중합체 조성물들의 방출 특성은 다수의 조절된 방출 적용에는 적합하지 않은 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 개요
리버스 열 겔화 특성을 나타내고, 특히 친수성 활성제에 대한 향상된 약물 방출 특성을 갖는 신규한 재구성 BAB-트리블록 공중합체들이 개발되었다. 놀랍게도, 본 발명의 BAB-트리블록 공중합체가 ABA-트리블록 공중합체에 비해 조절된 방출 열가역성 중합체성 조성물, 특히 친수성 활성제와 함께 사용되는 경우에 목적하는 방출 특성을 나타내는 중합체성 조성물을 제공하는 데 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 또한 PLG/PEG 비를 증가시키고 공지된 BAB-블록 공중합체 조성물에 비해 BAB-블록 공중합체의 분자량을 증가시킴으로써, 특히 친수성 활성제의 경우에 BAB-블록 공중합체의 약물 방출 특성에 대한 극적 효과를 가짐을 밝혀냈다. ABA 및 BAB 트리블록들에 대한 선행 연구는 양 중합체에 대한 방출 특성이 유사할 것이고, 동일 범위의 트리블록 분자량이 ABA 트리블록 공중합체 뿐만 아니라 BAB 트리블록 공중합체에도 적합할 거라는 것을 시사하였다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 조절된 방출성 열가역성 BAB-트리블록 조성물에 대한 트리블록 분자량 범위가 ABA-트리블록 공중합체에 유효한 트리블록 분자량 범위와 상이함을 밝혀냈다.
본 발명의 목적은 생분해성이고, 리버스 열 겔화 거동을 나타내고, 즉 저온에서 액체 용액으로서 존재하다가 생리학적 관련 온도에서 가역적으로 겔을 형성하고, 선행 BAB-트리블록 및 ABA-트리블록 공중합체들에 비해 향상된 약물 방출 특성을 제공하는 저분자량 트리블록 공중합체 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물이 방출되는 체내에서 겔 저장소(depot)를 생성시켜 중합체들이 선행 BAB-트리블록 및 ABA-트리블록 공중합체들에 비해 향상된 약물 방출 특성을 나타내도록 하는 생분해성 중합체성 매트릭스 중의 약물의 비경구 투여방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 친수성 및 소수성 약물, 펩타이드 및 단백질 약물, 호르몬, 유전자/핵산, 올리고뉴클레오타이드 및 항암제의 비경구 또는 종양내 투여용 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 항암제 부류로는, 예를 들면, 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 호르몬제, 항혈관신생제(anti-vascularization) 또는 니트로스우레아가 있다.
상기 및 기타 목적들은 i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 약 60 내지 85 중량%; 및 ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 약 15 내지 40 중량%를 포함하는 BAB-블록 공중합체로서, 상기 BAB-블록 공중합체가 5000 내지 8000 범위의 Mw를 갖고, 중합체 수용액으로 형성되는 경우에 리버스 열 겔화 특성을 나타낼 수 있는 BAB-블록 공중합체에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 65 내지 80%의 범위에 있고, 상기 블록 공중합체의 B-블록 함량은 20 내지 35%의 범위에 있고, 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 67 내지 75%의 범위에 있고 B-블록 함량이 25 내지 33%의 범위에 있다. 상기 블록 공중합체의 수 평균 분자량 Mn은 바람직하게는 3800 내지 5000달톤의 범위, 보다 바람직하게는 4000 내지 4600달톤의 범위에 있다.
상기 및 기타 목적들은 i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 약 60 내지 85 중량%; 및 ii) 폴리에틸렌 폴리올을 포함하고 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 약 15 내지 40 중량%를 포함하는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 상기 BAB-블록 공중합체 조성물이 5000 내지 8000 범위의 Mw를 갖고, 리버스 열 겔화 특성을 나타내는, 수성 BAB-블록 공중합체 조성물에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 65 내지 80%의 범위에 있고, 상기 블록 공중합체의 B-블록 함량은 20 내지 35%의 범위에 있으며, 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 67 내지 75%의 범위에 있고, B-블록 함량이 25 내지 33%의 범위에 있다. 상기 블록 공중합체의 수 평균 분자량 Mn은 바람직하게는 3800 내지 5000달톤의 범위, 보다 바람직하게는 4000 내지 4600달톤의 범위에 있다.
상기 및 기타 목적들은 (1) i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 약 60 내지 85 중량%; 및 ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 약 15 내지 40 중량%를 포함하는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 상기 BAB-블록 공중합체 조성물의 Mw가 5000 내지 8000의 범위에 있고, 리버스 열 겔화 특성을 나타내는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물을 제공하는 단계; 및 (2) 상기 조성물을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약물을 조절된 방출 형태로 온혈 동물에게 투여하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 65 내지 80%의 범위에 있고, 상기 블록 공중합체의 B-블록 함량은 20 내지 35%의 범위에 있으며, 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 67 내지 75%의 범위에 있고 B-블록 함량이 25 내지 33%의 범위에 있다. 상기 블록 공중합체의 수 평균 분자량 Mn은 바람직하게는 3800 내지 5000달톤의 범위, 보다 바람직하게는 4000 내지 4600달톤의 범위에 있다.
상기 및 기타 목적들은 (1) i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 약 60 내지 85 중량%; 및 ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 약 15 내지 40 중량%를 포함하는 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 상기 BAB-블록 공중합체 조성물이 5000 내지 8000 범위의 Mw를 갖고, 중합체 수용액으로 형성되는 경우에 리버스 열 겔화 특성을 나타낼 수 있는 BAB-블록 공중합체 조성물을 제공하는 단계; 및 (2) 중합체 수용액으로서 형성되는 경우에 리버스 열 겔화를 나타낼 수 있는 상기 블록 공중합체를 동결 건조시키는 단계를 포함하는, BAB-블록 공중합체 조성물의 제조방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 65 내지 80%의 범위에 있고, 상기 블록 공중합체의 B-블록 함량은 20 내지 35%의 범위에 있으며, 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체는 A-블록 함량이 67 내지 75%의 범위에 있고 B-블록 함량이 25 내지 33%의 범위에 있다. 상기 블록 공중합체의 수 평균 분자량 Mn는 바람직하게는 3800 내지 5000달톤의 범위, 보다 바람직하게는 4000 내지 4600달톤의 범위에 있다.
도 1은 실시예의 중합체 조성물의 방출 프로파일을 ABA-블록 공중합체 ReGel와 비교한 것이다.
도 2는 실시예의 BAB-블록 공중합체 조성물들에 의한 친수성 거대분자의 방출을 비교한 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명의 추가의 목적 및 이점은 다음 개요 및 본 발명의 다양한 양태들의 상세한 설멸으로부터 명확해질 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다음 용어들은 다음과 같이 부여된 의미를 갖는다:
"비경구"는 근육내, 복강내, 복부내, 피하, 종양내, 뇌내(또는 절제된 종양 강 내), 관절내, 척수강내, 골수내, 안내 및 실행 가능한 정도로 정맥내 및 동맥내를 의미한다.
"겔화 온도"는 생분해성 블록 공중합체가 리버스 열 겔화를 일으키는 온도, 즉, 그 미만에서는 상기 블록 공중합체가 물에 가용성이고 그 이상에서는 상기 블록 공중합체가 상 전이를 일으켜 반고체 겔을 형성하는 온도를 의미한다.
"겔화 온도", "리버스 열 겔화 온도" 등은 겔화 온도를 나타내는 점에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 생분해성 블록 공중합체를 지칭하는 데 사용되는 경우의 "중합체 용액", "수용액" 등은 이들 블록 공중합체가 기능적 농도로 용해되고 상기 블록 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도에서 유지되는 수계 용액을 의미한다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 때때로 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 또는 폴리(옥시에틸렌)라고도 하고, 당해 용어들은 본 발명의 목적상 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"리버스 열 겔화"는 블록 공중합체 용액의 온도가 상기 공중합체의 겔화 온도 이상으로 증가함에 따라, 블록 공중합체 용액의 점도가 자발적으로 증가하고, 다수의 경우에 반고체 겔을 형성하는 현상이다. 본 발명의 목적상 "겔"은 겔화 온도 이상에서 나타나는 반고체 겔 상태 및 높은 점성 상태를 모두 포함한다. 겔화 온도 미만으로 냉각되는 경우에, 겔은 자발적으로 반전되어 보다 낮은 점도 용액을 재형성한다. 용액과 겔 사이의 이런 순환은 무한히 반복될 수 있는데, 그 이유는 용액/겔 전이가 중합체 시스템의 화학 조성에서 변화를 수반하지 않기 때문이다. 겔을 생성하는 모든 상호작용은 성격상 물리적이고, 공유 결합의 형성이나 파괴를 수반하지 않는다.
"약물 전달 액체" 또는 "리버스 열 겔화 특성을 갖는 약물 전달 액체"는 온혈 동물 투여에 적합한 약물(이런 약물은 본질적으로 용해되거나 콜로이드성일 수 있다)를 함유하고, 온도가 상기 블록 공중합체의 겔화 온도 이상으로 상승할 때 겔화된 약물 저장소(drug depot)를 형성하는 중합체 용액을 의미한다.
"저장소(depot)"는 온혈 동물에 투여 이후의 약물 전달 액체를 의미하는데, 이는 온도가 겔화 온도가 이상으로 상승하면 겔을 형성한다.
"겔"은 "중합체 용액" 또는 "약물 전달 액체"의 온도가 블록 공중합체의 겔화 온도 이상으로 상승함에 따라 자발적으로 발생하는 반고체 상을 의미한다. 특정 상황에서, 형성된 겔은 물을 잃거나 주위 환경으로부터 물을 흡수하여 보다 치밀하거나 팽윤될 수 있고, 이러한 겔 또한 본 발명의 범위에 속한다.
"수용성 중합체 조성물"은 약물과 생분해성 블록 공중합체를 균일하게 함유하는 수상(water phase)으로 구성되는 약물 전달 액체 또는 겔을 의미한다. 겔화 온도 미만의 온도에서, 상기 공중합체는 수상에 가용성이고 조성물은 용액이 된다. 겔화 온도 이상의 온도에서, 상기 공중합체는 고화되어 수상과 함께 겔을 형성하고 조성물은 겔 또는 반고체가 된다.
"생분해성"은 블록 공중합체가 체내에서 화학적으로 파괴되거나 분해되어 무독성 성분을 형성할 수 있음을 의미한다. 분해 속도는 약물 방출 속도와 동일하거나 상이하다.
"약물"은 생활성을 보유하고 치료 목적으로 사용되거나 적합화된 임의의 유기 또는 무기 화합물 또는 물질을 의미한다. 단백질, 호르몬, 항암제, 올리고뉴클레오타이드, DNA, RNA, 유전자 치료제가 약물의 광의한 범위에 포함된다.
"펩타이드", "폴리펩타이드", "올리고펩타이드" 및 "단백질"은 펩타이드 또는 단백질 약물을 지칭하는 경우 상호교환적으로 사용되고, 특별한 언급이 없으면 특정 분자량, 펩타이드 서열 또는 길이, 생활성 분야 또는 치료 용도에 있어서 한정되지 않는다. 이러한 치료 용도는, 예를 들면, 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 호르몬제, 항혈관신생제 또는 니트로스우레아를 포함할 수 있다.
"생분해성 폴리에스테르"는 임의의 생분해성 폴리에스테르를 의미하는데, 바람직하게는, D,L-락타이드, D-락타이드, L-락타이드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥소노산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드로옥시부티르산, 말산, 또는 이들의 공중합체 중의 하나 이상으로부터 합성된다.
BAB형 블록 공중합체는 본원에 참고로 전부 인용된 미국 특허 제5,702,717호, 제6,004,573호 및 제6,117,949호에 개시된 반응식에 따라 개환 중합 또는 축합 중합에 의해 일관능성 디블록(MeO-PEG-PLG)을 형성한 후, 동일하거나 상이한 분자량의 두 개의 디블록 공중합체를 예를 들면, 에스테르 또는 우레탄 결합을 사용하여 커플링하여 BAB 트리블록(MeO-PEG-PLG-PEG-OMe) 공중합체를 수득함으로써 합성할 수 있다. 다른 경우, 상기 일관능성 B(PEG) 블록들을 에스테르 또는 우레탄 결합 등에 의해 A 블록(폴리에스테르)의 각각의 말단에 커플링시킬 수 있다. 다르게는, BAB형 블록 공중합체는 이관능성 소수성 A 블록을 양쪽 말단에서 에틸렌옥사이드와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 축합 중합 및 개환 중합 과정은 이소시아네이트와 같은 커플링제의 존재하에 이관능성 소수성 A 블록의 양쪽 말단에 일관능성 친수성 B 블록을 커플링할 수 있기 때문에 이용될 수 있다. 또한, 커플링 반응 전에 카보닐 디이미다졸, 석신산 무수물, N-하이드록시 석신이미드 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 등의 활성화제로 관능성 그룹을 활성화시킬 수 있다.
상기 친수성 B-블록은 적합한 분자량의 PEG로부터 형성된다. PEG는 이의 독특한 생체적합성, 비독성, 친수성, 가용화 특성 및 환자 몸으로부터 빠른 제거로 인해 친수성 수용성 블록으로서 선택되었다. 바람직한 구현예에서, 상기 PEG 성분은 상이한 평균 분자량의 PEG들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 소수성 A-블록들은 이들의 생분해성, 생체적합성 및 가용화 특성으로 인해 이용된다. 이들 소수성 생분해성 폴리에스테스 A-블록들의 시험관내 및 생체내 분해는 잘 이해되고, 분해 생성물은 자연적으로 발생하거나 (또는 자연적으로 발생하는 생성물과 동등한 특성을 갖거나) 환자 몸에 의해 용이하게 대사되고/되거나 제거되는 생체적합성 화합물이다.
상기 블록 공중합체가 겔화 온도 미만의 온도에서 가용성인 농도를 기능성 농도로 간주할 수 있다. 일반적으로 말해서, 3%만큼 낮은 블록 공중합체 농도 및 약 50 중량% 이하의 블록 공중합체 농도가 사용될 수 있고, 여전히 기능성일 수 있다. 그러나, 약 5 내지 40%의 범위의 농도가 바람직하고, 약 10 내지 35 중량% 범위의 농도가 가장 바람직하다. 공중합체를 사용하여 실행 가능한 겔 상 전이를 수득하기 위해서는 특정 최소 농도, 예를 들면, 3 중량%가 요구된다. 보다 낮은 기능성 농도 범위에서, 형성된 겔은 약하고 상 분리를 야기할 수 있다. 상기 중합체 농도가 보다 높은 경우, 보다 강한 겔 네트워크가 형성될 수 있다.
상기 생분해성 공중합체와 펩타이드/단백질 약물, 및/또는 기타 유형의 약물과의 혼합물을 겔화 온도 미만에서 공중합체의 수용액으로서 제조하여 약물 전달 액체를 형성할 수 있고, 이때, 상기 약물은 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다. 약물이 부분적으로 용해되는 경우 또는 약물이 본질적으로 불용성인 경우, 상기 약물은 현탁액 또는 에멀젼과 같은 콜로이드 상태로 존재한다. 상기 개시된 중합체는 근육내 또는 피하, 종양내, 뇌내(또는 절제된 종양 강 내), 관절내, 척수강내, 골수내, 안내, 국소, 경피, 질, 볼, 경점막, 직장, 비내, 경구 또는 귀 투여 등의 비경구 투여에 유리하게 사용되고, 이때 체온이 겔화 온도 이상이므로, 상기 중합체들은 가역적 열 겔화를 일으킨다.
이러한 시스템은 물질의 생체적합성, 겔의 유연성 및 팽윤이 주위 조직에 손상을 야기하는 생리적 영역에서의 팽윤 특성의 정밀한 조절로 인해 주위 조직에 대한 최소한의 물리적 자극 및 최소한의 독성을 나타낸다. 상기 시스템 중의 폴리에스테르 블록들은 특정 시간 간격으로 락트산, 글리콜산 및 기타 상응하는 단량체로 추가로 완전히 생분해된다. 상기 폴리에틸렌 글리콜 블록들은 배설에 의해 체외로 제거된다. 약물 방출성, 겔 강도, 겔화 온도 및 분해 속도는 다양한 중합체 블록들의 적당한 설계 및 제조에 의해, 즉 A-블록과 B-블록의 중량%, 락테이트와 글리콜레이트의 mol% 및 BAB 블록 공중합체의 분자량 및 다분산도의 변경을 통해 조절될 수 있다. 약물 방출성은 또한 약물 전달 액체 중의 중합체의 농도의 조정을 통해 조절 가능하다.
용해된 약물 또는 현탁액 또는 에멀젼으로서의 약물을 함유하는 블록 공중합체의 용액으로 구성되는 투여 형태를 체내로 투여한다. 이후, 이러한 제형은, 제형의 온도가 체온으로 상승함에 따라, 상기 블록 공중합체의 리버스 열 겔화 특성으로 인해 자발적으로 겔화하여 약물 저장소를 형성한다. 얼마나 많은 약물이 상기 제형에 부하될 수 있는지에 대한 유일한 제한은 기능성이다. 즉, 상기 약물 부하량은 공중합체의 열 겔화 특성이 허용되지 않는 정도로 악영향을 미칠 때까지, 약물 방출 특성이 역으로 변할 때까지, 또는 제형의 특성들이 제형의 투여를 허용되지 않게 어렵게 할 정도로 악영향을 미칠 때까지 증가될 수 있다. 일반적으로 말해서, 대부분의 경우, 약물은 제형의 약 0.01 내지 20 중량%를 구성하는 것으로 예측되고, 약 0.01 내지 10%의 범위가 매우 통상적이다. 약물 부하량의 이러한 범위는 본 발명에 비제한적이다. 기능성이 유지되는 한, 상기 범위를 벗어나는 약물 부하량도 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에 기재된 조성물에 대한 명백한 이점은 다수의 약물 물질의 용해도를 증가시키는 상기 블록 공중합체의 능력에 있다. 소수성 A-블록(들)과 친수성 B-블록(들)의 조합으로 인해 블록 공중합체는 양친매성으로 되고, 소수성 약물을 안정화하고 가용화하는 뚜렷한 친수성 및 소수성 영역을 갖는다. 이와 관련하여, 이는 친수성 및 소수성 특성 둘 다를 갖는다는 점에서 비누 또는 계면활성제처럼 작용한다. 선행 기술의 ABA 트리블록 공중합체들이 파클리탁셀과 같은 소수성 또는 난수용성 약물을 가용화하는 데 특히 유리한 것으로 밝혀졌지만, 이들 ABA 트리블록 공중합체들의 친수성 화합물에 대한 방출 특성은 다수의 조절된 방출 용도로는 부적합한 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 본 발명의 BAB-트리블록 공중합체는 특히 친수성 활성제에 대해 조절 방출성 열가역성 중합체성 조성물을 제공하는 데 있어서 ABA-트리블록 공중합체에 비해 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 BAB-트리블록 공중합체의 방출 특성을 다수의 친수성 단백질과 기타 친수성 활성제의 조절된 방출 거동 예측용 모델 단백질인 소 혈청 알부민(BSA)에 대해 조사하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 선행 기술의 ABA-트리블록 공중합체 ReGel은 처음 5일 이내에 BSA의 대략 95%를 방출한다. 이에 반해, BAB-트리블록(조성물 4, 표 1)은 25일을 초과하는 기간에 걸쳐 BSA의 서방출을 나타내었다. 도 1의 데이터는 BAB-트리블록 공중합체가 연장된 기간 동안 BSA와 같은 단백질을 포함하여 친수성 분자의 조절된 방출에 유리함을 입증한다.
본 발명자들은 또한 PLG/PEG 비의 증가 및 공지된 BAB-블록 공중합체 조성물에 비해 BAB-블록 공중합체의 분자량의 증가가 특히 친수성 활성제의 경우에 BAB-블록 공중합체의 약물 방출 특성에 대한 극적 효과를 가짐을 밝혀냈다. ABA 및 BAB 트리블록에 대한 선행 연구는 두 중합체의 방출 특성이 유사하고, 동일한 범위의 트리블록 분자량이 ABA 트리블록 공중합체 뿐만 아니라 BAB 트리블록 공중합체에도 적합할 것임을 암시하였다. 상기 BAB-트리블록 공중합체의 방출 특성은 전형적인 친수성 거대분자인 덱스트란(분자량 70,000달톤)에 대해 조사되었다. 본 발명자들은 놀랍게도 PLG/PEG 비 및 총 분자량이 BAB-트리블록들에 있어서 이전에 적합한 것으로 기재되었던 수준 이상으로 증가되는 경우, 친수성 활성제에 바람직한 조절된 방출 특성이 수득됨을 밝혀냈다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, 다음 친수성 생활성제가 이들의 친수성 특성에 근거하여 본 발명의 BAB-블록 공중합체와 함께 사용하는 데 특히 적합한 것으로 기대된다: 옥시토신(oxytocin), 바소프레신(vasopressin), 부신피질 호르몬(adrenocorticotropic hormone), 상피 성장 인자(epidermal growth factor), 혈소판 유래된 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 색소 상피 유래 인자(pigment epithelial derived factor, PEDF), 프롤락틴(prolactin), 룰리베린(luliberin), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), LHRH 효능제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(사람, 돼지, 소 등), 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor), 인슐린, 에리트로포이에틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨[인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-11(IL-11)], 인터페론(인터페론-α,β 또는 γ), 가스트린(gastrin)(테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론), 세크레틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케펄린(enkephalins), 면역글로불린, 엔도르핀(endorphins), 안지오텐신(angiotensins), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone, TRH), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), 과립구-콜로니 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF), 헤파리나아제(heparinase), hANP, 글루카곤 유사 펩타이드(glucagon-like peptide, GLP-1), 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 항체 및 이의 단편, 효소, 사이토카인(cytokines), 백신(vaccines), 고세렐린(goserelin), 라파마이신(rapamycin), 리툭시마브(rituximab), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymyxins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidine), 그라미시딘(gramicidins), 사이클로스포린(cyclosporins) 및 이의 합성 유사체, 변형체 또는 약리학적 활성 단편.
특정 상황에서, 약물 부하된 중합체는 용액 대신에 겔 상태로 투여될 수 있다. 겔화는 약물 부하된 중합체의 온도를 투여 전에 중합체의 겔화 온도 이상으로 상승시킨 결과일 수 있거나, 용액 중의 중합체의 농도를 투여 온도에서 포화 농도 이상으로 상승시킴으로써 야기할 수 있거나, 중합체 용액에 첨가제를 부가하여 용액을 겔화함으로써 야기할 수 있다. 어떤 경우든, 이렇게 형성된 겔은 비경구 투여로, 예를 들면, 근육내 또는 피하, 종양내, 뇌내(또는 절제된 종양 강 내), 관절내, 척수강내, 골수내, 안내, 국소, 경피, 질, 볼, 경점막, 폐, 경요도, 직장, 비내, 경구 또는 귀 투여로 투여될 수 있다.
본 발명은 핵산, 호르몬, 항암제를 포함한 모든 유형의 약물 및 생활성제에 적용 가능하고, 이는 폴리펩타이드 및 단백질을 전달하는 비통상적으로 유효한 방식을 제공한다. 다수의 불안정한 펩타이드 및 단백질 약물은 본 발명의 블록 공중합체로 제형화하기에 쉽고 본 명세서에 기재된 리버스 열 겔화 공정으로부터 이익을 얻을 수 있다. 다음에 기재하는 것으로 특별히 제한되지는 않지만, 약제학적으로 유용한 폴리펩타이드 및 단백질의 예는 에리트로포이에틴, 옥시토신, 바소프레신, 부신피질 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 프롤락틴, 룰리베린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 효능제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(사람, 돼지, 소 등), 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α,β 또는 γ, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케펄린, 엔도르핀, 안지오텐신, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(M-CSF), 헤파리나아제, 골 형태형성 단백질(BMP), hANP, 글루카곤 유사 펩타이드(GLP-1), 인터루킨-11(IL-11), 레닌, 브래디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 사이클로스포린 또는 이의 합성 유사체, 변형체 또는 약리학적 활성 단편, 효소, 사이토카인, 항체 또는 백신일 수 있다.
이용될 수 있는 폴리펩타이드 또는 단백질 약물에 대한 유일한 제한은 기능성이다. 일부 경우에 폴리펩타이드 및 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성은 또한 중합체 약물 조성물로 형성하기 전 또는 후에 본 발명의 BAB 블록 공중합체에 다양한 첨가제를 부가함으로써 증가시킬 수 있다. 첨가제는 또한 상기 폴리펩타이드 또는 단백질 약물의 수용액 또는 현탁액에 부가될 수 있다. (당을 포함한) 폴리올, 아미노산, 계면활성제, 중합체, 기타 단백질 및 특정 염 등의 첨가제가 약물 전달 조성물의 특성을 변화시키지 않으면서 약물 자체를 안정화시키는 점과 관련하여 사용될 수 있다. 이들 첨가제는 블록 공중합체로 용이하게 혼입될 수 있고, 리버스 열 겔화 특성과 함께 기능성을 유지한다.
단백질 공학의 발전에 의해 펩타이드 또는 단백질의 고유 안정성 증가 가능성이 제공될 수 있다. 이러한 생성된 가공 또는 개질된 단백질들은 조절 가능성과 관련하여 신규 존재물로서 간주될 수 있고, 이는 본 발명에서 사용하기 위한 이의 적합성을 변경시키지 않는다. 개질의 전형적인 예들 중의 하나는 폴리펩타이드 약물들의 안정성을 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용성 중합체를 폴리펩타이드와 공유적으로 결합(conjugating)시킴으로써 상당히 향상시킬 수 있는 PEG화(PEGylation)이다. 또 다른 예는 말단 및/또는 내부 부가, 제거 또는 치환에 의한 하나 이상의 아미노산 잔기의 아이덴티티(identity) 또는 위치 면에서 아미노산 서열의 변화이다. 안정성의 향상은 치료학적으로 유효한 폴리펩타이드 또는 단백질이 약물 전달 액체를 환자에게 단일 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 계속적으로 방출되도록 할 수 있다.
앞서 기재한 펩타이드 또는 단백질계 약물 이외에 모든 치료학적 및 의학적으로 유용한 범주로부터의 기타 약물이 이용될 수 있다. 이들 약물은 익히 알려진 문헌[참조: Merck Index, Physicians Desk Reference, and The Pharmacological Basis of Therapeutics]에 기재되어 있다. 단지 예시용으로 특정 제제의 간단한 목록을 제공하며, 이들로 한정하고자 하는 것은 아니다: 항암제, 예를 들면, 악티노마이신(actinomycin) D, 아나스트로졸(anastrozole), 아자시티딘(azacitidine), 베바시주맙(bevacizumab), 비칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), BCNU, 보르테조밉(bortezomib), 캄프토테신(camptothecin), 카페시타빈(capecitabine), 카르보플라틴(carboplatin), 세툭시맙(cetuximab), 다우노루비신(daunorubicin), 다사티닙(dasatinib), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에를로티닙(erlotinib), 엑세메스탄(exemestane), 게피티닙(gefitinib), 겜시타빈(gemcitabine), 고세렐린(goserelin), 이마티닙(imatinib), STI-571, 이리노테칸(irinotecan), 라파티닙(lapatinib), 레트로졸(letrozole), 류프롤리드(leuprolide), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 리툭시맙(rituximab), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 타목시펜(tamoxifen), 탁소테레(taxotere), 테가푸르-우라실(tegafur-uracil), 테모졸로미드(temozolomide), 트라스투주맙(trastuzumab), 트리프토렐린(triptorelin), 비노렐빈(vinorelbine); 항정신병약, 예를 들면, 올란자핀(olanzapine) 및 지프라시돈(ziprasidone); 항균 물질(antibacterials), 예를 들면, 세폭시틴(cefoxitin); 구충제, 예를 들면, 이베르멕틴(ivermectin); 항바이러스 물질, 예를 들면, 아사이클로비르(acyclovir); 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporin) A(사이클릭 폴리펩타이드형 제제), 스테로이드(steroids) 및 프로스타글란딘(prostaglandins). 추가의 항암제로는 포르카바진(porcabazine), 다카르바진(dacarbazine), 알트레타민(altretamine), 디스플라틴(displatin), 머캅토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 플루오로우라실(fluorouracil), 사이타라빈(cytarabine), 아자시티딘(azacitidine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 닥티노마이신(dactinomycin), 이다루비신(idarubincin), 플리카마이신(plicamycin), 플루타미드(flutamide), 류프롤리드(leuprolide), 가소에렐린(gasoerelin), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 아스파라기나제(asparaginase), 미톡산트론(mitoxantrone), 미토탄(mitotane), 레티노산 유도체(retinoic acid derivative), 골수 성장 인자(bone marrow growth factors) 아미포스틴(amifostine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 항-VEGF 등이 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 공지된 BAB-트리블록 공중합체들에 비해 향상된 약물 방출 특성을 나타내는 BAB-트리블록 공중합체들에 관한 것이다. 놀랍게도, BAB-블록 공중합체의 경우, PLG/PEG 비의 증가 및 상기 BAB-블록 공중합체의 분자량의 증가가 특히 친수성 화합물과 관련하여 블록 공중합체의 약물 방출 특성에 대한 극적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 양태들을 예시하기 위해서, 다양한 BAB-트리블록 공중합체의 합성을 완료하였다. 다음은 본 발명의 바람직한 양태들을 예시하지만 대표적인 것으로만 의도되는 실시예이다.
실시예 1
MeO-PEG-PLG-PEG-OMe 중합체의 합성(PLG/PEG=2.6, L/G=72/28)
모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜(MeO-PEG, Mw 550; 50g)을 톨루엔 350ml에 가하고, 공비 증류에 의해 건조시켜 잔류하는 물을 제거하였다. 반응 혼합물 중의 톨루엔의 최종 체적은 대략 200ml였다. 반응 플라스크를 90℃로 냉각시키고, DL-락타이드(98.99g) 및 글리콜라이드(31.01g)를 순차적으로 가하였다. DL-락타이드와 글리콜라이드가 용해된 후, 제1 주석 옥토에이트(약 126mg)을 적가하여 중합을 개시하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 20 내지 22시간 동안 환류시켰다. 반응 플라스크를 60℃로 냉각시키고, 헥사메틸 디이소시아네이트 HMDI(7.65g)를 가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18 내지 20시간 동안 가열하고, 130℃에서 6시간 동안 추가로 가열하였다. 톨루엔(약 100ml)을 증류 제거하고, 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르 1400ml에서 침전시켰다. 디에틸 에테르를 가만히 따라서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(60ml)에 용해시킨 다음, 중합체를 무수 디에틸 에테르 1000ml에서 침전시켰다. 디에틸 에테르를 가만히 따라서 제거하고, 잔류하는 용매를 회전 증발기를 사용하여 진공하에 80 내지 90℃에서 제거하였다. 마지막으로, 생성물을 진공(수은 1mm 미만)하에 140℃에서 5시간 동안 건조시켜 MeO-PEG-PLG-PEG-OMe 중합체를 162g 수득하였다.
BAB 중합체의 정제
BAB 중합체를 대략 20%(w/w)의 농도로 물에 용해시키고 70 내지 80℃에서 침전시켜 추가로 정제하였다. 상청액을 가만히 따라서 제거하고, 등량의 물을 침전된 중합체 혼합물에 가하였다. 중합체를 용해시키고, 70 내지 80℃에서 다시 첨전시켰다. 마지막으로, 침전된 중합체를 최소량의 물에 용해시키고 동결 건조시켜 순수한 중합체를 수득하였다.
분석 방법
중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량을 GPC(겔 투과 크로마토그래피) 및 NMR 각각에 의해 측정하였다. 락타이드/글리콜라이드 비는 NMR 데이터로부터 계산하였다. GPC 분석을 페노겔(Phenogel), 혼합 층(mixed bed) 및 페노겔의 조합물 상에서 PEG 표준물로 보정되고 RI 검출 및 용출제로서 테트라하이드로푸란을 사용하는 500Å 칼럼에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 200MHz 기기에서 CDCl3 중에서 얻었다.
실시예 2
실시예 1에 약술된 일반적인 과정에 따라서, 소수성 대 친수성 비가 상이한 BAB형의 블록 공중합체들을 합성하였다(표 I). 합성된 다양한 BAB 중합체들의 조성이 표 I에 기재되어 있다. 합성된 블록 공중합체들(MeO-PEG-PLG-PEG-OMe) 모두 가역성 열 겔화 특성을 갖는다.
표 I
Figure 112017106148833-pat00002
실시예 3
본 실시예는 시험관내에서 BAB 트리블록[MeO-PEG-(DL-락타이드-코-글리콜라이드)-PEG-OMe] 중합체로부터 소 혈청 알부민(모델 단백질)의 방출 프로파일을 예시한다. FITC-표지된 소 혈청 알부민을 BAB 트리블록 공중합체(표 1의 실시예 4) 수용액에 5mg/ml의 농도로 용해시켰다. 최종 혼합물 중의 BAB 중합체의 농도는 30%(w/w)였다. 시험관내 방출 시험을 위해, 당해 혼합물의 0.25gm 샘플을 바이알에 넣고 37℃에서 평형화하였다. 상기 온도는 상기 공중합체의 겔화 온도보다 높으므로, 겔이 바이알의 바닥에 형성된다. 일단 겔이 형성되면, PBS(인산염 완충된 염수, pH 7.4) 5ml를 상기 바이알에 가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 37℃의 인큐베이터에 넣어두었다. 방출 조사를 3중으로 수행하였다. 샘플들을 방출 조사동안 주기적으로 수거하였다. 방출 완충액을 각각의 시점에 신선한 완충액으로 교체하였다. 샘플 중의 방출된 단백질 함량을 형광 마이크로플레이트 판독기로 분석하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따르는 BAB-트리블록(표 1의 조성물 4)의 방출 프로파일을 친수성 단백질과 기타 친수성 활성제의 방출 특성을 예측하기 위해 사용되는 모델 단백질인 공지된 ABA-트리블록의 방출 프로파일과 비교한다. 비교용으로 사용된 상기 ABA-트리블록은 미국 특허 제6,201,072호, 제6,117,949호 및 제6,004,573호에서 라티 등에 의해 개시된 ReGel이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 선행 기술의 ABA-트리블록 공중합체 ReGel은 처음 5일 이내에 BSA의 대략 95%를 방출한다. 이에 반해, 본 발명의 BAB-트리블록 공중합체(표 1의 조성물 4)는 25일을 초과하는 기간에 걸쳐 BSA의 서방출을 나타낸다. 도 1의 데이터는 BAB-트리블록 공중합체가 연장된 기간에 걸친 BSA 등의 단백질을 포함하여 친수성 분자들의 조절된 방출에 유리함을 입증한다.
실시예 4
본 실시예는 덱스트란(70kDa, 모델 거대분자)의 방출 프로파일에 대한 BAB 트리블록 공중합체 조성물의 효과를 예시한다. FITC-표지된 덱스트란을 다양한 BAB 트리블록 공중합체(표 1의 실시예 1, 2 및 4) 수용액에 5mg/ml의 농도로 용해시켰다. 최종 혼합물 중의 BAB 중합체의 농도는 30%(w/w)였다. 방출 조사는 실시예 3에 기재된 바와 같이 37℃에서 수행하였고, 샘플들을 형광 마이크로플레이트 판독기로 분석하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2는 PLG/PEG 비가 상이한 BAB-트리블록 공중합체들의 방출 프로파일을 전형적인 친수성 거대분자인 덱스트란(M.W. 70,000달톤)과 비교한다. 본 발명자들은 예기치 않게도 PLG/PEG 비의 증가 및 공지된 BAB-블록 공중합체 조성물에 비해 B AB-블록 공중합체의 분자량 증가가 특히 친수성 활성제의 경우에 BAB-블록 공중합체의 약물 방출 특성에 대한 극적 효과를 가짐을 밝혀냈다. 도 2에 도시된 바와 같이, PLG/PEG 비가 2.36인 BAB-트리블록 공중합체는 10일에 걸쳐 덱스트란의 90%를 방출한 반면, PLG/PEG 비가 2.45 및 2.60인 BAB-트리블록 공중합체들은 동일한 기간 동안 각각 45% 이하 및 25% 이하로 방출하였다. 따라서, 도 2의 데이터는 본 발명에 따르는 BAB-트리블록 공중합체가 특히 친수성 제제에 대해 향상된 방출 특성을 가짐을 입증한다.
상기 설명은 당업자가 리버스 열 겔화 특성을 갖는 수용액을 형성하는 BAB형 블록 공중합체를 제조할 수 있도록 하고 이를 약물 전달 분야에서 이용할 수 있도록 할 것이다. 단백질의 조절된 전달이 블록 공중합체 수용액으로부터 형성된 하이드로겔의 기능성을 보여주기 위해서 실시예에서 예시되었지만, 이들 설명은 생분해성 블록 공중합체에 이용될 수 있고 부하될 수 있는 모든 약물을 완전히 언급하고자 한 것은 아니다. 확실히, 다양한 부류의 치료제의 다수의 기타 약물이 본원에 기재된 바와 같은 블록 공중합체의 수성 조성물로부터의 전달용으로 적합하다. 제조될 수 있고 중요한 리버스 열 겔화 특성을 입증하는 모든 블록 공중합체가 구체적으로 제시된 것은 아니다. 그러나, 당업자에게는 다음 청구의 범위 및 이의 기능적 등가물에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 다수의 변경이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 온혈 동물에의 하나 이상의 항암제의 조절된 방출을 위한 수성 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 여기서 상기 수성 BAB-블록 공중합체 조성물은
    (a) 다음을 포함하는 BAB-블록 공중합체:
    i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 60 내지 85 중량%; 및
    ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 15 내지 40 중량%,
    여기서 상기 BAB-블록 공중합체는 5000 내지 8000 달톤 범위의 Mw를 갖고, B-블록에 대한 A-블록의 비는 2.45 내지 2.60이고, 상기 BAB-블록 공중합체는 리버스 열 겔화 특성을 나타냄; 및
    (b) 항암제
    를 포함하고,
    항암제는
    악티노마이신(actinomycin) D, 아나스트로졸(anastrozole), 아자시티딘(azacitidine), 베바시주맙(bevacizumab), 비칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), BCNU, 보르테조밉(bortezomib), 캄프토테신(camptothecin), 카페시타빈(capecitabine), 카르보플라틴(carboplatin), 세툭시맙(cetuximab), 다우노루비신(daunorubicin), 다사티닙(dasatinib), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 리포조말(liposomal), 에피루비신(epirubicin), 에를로티닙(erlotinib), 엑세메스탄(exemestane), 게피티닙(gefitinib), 겜시타빈(gemcitabine), 고세렐린(goserelin), 이마티닙(imatinib), STI-571, 이리노테칸(irinotecan), 라파티닙(lapatinib), 레트로졸(letrozole), 류프롤리드(leuprolide), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 리툭시맙(rituximab), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 타목시펜(tamoxifen), 탁소테레(taxotere), 테가푸르-우라실(tegafur-uracil), 테모졸로미드(temozolomide), 트라스투주맙(trastuzumab), 트리프토렐린(triptorelin), 비노렐빈(vinorelbine), 포르카바진(porcabazine), 다카르바진(dacarbazine), 알트레타민(altretamine), 디스플라틴(displatin), 머캅토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 플루오로우라실(fluorouracil), 사이타라빈(cytarabine), 아자시티딘(azacitidine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 닥티노마이신(dactinomycin), 이다루비신(idarubincin), 플리카마이신(plicamycin), 플루타미드(flutamide), 류프롤리드(leuprolide), 가소에렐린(gasoerelin), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 아스파라기나제(asparaginase), 미톡산트론(mitoxantrone), 미토탄(mitotane), 레티노산 유도체(retinoic acid derivative), 아미포스틴(amifostine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 항-VEGF 및 그의 조합;
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물.
  3. 온혈 동물에의 하나 이상의 항암제의 조절된 방출을 위한 수성 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 여기서 상기 수성 BAB-블록 공중합체 조성물은
    (a) 다음을 포함하는 BAB-블록 공중합체:
    i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 60 내지 85 중량%; 및
    ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 15 내지 40 중량%,
    여기서 상기 BAB-블록 공중합체는 5000 내지 8000 달톤 범위의 Mw를 갖고, B-블록에 대한 A-블록의 비는 2.45 내지 2.60이고, 상기 BAB-블록 공중합체는 리버스 열 겔화 특성을 나타냄; 및
    (b) 항암제
    를 포함하고,
    항암제는
    미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), BCNU, 카르보플라틴(carboplatin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 메토트렉세이트(methotrexate), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테레(taxotere), 악티노마이신(actinomycin) D, 캄프토테신(camptothecin) 및 그의 조합;
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물.
  4. (a) (i) 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 생분해성 소수성 A-블록 60 내지 85 중량%; 및
    (ii) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 각각의 중량 평균 분자량이 300 내지 1000달톤인 생분해성 친수성 B-블록 15 내지 40 중량%;
    를 포함하는 BAB-블록 공중합체,
    상기 BAB-블록 공중합체는 5000 내지 8000 달톤 범위의 Mw를 갖고, B-블록에 대한 A-블록의 비는 2.45 내지 2.60이고, 중합체 수용액으로 형성되는 경우에 리버스 열 겔화 특성(reverse thermal gellation property)을 나타낼 수 있음; 및
    (b) 약물;
    을 포함하는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물로서, 여기서 약물은
    옥시토신(oxytocin), 바소프레신(vasopressin), 부신피질 호르몬(adrenocorticotropic hormone), 상피 성장 인자(epidermal growth factor), 혈소판 유래된 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 색소 상피 유래 인자(pigment epithelial derived factor, PEDF), 프롤락틴(prolactin), 룰리베린(luliberin), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), LHRH 효능제, LHRH 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor), 인슐린, 에리트로포이에틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨, 인터페론, 가스트린(gastrin), 세크레틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케펄린(enkephalins), 면역글로불린, 엔도르핀(endorphins), 안지오텐신(angiotensins), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone, TRH), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), 과립구-콜로니 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 대식세포-콜로니 자극 인자(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF), 헤파리나아제(heparinase), hANP, 글루카곤 유사 펩타이드(glucagon-like peptide, GLP-1), 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 항체 및 이의 단편, 효소, 사이토카인(cytokines), 백신(vaccines), 고세렐린(goserelin), 라파마이신(rapamycin), 리툭시마브(rituximab), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymyxins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidine), 그라미시딘(gramicidins), 사이클로스포린(cyclosporins) 및 그의 조합;
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 수성 BAB-블록 공중합체 조성물.
KR1020177031062A 2009-09-18 2010-09-20 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체 KR101894200B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24377609P 2009-09-18 2009-09-18
US61/243,776 2009-09-18
US27571609P 2009-10-16 2009-10-16
US58074709A 2009-10-16 2009-10-16
US61/275,716 2009-10-16
US12/580,747 2009-10-16
PCT/US2010/049530 WO2011035264A1 (en) 2009-09-18 2010-09-20 Bab triblock polymers having improved release characteristics

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127009664A Division KR101838304B1 (ko) 2009-09-18 2010-09-20 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170123353A KR20170123353A (ko) 2017-11-07
KR101894200B1 true KR101894200B1 (ko) 2018-08-31

Family

ID=43759052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177031062A KR101894200B1 (ko) 2009-09-18 2010-09-20 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체
KR1020127009664A KR101838304B1 (ko) 2009-09-18 2010-09-20 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127009664A KR101838304B1 (ko) 2009-09-18 2010-09-20 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2478066B1 (ko)
JP (1) JP5643824B2 (ko)
KR (2) KR101894200B1 (ko)
CN (1) CN102639670B (ko)
AU (1) AU2010295314B2 (ko)
BR (1) BR112012005859B1 (ko)
CA (1) CA2774526C (ko)
DK (1) DK2478066T3 (ko)
ES (1) ES2626929T3 (ko)
MX (1) MX343980B (ko)
WO (1) WO2011035264A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2766407B1 (en) * 2011-10-12 2018-06-27 The Curators Of The University Of Missouri Pentablock polymers
US9422387B2 (en) * 2012-03-30 2016-08-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dual responsive block copolymer compositions
JP6222984B2 (ja) * 2013-05-13 2017-11-01 学校法人 関西大学 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法
US9611353B2 (en) 2013-05-16 2017-04-04 The Curators Of The University Of Missouri Drug loading pentablock polymers
TW202103728A (zh) * 2015-03-03 2021-02-01 香港商南沙生物科技（香港）有限公司 聚乙二醇化介白素-11之組合物及方法
CA2981689A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-13 Nisshinbo Chemical Inc. Epoxy resin composition
CN107602833B (zh) * 2017-09-22 2019-12-24 上海景峰制药有限公司 一种pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法
CN108641074B (zh) * 2018-05-23 2021-01-29 重庆大学 生物可降解材料及其制备方法和应用
KR20210096161A (ko) * 2018-11-26 2021-08-04 아이비바 바이오파마, 인크. 약물 전달을 위한 약학적 생분해성 겔
CN114699566B (zh) * 2022-04-08 2022-12-20 海泽临床成果转化医学研究院(无锡)有限公司 一种可吸收结扎夹的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516910A (ja) 1997-10-03 2002-06-11 マクロメド・インコーポレーテッド 逆熱的ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ポリエチレングリコールコポリマー
JP2002525404A (ja) * 1998-10-01 2002-08-13 マクロメド・インコーポレーテッド 逆熱ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリエステルポリエチレングリコールコポリマー

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US617949A (en) 1899-01-17 Machine for manufacturing glassware
US5702717A (en) 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6841617B2 (en) * 2000-09-28 2005-01-11 Battelle Memorial Institute Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution
JP4548623B2 (ja) * 1999-02-24 2010-09-22 多木化学株式会社 生体材料
US7018645B1 (en) 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US6589549B2 (en) * 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
EP1555278A1 (en) 2004-01-15 2005-07-20 Innocore Technologies B.V. Biodegradable multi-block co-polymers
CN1958074B (zh) 2006-08-21 2010-11-03 中国科学院成都有机化学有限公司 可注射温敏性聚(ε-己内酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶
CN1916050B (zh) 2006-08-21 2010-05-26 中国科学院成都有机化学有限公司 可注射温敏性聚(丙交酯-乙交酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶
CN101333294A (zh) 2007-06-28 2008-12-31 信谊药厂 具有可逆热胶凝性质的可生物降解三嵌段共聚物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516910A (ja) 1997-10-03 2002-06-11 マクロメド・インコーポレーテッド 逆熱的ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）−ポリエチレングリコールコポリマー
JP2002525404A (ja) * 1998-10-01 2002-08-13 マクロメド・インコーポレーテッド 逆熱ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリエステルポリエチレングリコールコポリマー

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011035264A1 (en) 2011-03-24
JP2013505337A (ja) 2013-02-14
CN102639670A (zh) 2012-08-15
CA2774526A1 (en) 2011-03-24
CN102639670B (zh) 2016-02-17
BR112012005859A2 (pt) 2017-02-21
EP2478066A1 (en) 2012-07-25
RU2012111985A (ru) 2013-10-27
KR20120082425A (ko) 2012-07-23
ES2626929T3 (es) 2017-07-26
MX343980B (es) 2016-12-01
AU2010295314B2 (en) 2014-08-28
EP2478066B1 (en) 2017-04-26
CA2774526C (en) 2018-04-24
KR101838304B1 (ko) 2018-03-13
DK2478066T3 (en) 2017-06-19
MX2012003361A (es) 2012-07-03
BR112012005859B1 (pt) 2021-08-31
EP2478066A4 (en) 2014-10-01
AU2010295314A1 (en) 2012-04-19
JP5643824B2 (ja) 2014-12-17
KR20170123353A (ko) 2017-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101894200B1 (ko) 향상된 방출 특성을 갖는 ｂａｂ 트리블록 중합체
US8753621B2 (en) BAB triblock polymers having improved release characteristics
US9155722B2 (en) Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
US7018645B1 (en) Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
DK1778191T3 (en) Biodegradable DIBLOKCOPLYMERE having reverse thermal gelling properties, and methods of use thereof
AU758475B2 (en) Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
EP2480588B1 (en) Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
RU2575844C2 (ru) Трехблочные полимеры вав, обладающие улучшенными характеристиками высвобождения
MXPA01003316A (en) Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant