CN107602833B - 一种pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种PDLLA‑PEG‑PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法。所述制备方法为：在催化剂存在的条件下，使PEG和D,L‑丙交酯在真空环境中发生聚合反应。所述纯化方法包括如下步骤：(1)将PDLLA‑PEG‑PDLLA样品置于40‑80℃的水中，吸水软化，然后降温至所述PDLLA‑PEG‑PDLLA的溶胶‑凝胶相转变温度以下，使样品溶解；(2)将步骤(1)得到的溶液升温，使共聚物析出，固液分离，得到纯化的产品。本发明提供的纯化方法避免使用有机溶剂，且能够有效降低锡、PEG和丙交酯等残留，得到的PDLLA‑PEG‑PDLLA产品更加安全可控。
Description
技术领域
本发明属于医用高分子材料技术领域，具体涉及一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法。
背景技术
术后粘连是腹部、妇科以及心脏手术后常见的临床问题，是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因。近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势。由于术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题，至今人们都在致力于寻找各种好的隔离材料。现在报道使用的隔离材料有防粘连薄膜、防粘连凝胶、防粘连液等。
CN 103251986A公开了PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途，将PDLLA-PEG-PDLLA(聚D,L-丙交酯-聚乙二醇-聚D,L-丙交酯)三嵌段共聚物制成凝胶用作防粘连隔离材料，表现出了良好的防粘连效果。其公开的制备和纯化PDLLA-PEG-PDLLA的方法为：在装有搅拌器的两口烧瓶中加入一定量的聚乙二醇(PEG)和丙交酯，以辛酸亚锡为催化剂，在130～135℃、氮气保护的条件下反应8～18小时后得到产物，冷却至室温，用乙醇溶解并在正戊烷中沉淀，将沉淀用正戊烷洗涤三次，然后在真空烘干箱中烘干。但是，上述制备和纯化方法在工业化应用中面临几个关键问题：1、合成过程中氮气的存在可能会引发其它副反应，且氮气保护不能完全去除水分和氧气对聚合反应的影响；2、用乙醇溶解然后正戊烷沉淀的纯化方式无法去除产品中的辛酸亚锡，且会残留大量有毒的乙醇和正戊烷，而这是PDLLA-PEG-PDLLA应用于临床所不允许的。
上述缺陷极大限制了PDLLA-PEG-PDLLA的工业化生产和在医疗领域的应用，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法。本发明在真空环境下合成PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物，避免了氮气引起的副反应，且能完全消除水和氧气对聚合反应的影响，更适合工业化生产。本发明的纯化方法避免使用有机溶剂，且能够有效降低锡、PEG和丙交酯等残留，使纯化后的PDLLA-PEG-PDLLA产品更加安全可控。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法，所述制备方法为：
在催化剂存在的条件下，使PEG和D,L-丙交酯在真空环境中发生聚合反应，生成PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
作为本发明的优选技术方案，所述真空环境的相对压力在-0.095MPa以下。
优选地，所述聚合反应的温度为110-170℃，例如可以是110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃或170℃等；更优选为130-150℃。
优选地，所述聚合反应的时间为8-24h；例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h等。
优选地，所述催化剂占单体质量的0.01-1％，例如可以是0.01％、0.02％、0.05％、0.08％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％等；更优选为0.05-0.5％。
优选地，所述PEG的数均分子量为600-2000；例如可以是600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000等。
优选地，所述PEG与D,L-丙交酯的质量比为0.4-0.8:1；例如可以是0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1或0.8:1等。
另一方面，本发明提供一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的纯化方法，包括如下步骤：
(1)将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物样品置于40-80℃(例如40℃、42℃、43℃、45℃、46℃、48℃、50℃、52℃、53℃、55℃、56℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、78℃或80℃等)的水中，吸水软化，然后降温至所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的溶胶-凝胶相转变温度以下，使所述样品溶解；
(2)将步骤(1)得到的溶液升温，使所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物析出，固液分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
本发明利用水作为溶剂，通过调节温度来溶解和沉淀PDLLA-PEG-PDLLA，从而实现对产品的纯化，避免了乙醇和正戊烷等有机溶剂残留，且能够有效降低产品中锡、PEG和丙交酯的残留量，提高了PDLLA-PEG-PDLLA产品的安全性。该纯化方法简单可靠，更适合用于PDLLA-PEG-PDLLA的工业化生产。
上述步骤(1)中通过先将样品在40-80℃的水中吸水软化，再降温溶解，可明显加快PDLLA-PEG-PDLLA的溶解速率，软化和溶解的过程仅需2h即可完成。若直接将样品在低温下溶解，则至少需要5天时间才能溶解完全。
需要说明的是，PDLLA-PEG-PDLLA的溶胶-凝胶相转变温度根据其分子量和浓度的变化而变化，本领域技术人员可根据CN 103251986A公开的方法自行测定。
作为本发明的优选技术方案，步骤(1)中所述水的温度为50-70℃。
优选地，步骤(1)中所述吸水软化的时间为1h。
作为本发明的优选技术方案，所述水与所述样品的质量比为3-20:1，例如可以是3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1等；更优选为5-10:1。
作为本发明的优选技术方案，步骤(1)中所述降温的速率为1-5℃/min；例如可以是1℃/min、2℃/min、3℃/min、4℃/min或5℃/min等。
作为本发明的优选技术方案，步骤(1)中的操作全程在搅拌条件下进行。
优选地，所述搅拌的速率为200-500r/min；例如可以是200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min或500r/min等。
作为本发明的优选技术方案，步骤(2)中所述升温的温度为70-90℃，例如可以是70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃等；更优选为75-85℃。
PDLLA-PEG-PDLLA在其溶胶-凝胶相转变温度以上一定范围内会转变为凝胶，需要继续升温至70-90℃才能使PDLLA-PEG-PDLLA进一步聚合脱水，析出沉淀。
优选地，步骤(2)中所述升温的速率为1-5℃/min；例如可以是1℃/min、2℃/min、3℃/min、4℃/min或5℃/min等。。
作为本发明的优选技术方案，步骤(2)中所述固液分离的方式为离心分离。
作为本发明的优选技术方案，所述纯化方法包括如下步骤：
(1)将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物样品置于40-80℃的水中，在200-500转速下搅拌1h，吸水软化，保持搅拌，以1-5℃/min的速率降温至所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的溶胶-凝胶相转变温度以下，搅拌至所述样品溶解；
(2)将步骤(1)得到的溶液以1-5℃/min的速率升温至70-90℃，使所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物析出，固液分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法采用真空环境，能够减少副反应，完全消除水和氧气对聚合反应的影响，更适合工业化生产。
本发明提供的纯化方法不使用有机溶剂，从而避免了有机溶剂对产品安全性的影响，采用本发明提供的纯化方法处理得到的PDLLA-PEG-PDLLA产品的锡残留<15PPM，丙交酯残留<1.5wt％，PEG残留<1wt％，重金属残留<10PPM，炽灼残渣量≤0.2wt％，产品更加安全可控。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例和对比例中使用的主要物料和仪器来源如下：
D,L-丙交酯(济南岱罡生物科技有限公司，药用级)；
PEG(南京威尔化工有限公司，Mn＝1500，药用级)；
辛酸亚锡(美国Sigma公司，分析纯)；
乙醇(太仓新太酒精有限公司，药用级)
正戊烷(国药集团化学试剂有限公司，分析纯)
反应釜(30L不锈钢反应釜，上海日泰医药设备工程有限公司)；
洗涤罐(100L不锈钢洗涤罐，上海日泰医药设备工程有限公司)。
实施例1
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将5kg PEG和10kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入15g辛酸亚锡，抽真空至-0.1MPa，油浴加热至150℃，反应15小时；
反应结束后，将反应产物转移至80L，70℃的水中，在300r/min的转速下搅拌1h，使聚合物吸水软化；然后以2℃/min的速率降温至25℃，继续搅拌2h，使产物溶解；
停止搅拌，以4℃/min的速率升温至80℃，使聚合物析出，离心分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到12kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
实施例2
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将5kg PEG和12kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入15g辛酸亚锡，抽真空至-0.1MPa，油浴加热至130℃，反应10小时；
反应结束后，将反应产物转移至80L，60℃的水中，在300r/min的转速下搅拌1h，使聚合物吸水软化；然后以2℃/min的速率降温至25℃，继续搅拌2h，使产物完全溶解；
停止搅拌，以3℃/min的速率升温至70℃，使聚合物析出，离心分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到14kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
实施例3
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将5kg PEG和7kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入10g辛酸亚锡，抽真空至-0.1MPa，油浴加热至170℃，反应24小时；
反应结束后，将反应产物转移至60L，80℃的水中，在300r/min的转速下搅拌1h，使聚合物吸水软化；然后以3℃/min的速率降温至25℃，继续搅拌2h，使产物完全溶解；
停止搅拌，以5℃/min的速率升温至90℃，使聚合物析出，离心分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到9kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
实施例4
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将5kg PEG和8kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入13g辛酸亚锡，抽真空至-0.1MPa，油浴加热至110℃，反应8小时；
反应结束后，将反应产物转移至70L，40℃的水中，在300r/min的转速下搅拌1h，使聚合物吸水软化；然后以1℃/min的速率降温至25℃，继续搅拌2h，使产物完全溶解；
停止搅拌，以3℃/min的速率升温至75℃，使聚合物析出，离心分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到10kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
实施例5
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将5kg PEG和9kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入13g辛酸亚锡，抽真空至-0.1MPa，油浴加热至140℃，反应18小时；
反应结束后，将反应产物转移至70L，50℃的水中，在300r/min的转速下搅拌1h，使聚合物吸水软化；然后以2℃/min的速率降温至25℃，继续搅拌2h，使产物完全溶解；
停止搅拌，以4℃/min的速率升温至85℃，使聚合物析出，离心分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到11kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
对比例1
一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的制备方法和纯化方法，具体如下：
将0.5kg PEG和1kg D,L-丙交酯加入反应釜中，然后加入1.5g辛酸亚锡，通入氮气保护，油浴加热至150℃，反应15小时；
反应结束后，将反应产物用2L乙醇溶解，再逐渐向其中加入5L正戊烷，使PDLLA-PEG-PDLLA凝胶析出，过滤得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
按上述方法重复纯化三次，真空抽干，得到1kg高纯度的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
对上述实施例1-5和对比例1得到的高纯度PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物进行下述检测，检测方法和标准如下：
锡残留：使用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)进行检测，标准要求在50PPM以下。
丙交酯残留：按照《中国药典2015年版四部》使用高效液相色谱法(HPLC)进行检测，标准要求≤2.0％。
PEG残留：按照《中国药典2015年版四部》使用高效液相色谱法(HPLC)进行检测，标准要求≤2.0％。
乙醇残留：按照《中国药典2015年版四部》使用气相色谱法(GC)进行检测，标准要求≤0.5％
正戊烷残留：按照《中国药典2015年版四部》使用气相色谱法(GC)进行检测，标准要求≤0.5％
重金属残留：按照《中国药典2015年版四部》重金属残留检查法进行检测，标准要求小于10PPM。
炽灼残渣：按照《中国药典2015年版四部》炽灼残渣检查法进行检测，标准要求小于0.5％。
PDLLA-PEG-PDLLA含量：按照《中国药典2015年版四部》使用高效液相色谱法(HPLC)进行检测，标准要求≥95.0％。
检测结果如下表1所示：
表1
需要说明的是，对比例1中的乙醇和正戊烷残留量是以纯化得到的PDLLA-PEG-PDLLA产品质量为基准，其他数据则是以去除乙醇和正戊烷后的PDLLA-PEG-PDLLA产品质量为基准。
由上表数据可知，按照CN 103251986A公开的方法纯化得到的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物，在锡残留、丙交酯残留、PEG残留、重金属残留、炽灼残渣等方面均不符合植入型医疗器械的要求，同时还引入了大量具有毒性的有机溶剂(乙醇和正戊烷)。而按照本发明的方法纯化得到的产品的锡残留、丙交酯残留、PEG残留、重金属残留、炽灼残渣、含量等检测项均满足植入型医疗器械对安全性的要求。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤：
(1)将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物样品置于40-80℃的水中，吸水软化，然后降温至所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的溶胶-凝胶相转变温度以下，使所述样品溶解；
(2)将步骤(1)得到的溶液升温，使所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物析出，固液分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物；
步骤(1)中所述吸水软化的时间为0.5-2h，所述水与所述样品的质量比为3-20:1，步骤(2)中所述升温的温度为70-90℃。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述水的温度为50-70℃。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述水与所述样品的质量比为5-10:1。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述降温的速率为1-5℃/min。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中的操作全程在搅拌条件下进行。
6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述搅拌的速率为200-500r/min。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述升温的温度为75-85℃。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述升温的速率为1-5℃/min。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述固液分离的方式为离心分离。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤：
(1)将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物样品置于40-80℃的水中，在200-500r/min转速下搅拌1h，吸水软化，保持搅拌，以1-5℃/min的速率降温至所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的溶胶-凝胶相转变温度以下，搅拌至所述样品溶解；
(2)将步骤(1)得到的溶液以1-5℃/min的速率升温至70-90℃，使所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物析出，固液分离，得到纯化的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物。
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