CN109400868B - 一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，包括以下步骤：步骤S1、向反应器中加入有机溶剂，加入具有固定搭配混合而成的混合碱，关闭反应器，对反应器进行处理，使其处于无水无氧的环境下；步骤S2、打开进料阀，加入2‑苄氧基乙醇，搅拌，将温度设定为20℃～70℃，反应1～12h；步骤S3、关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下15℃以下，继续对反应器进行处理，保证无水无氧操作；步骤S4、再打开进料阀，加入环氧乙烷，将温度设定为30℃～70℃，反应36h～72h；步骤S5、到达反应时间后，对步骤S4的产物进行后处理，得纯的聚乙二醇单苯甲醚化合物。该方法不仅能够使反应变得温和，降低操作的危险性，实现工业化生产，同时还能够提高产品收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的制备方法。
背景技术
聚乙二醇为高度亲水的聚醚，易溶于有机溶剂和水，具有优良的物理、化学和生理性质，并且无毒、无抗原和致免疫原性，是已获得FDA批准进入人体的添加剂。另外，聚乙二醇具有良好的生物相容性，对人体无毒，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，这些特点使得它在生物医学领域应用十分广泛；所以，用聚乙二醇修饰小分子药物成为当今新药研发的热门领域。
医药领域中通常将聚乙二醇和小分子相连，从而把聚乙二醇的一些特性传递给小分子药物，来改变这些物质在体内的药代动力学、生理学的特性。
聚乙二醇单端醚化合物由于含有非离子型亲水基团，可以有效提高共聚物亲水性能；将其作为单体与含可聚合官能团的单体反应，合成出含可聚合官能团的聚乙二醇单端醚衍生物，通过调节聚乙二醇单端醚及其衍生物的分子量和共聚单体的共聚比，可以调节吸水性和耐电解质性能，使合成产物达到最优的性能平衡；而以含可聚合官能团的聚乙二醇单端醚衍生物为原材料的聚合物是一类具有非常广泛用途的聚合物材料，广泛用于树脂、粘合剂、涂料、油墨、造纸、皮革、纺织物、油田化学品、油品添加剂等多个领域。
目前市面上现有的能进行工业化生产的聚乙二醇单端醚大多为利用水合法而制成；其中具有代表性的为双端都为羟基的聚乙二醇或是一端为甲氧基的聚乙二醇单甲醚，但是这两种在后续的聚乙二醇修饰中会有很大的局限性，这无疑于限制了它们的使用；而且上述两种化合物在制作过程中对设备要求也较高，所以我们将目光放在了有后续发展前景的聚乙二醇单苯甲醚上。
聚乙二醇单苯甲醚是一种重要的精细化工中间体，也是一种重要的药物中间体。已有报道的制备聚乙二醇单苯甲醚的合成方法中，采用单一强碱或活泼单质金属为引发剂；如萘钾、氢化钾、钾、钠、锂；然而，这些强碱和单质金属价格昂贵，且比较危险，对保存条件要求高；另外，根据现有公开的方法对聚乙二醇单苯甲醚化合物进行合成，反应式为：
实验过程中发现在引发反应后，温度会持续上升，且升温比较迅速(温度从50℃上升到200℃只需要几秒的时间)；气压也从开始的0兆帕突升至20多兆帕，反应总体处在高温高压的环境下，且随着合成分子量的减小而增加，这就对实验设备的要求比较高，而且危险性非常高。由此可见，该方法不适合推广为工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，以解决现有聚乙二醇单苯甲醚合成时反应总体处在高温高压的环境下，危险性高，对实验设备和保存条件要求高，且生产成本高，收率低，无法实现工业化生产的技术难题。
本发明通过多次的实验以及对现有技术的分析，发现在聚乙二醇单苯甲醚合成过程中，上述反应现象与反应物质的量、所需合成的分子量、所使用的碱性反应物有直接关系；反应物质的量越大，反应条件越苛刻(温度高、压力大)，越难控制；所需合成的分子量越小，反应条件越难控制；且引发剂的碱性太弱不能引发反应，碱性太强则会造成升温迅速过快、压力过高的现象。
通过不断尝试和经验的总结，本发明将反应理想化为两大步，以环氧乙烷、2-苄氧基乙醇为反应物，将环氧乙烷、2-苄氧基乙醇加入溶剂中，加入所配好的混合碱；先拔掉2-苄氧基乙醇羟基上的氢原子，使之形成氧负离子，氧负离子再在一个合适的碱性环境下进攻环氧乙烷分子的一个碳原子并与碳原子耦合，而另一端会有一个裸露的氧负离子从而去进攻另一个环氧乙烷分子，从而最后得到聚乙二醇单苯甲醚。
为实现上述目的，本发明具体是采用如下技术方案实现的：
一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤S1、向反应器中加入有机溶剂，加入具有固定搭配混合而成的混合碱，关闭反应器，对反应器进行处理，使其处于无水无氧的环境下；其中，所述混合碱中的一部分为碱土金属的氢化物，包括氢化钠、氢化锂或氢化钾；所述混合碱中的另一部分为碱金属的碱类或盐类化合物；所述碱金属的碱类化合物包括氢氧化铯、氢氧化钾、氨基钾、萘钾、叔丁醇钾；所述碱金属的盐类化合物包括硫酸钾；碱土金属的氢化物：碱金属的碱类或盐类化合物：2-苄氧基乙醇的物质的量之比为(1～10)：(0.1～10)：1；
步骤S2、打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇，搅拌，将温度设定为20℃～70℃，反应1～12h；
步骤S3、关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下15℃以下，继续对反应器进行处理，保证无水无氧操作；
步骤S4、再打开进料阀，加入环氧乙烷，将温度设定为30℃～70℃，反应36h～72h；
步骤S5、到达反应时间后，对步骤S4的产物进行后处理，得纯的聚乙二醇单苯甲醚化合物。
作为本发明的优选，步骤S1中所述的有机溶剂为无水四氢呋喃；所述混合碱为氢化钠或氢化锂与氢氧化钾或叔丁醇钾的混合物；所述氢化钠或氢化锂：氢氧化钾或叔丁醇钾：2-苄氧基乙醇的物质的量之比为(1～5)：(0.1～5):1。
作为本发明的优选，步骤S4中所述环氧乙烷与2-苄氧基乙醇的物质的量之比为3:1～50:1。
作为本发明的优选，步骤S5中对步骤S4的产物进行后处理时，具体包括以下步骤：
步骤S5.1、将反应釜内的溶液倒入容器中；
步骤S5.2、将溶液减压蒸馏抽干，缓慢加入盐酸溶液，搅拌半小时；
步骤S5.3、以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；
步骤S5.4、将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；
步骤S5.5、将有机相用适量无水硫酸镁干燥；
步骤S5.6、抽滤除去干燥剂，保留滤液；
步骤S5.7、减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；
步骤S5.8、用乙醚析出，再用油泵抽干，得到白色固体。
作为本发明的进一步优选，步骤S5.2中盐酸溶液的浓度为0.5～1mol/L。
本发明具有以下优点和积极效果：
(1)本发明通过多次试验发现将碱土金属的氢化物与碱金属的碱类或盐类化合物混合后作为引发剂，能够使反应变得温和，大大降低操作的危险性，实现工业化生产；另外，发明人在整个实验过程中意外的发现，采用氢化钠或氢化锂与氢氧化钾或叔丁醇钾混合而成的混合碱作为引发剂时，不仅能够使反应变得温和，同时还能够显著提高产品的收率，取得了意想不到的技术效果。
(2)本发明由于采用价格低廉并且相对安全的混合碱为引发剂，替代了价格昂贵且相对比较危险的单一强碱或碱金属单质，使聚乙二醇单苯甲醚的制备成本大大降低，且收率明显提高；相对于现有技术，新技术所用原料更加经济实惠，反应过程中温度较为恒定，不会出现升温比较迅速的情况，这在一定程度上大大降低了对设备的要求，进一步降低了生产的成本。
(3)本发明提供的方法工艺简单，收率高，成本低，且通过改变加入环氧乙烷与2-苄氧基乙醇和混合碱的当量比，以及加入物料的先后顺序，可控制聚乙二醇分子量的大小，使产品分子量可调，分子量分布可控，且分子量分布窄的可工业化生产聚乙二醇单苯甲醚。
(4)本发明利用适当的后处理方式，简化了原有的处理步骤，整个处理过程不必用到阳离子交换树脂，大大节省了操作时间，减少了溶剂的使用，同时还能够保证产物的纯度，使其满足下游产品的使用要求；另外，采用本发明的后处理方法进行处理，产品损失少，可进一步提高产品收率。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作以进一步的阐述，以便本领域的技术人员更了解本发明所述的技术方案，但并不以此限制本发明。
实施例1：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000，原有后处理操作)
本发明的化学方程式如下:
环氧乙烷在强碱性条件下不宜稳定存在，碳氧键易断裂，易发生阴离子聚合反应，先利用碱土金属氢化物(氢化钠)将2-苄氧基乙醇羟基上的氢拔掉形成一个氧负离子，进而进攻环氧乙烷分子的碳氧键并与其中的一个碳原子耦合，而另一端会有一个裸露的氧负离子，在引发剂的存在下继而进攻其他的环氧乙烷分子形成长链大分子。
具体操作步骤为：
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.8g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天。
后处理：(1)开釜后，将反应釜内的溶液倒入2000ml烧杯中，用四氢呋喃冲洗反应釜，转移产物，然后加入10～20倍量的溶剂稀释溶液；(2)向烧杯中缓慢的加入阳离子交换树脂，搅拌至无气泡产生，溶液澄清(大约2个小时)；(3)将上一步的溶液抽滤，离子交换树脂回收待用；(4)将上一步的滤液减压蒸馏抽干，加入100ml水溶解，可加适量饱和食盐水，(防止萃取过程出现乳化)；(5)以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；(6)将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；(7)将有机相用适量无水硫酸镁干燥；(8)抽滤除去干燥剂，保留滤液；(9)减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；(10)用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体75g，收率为87％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至55℃(大约一个小时)并稳定在55℃左右，两个小时左右温度逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,180H)。
分子离散度:1.01。
实施例2：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000，改进后的后处理)
具体操作步骤为：
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.8g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天。
后处理：(1)开釜后，将反应釜内的溶液倒入1000ml茄形瓶中，用四氢呋喃冲洗反应釜，转移产物；(2)将溶液减压蒸馏抽干，缓慢加入50ml水溶解，再加入50ml(1mol/L)的盐酸溶液，搅拌半小时；(3)以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；(4)将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；(5)将有机相用适量无水硫酸镁干燥；(6)抽滤除去干燥剂，保留滤液；(7)减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；(8)用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体83g，收率为96％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至55℃(大约一个小时)并稳定在55℃左右，两个小时左右温度逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,180H)。
分子离散度:1.01。
实施例3：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000，普通设备)
向玻璃反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.8g、氢氧化钾1g；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；加入2-苄氧基乙醇6.1g，打开搅拌，设定温度为40℃，注意放气，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；加设一个旋口的冷凝管，并通入-3℃的冷凝乙二醇，将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时；然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体70g，收率为76％。
实验结果：加入2-苄氧基乙醇后，溶液逐渐变为黄色，并有大量气体产生，加入环氧乙烷温度回升至45℃后，玻璃瓶内出现回流现象，温度维持在45℃。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,180H)。
分子离散度:1.01。
实施例4：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向高压反应器中加入500ml无水四氢呋喃，加入氢化钠18g、氢氧化钾5g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇60.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(800g/1000ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液1000ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体850g，收率为98％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至70℃(大约50分钟)并稳定在70℃左右，3个小时左右温度重新回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,181H)。
分子离散度：1.01。
实施例5：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量1000)
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠3.6g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇12.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体89g，收率为97％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至60℃(大约一个小时)并稳定在60℃左右，两个小时左右温度逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为1000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,90H)。
分子离散度:1.01。
实施例6：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量3400)
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.1g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇3.55g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体80g，收率为96％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为3400的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,308H)。
分子离散度:1.01。
实施例7：以氢化钠、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量5000)
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠0.73g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇2.42g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体79g，收率为96％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为5000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,454H)。
分子离散度:1.01。
实施例8：以氢化钠、叔丁醇钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.8g、叔丁醇钾1g；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体82g，收率为95％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至70℃时(大约一个小时)温度迅速的升至100℃；然后逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃；整个过程中反应釜压力表示数从0上升至8；经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,181H)。
分子离散度:1.01。
实施例9：以氢化锂、氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向高压反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化锂1g、氢氧化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体80g，收率为93％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度缓慢的升至50℃(大约半小时)并稳定在50℃左右，1个小时左右温度逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,179H)。
分子离散度：1.03。
对比例1：以氢化钾为引发剂(理论预计分子量2000，原有的后处理操作)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钾的煤油液(35％)6g；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天；
后处理：(1)开釜后，将反应釜内的溶液倒入2000ml烧杯中，用四氢呋喃冲洗反应釜，转移产物。然后加入10～20倍量的溶剂稀释溶液；(2)向烧杯中缓慢的加入阳离子交换树脂，搅拌至无气泡产生，溶液澄清(大约2个小时)；(3)将上一步的溶液抽滤，离子交换树脂回收待用；(4)将上一步的滤液减压蒸馏抽干，加入100ml水溶解，可加适量饱和食盐水，(防止萃取过程出现乳化)；(5)以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；(6)将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；(7)将有机相用适量无水硫酸镁干燥；(8)抽滤除去干燥剂，保留滤液；(9)减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；(10)用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色粉末状固体70g，收率为80％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度迅速升高至70℃(大约2分钟)；然后骤变为190℃(一瞬间)；然后逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜温度从70℃至190℃时压力表示数从0骤升至15。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,181H)。
分子离散度：1.04。
对比例2：以氢化钾为引发剂(理论预计分子量2000，改进后的后处理操作)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钾的煤油液(35％)6g；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天；
后处理：(1)开釜后，将反应釜内的溶液倒入1000ml茄形瓶中，用四氢呋喃冲洗反应釜，转移产物；(2)将溶液减压蒸馏抽干，缓慢加入50ml水溶解，再加入50ml(1mol/L)的盐酸溶液，搅拌半小时；(3)以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；(4)将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；(5)将有机相用适量无水硫酸镁干燥；(6)抽滤除去干燥剂，保留滤液；(7)减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；(8)用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色粉末状固体80g，收率为86％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度迅速升高至70℃(大约2分钟)。然后骤变为190℃(一瞬间)。然后逐渐回落至45℃。并一直维持在45℃，整个过程中反应釜温度从70℃至190℃时压力表示数从0骤升至15。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,181H)。
分子离散度：1.04。
对比例3：以氢化钠为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠14.2g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀，打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液50ml搅拌半个小时；然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色固体10g，收率为11％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,180H)。
分子离散度:1.03。
对比例4：以叔丁醇钠为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入叔丁醇钠8.52g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液50ml搅拌半个小时；然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体20g，收率为23％(分子量太小，乙醚析出不了)。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为400的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,36H)。
分子离散度：1.03。
对比例5：以叔丁醇钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入叔丁醇钾6g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天；到达反应时间后，蒸干溶剂，加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时；然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体40g，收率为46％(分子量太小，乙醚析出不了)。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为800的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,72H)。
分子离散度:1.04。
经分析检查证实本发明产物为分子量为800的聚乙二醇单苯甲醚。
对比例6：以二异丙基氨基锂为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入二异丙基氨基锂4.8g/23ml；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时，关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃；抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体10g，收率为11％(分子量太小，乙醚析出不了)。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为110的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,10H)。
分子离散度：1.05。
对比例7：以氢氧化钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢氧化钾5g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀，将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用油泵抽干，未得到产物。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。因此未有反应物产生，认定为反应失败。
对比例8：以氢化钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入500ml无水四氢呋喃，加入氢化钾的煤油液(35％)60g；关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇61g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(800g/1000ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天；到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液1000ml搅拌半个小时；然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，抽滤得固体，再用油泵抽干，得到白色粉末状固体800g，收率为86％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，温度迅速升高至70℃(大约2分钟)，因此次反应过于大量，在温度上升快至70℃时，我们已经在向反应釜内通入冷凝水，以确保实验安全，但是温度还是在快速的上升并最终达到200℃，温度快速上升至180℃(大约3分钟)，维持在200℃(10分钟)，然后逐渐回落至45℃，并一直维持在45℃，整个过程中反应釜压力表示数从0骤升至20(反应釜压力表示数最大25)。经分析检查，证实本发明产物为分子量为2000的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结果鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,181H)。
分子离散度：1.04。
对比例9：以氢化钠和叔丁醇锂为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.77g、叔丁醇锂1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀，将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体10g，收率为11％(分子量太小，乙醚析出不了)。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为170的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,15H)。
分子离散度:1.05。
对比例10：以氢化钠、氯化钾为引发剂(理论预计分子量为2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.8g、氯化钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀；将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体50g，收率为58％(分子量太小，乙醚析出不了)。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为800的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,72H)。
分子离散度:1.03。
对比例11：以氢化钠、碳酸钾为引发剂(理论预计分子量2000)
向反应器中加入50ml无水四氢呋喃，加入氢化钠1.77g、碳酸钾1g，关闭反应器，向反应器内充氮气，加压，再抽真空，再充入氮气；打开放气阀，再打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇6.1g，关闭进料阀，再关闭放气阀；打开搅拌，设定温度为40℃，反应四个小时；关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下20℃，抽真空后再充入氮气，如此反复三次；打开放气阀，再打开进料阀，小心的加入环氧乙烷(80g/100ml)后迅速关闭进料阀和放气阀，将温度设定为45℃并反应三天，到达反应时间后，蒸干溶剂；加入0.5mol/L的盐酸溶液100ml搅拌半个小时，然后用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩，然后用乙醚析出，再用油泵抽干，得到无色粘稠状液体78g，收率为84％。
实验结果：加入环氧乙烷温度回升至45℃后，反应温度一直维持在45℃左右，反应釜的压力表无明显变化。经分析检查，证实本发明产物为分子量为1600的聚乙二醇单苯甲醚，纯度99％。
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),4.56(s,2H),3.80-3.40(m,144H)。
分子离散度:1.01。
本发明提供的实施例和对比例只是部分具有代表性的案例，上述内容并不用于对本发明保护范围的限定，本发明保护范围以权利要求书记载的内容为准。
Claims (4)
1.一种聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、向高压反应器中加入有机溶剂，加入具有固定搭配混合而成的混合碱，关闭反应器，对反应器进行处理，使其处于无水无氧的环境下；其中，所述混合碱为氢化钠或氢化锂与氢氧化钾或叔丁醇钾的混合物；所述氢化钠或氢化锂：氢氧化钾或叔丁醇钾：2-苄氧基乙醇的物质的量之比为（1~10）：（0.1~10）：1；
步骤S2、打开进料阀，加入2-苄氧基乙醇，搅拌，将温度设定为20℃~70℃，反应1~12h；
步骤S3、关闭搅拌、加热，将反应器用液氮冷却至零下15℃以下，继续对反应器进行处理，保证无水无氧操作；
步骤S4、再打开进料阀，加入环氧乙烷，将温度设定为30℃~70℃，反应36h~72h；
步骤S5、到达反应时间后，对步骤S4的产物进行后处理，得纯的聚乙二醇单苯甲醚化合物；其中，步骤S5具体包括以下步骤：
步骤S5.1、将反应釜内的溶液倒入容器中；
步骤S5.2、将溶液减压蒸馏抽干，缓慢加入盐酸溶液，搅拌半小时；
步骤S5.3、以二氯甲烷萃取至水相无色澄清，合并有机相；
步骤S5.4、将有机相用饱和食盐水洗一次，并反萃饱和食盐水，合并有机相；
步骤S5.5、将有机相用适量无水硫酸镁干燥；
步骤S5.6、抽滤除去干燥剂，保留滤液；
步骤S5.7、减压蒸馏除去二氯甲烷，得到黄色粘稠液体；
步骤S5.8、用乙醚析出，再用油泵抽干，得到白色固体。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的有机溶剂为无水四氢呋喃；所述氢化钠或氢化锂：氢氧化钾或叔丁醇钾：2-苄氧基乙醇的物质的量之比为（1~5）：（0.1~5）: 1。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述环氧乙烷与2-苄氧基乙醇的物质的量之比为3:1~50:1。
4.根据权利要求1所述的聚乙二醇单苯甲醚化合物的合成方法，其特征在于，步骤S5.2中盐酸溶液的浓度为0.5~1mol/L。
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| "A one-step synthesis of monoprotected polyethylene glycol ethers";Reed NN et al.;《Journal of Organic Chemistry》;20000908;第65卷(第18期);第5843-5845页 * |
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