KR20170014058A - 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

승화법에 의하여 분자량 감소를 억제하면서 양친성 블록 공중합체를 정제하는 방법, 상기 정제 방법에 의해 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 상기 양친성 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물{Process for purifying an amphiphilic block copolymer, amphiphilic block copolymer obtained therefrom, and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 양친성 블록 공중합체의 정제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 승화법에 의하여 분자량 감소를 억제하면서 양친성 블록 공중합체를 효과적으로 정제하는 방법, 상기 정제 방법에 의해 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 상기 양친성 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 이루어진다. 친수성 고분자 블록은 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 등이 사용되어 왔다. 소수성 고분자 블록은 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 생분해성을 가지는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리아미노산 또는 폴리오르소에스터 등이 사용되어 왔다. 특히 폴리락타이드 유도체는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서는 무해한 락틱산으로 가수분해되는 특징으로 인하여 다양한 형태로 약물 전달체에 응용되고 있다. 폴리락타이드 유도체는 그 분자량에 따라서 다양한 성질을 가지며, 마이크로스피어(microsphere), 나노입자(nanoparticle), 고분자 겔(polymeric gel) 및 임플란트제(implant agent) 등의 형태로 개발되었다.
약물 전달체로 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 및 소수성 고분자 블록의 구성비 및 각각의 분자량 등을 조절하여 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는데, 약물의 방출속도를 정확하게 조절하기 위해서는 양친성 블록 공중합체의 순도가 중요하다. 소수성 생분해성 고분자 블록을 합성하기 위해 단량체를 사용하는데, 최종 양친성 블록 공중합체에 반응하지 않은 단량체가 포함되면 약물의 보관 안정성이 떨어지게 된다. 또한, 잔류하는 단량체가 분해되어 pH를 떨어뜨리면, 고분자의 분해속도가 빨라지고, 낮은 pH에 의해서 약물의 안정성이 떨어져서 유연물질의 생성을 가속화시킨다. 즉, 양친성 고분자에 포함된 단량체 등의 불순물이 원인이 되어, 약물 조성물의 안정성을 보장할 수 있는 보관기간을 감소시킬 수 있다.
폴리락타이드 유도체를 소수성 블록으로 포함하는 양친성 블록 공중합체를 용매/비용매(solvent/non-solvent) 방법으로 정제하는 기술이 알려져 있다. 상기 공정에서 단량체인 D,L-락타이드를 제거하기 위하여 (용매/비용매) 정제법으로 메틸렌클로라이드/에테르를 사용하는데, 이러한 방법은 D,L-락타이드의 제거에는 효과가 있지만, 비용매로 사용되는 에테르의 비점이 매우 낮아서 상업화 공정의 적용에 많은 문제점을 가지고 있다.
또 다른 정제법으로는 용매를 사용하지 않고 단량체를 제거하는 방법이 있다. 상기 방법은 폴리락타이드 유도체를 포함하는 양친성 공중합체인 합성한 후, 고온의 진공조건에서 미반응 단량체인 락타이드의 승화성질을 이용하여 승화법(sublimation)으로 제거한다. 이 방법은 상업화의 적용에는 유리한 장점이 있지만, 장시간의 고온 및 진공조건에서는 합성된 고분자의 열분해 현상으로 원하는 분자량을 조절하기가 어렵다.
또한, 국제공개 WO2009/091150호는 양친성 블록 공중합체를 수혼화성 유기용매에 용해시키고, 이 고분자 용액에 물 또는 알칼리 금속염 수용액을 첨가하고 혼합한 후, 얻어진 용액을 염석법(salting out)에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리하고, 얻어진 유기용매 층으로부터 유기용매를 제거하여 고분자를 회수하는, 양친성 블록 공중합체의 정제 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 공정이 복잡하고 생산단가가 상승하여 현실적으로 상업적 공정에 적용하기 어렵고, 유기용매 잔류 등의 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 승화법에 의하면서도 분자량 감소를 억제하면서 양친성 블록 공중합체를 효과적으로 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 정제 방법에 의해 얻어지는 양친성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 양친성 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 승화에 의하여 정제하는 방법에 있어서, 상기 승화를 80℃ 이상 120℃ 미만의 온도, 및 진공도 10 torr 이하의 압력에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 양친성 블록 공중합체의 정제 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기한 정제 방법에 의해 정제되고, 양친성 블록 공중합체의 최초 수평균분자량(Mn) 대비 3.0% 이하의 수평균분자량 감소를 나타내는, 양친성 블록 공중합체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체를 포함하는, 고분자 미셀 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 상업화의 적용에 유리할 뿐만 아니라, 고분자의 열분해 없이 양친성 블록 공중합체를 효과적으로 정제할 수 있다. 상기와 같이 정제된 양친성 블록 공중합체를 사용하여 약학 조성물을 제조하는 경우, 고분자에 포함된 불순물 함량이 감소하여 가혹한 조건 또는 장기간 보관 시에도 유연물질 생성이 억제되어, 우수한 보관 안정성을 갖는 약학 조성물을 제공할 수 있게 된다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1에서 수행한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 예에 있어서, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 정제는, 승화에 의하여 수행된다.
상기 승화는, 80℃ 이상 120℃ 미만의 온도, 및 진공도 10 torr 이하의 압력에서 수행하는 것을 특징으로 한다. 상기 승화는, 바람직하게 80 내지 100℃, 보다 바람직하게는 90 내지 100℃, 가장 바람직하게는 100℃의 온도 조건, 및 바람직하게 진공도 7 torr 이하, 보다 바람직하게는 5 torr 이하, 보다 더 바람직하게는 1 torr 이하의 압력 조건 하에서, 바람직하게 10시간 내지 74시간, 보다 바람직하게는 10시간 내지 48시간, 보다 더 바람직하게는 24시간 내지 48시간 동안 수행될 수 있다. 이러한 조건 하에서 승화를 수행하면 공중합체의 분자량 변화를 최소화하면서 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다.
기존의 상업적 방법으로 양친성 고분자를 제조하는 공정에는 반응물(개시제, 단량체, 촉매) 투입, 중합, 정제 공정이 포함된다. 기존의 정제 공정은 미반응 단량체를 제거하기 위하여 고온/진공조건에서 진행되며, 온도는 중합온도와 같은 조건인 120~130℃이다. 합성된 양친성 고분자가 진공 조건 하에서 이러한 고온에 장시간 노출되면 열분해 현상이 일어나면서 불순물이 계속적으로 재생성되고, 그 결과, 정제 효율이 떨어져서 일정량 이하(예컨대, 고분자 총중량의 약 1 중량% 이하)로는 불순물 제거가 어려워진다. 게다가, 열분해의 결과 양친성 고분자의 분자량이 지나치게 감소하면 상업적 생산 조건을 일정하게 유지하는데 어려움이 생긴다. 그러나 본 발명에 따라 상기한 조건 하에서 승화에 의한 정제를 수행하면 양친성 블록 공중합체의 분자량 등 물성 변화를 최소화하면서 그로부터 불순물만을 효과적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 20 내지 95 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 5 내지 80 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤일 수 있고, 보다 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 소수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 폴리(알파(α)-히드록시산)의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 개시제로서 히드록실기를 가진 친수성 고분자 및 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체를 이용한 공지의 개환중합 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 가진 친수성 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 L-락타이드 또는 D,L-락타이드를 개환중합시킬 수 있다. 개시제인 친수성 블록에 존재하는 히드록실기의 개수에 따라 이중- 또는 삼중-블록 공중합체 합성이 가능하다. 상기 개환중합 시에는 스태너스 옥사이드(tin oxide), 레드 옥사이드(lead oxide), 스태너스 옥토에이트(tin octoate), 안티몬 옥토에이트(antimony octoate) 등의 유기금속 촉매를 사용할 수 있으며, 의료용 고분자의 제조에는 생체적합성이 있는 스태너스 옥토에이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 예에 따른 정제 방법에 의해 정제된 양친성 블록 공중합체는, 양친성 블록 공중합체의 최초 수평균분자량(number average molecular weight, Mn) 대비 3.0% 이하, 바람직하게는 2.5% 이하, 보다 바람직하게는 2.0% 이하의 수평균분자량 감소를 나타낸다.
본 발명의 일 예에 따라 정제된 양친성 블록 공중합체는 고분자 약물 담체로 사용되어, 약학 조성물, 예를 들어 고분자 미셀 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 수난용성 약물을 포함할 수 있다. 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또한 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제(anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제(contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제(diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제(radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones)와 이들의 조합 중에서 선택된 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 수난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산 항암제일 수 있다. 예를 들어, 상기 탁산 항암제는, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법에 있어서, 고분자 미셀의 형성에는 통상의 방법이 사용될 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 약학 조성물 제조방법은, (a) 수난용성 약물과 상기 정제된 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 얻어진 용액에 수성 용매를 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법에 있어서, 상기 유기용매로는 수혼화성 유기용매, 예를 들어, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴 및 다이옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 수성 용매로는 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 역시 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법은, 상기 단계 (a) 후 유기용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 약학 조성물에 포함되는 수난용성 약물의 함량은, 양친성 블록 공중합체 100 중량부 대비 0.1 내지 50 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 0.5내지 30중량부일 수 있다. 양친성 블록 공중합체 대비 수난용성 약물의 함량이 지나치게 적으면 단위 약물 대비 사용되는 양친성 고분자의 중량비율이 많기 때문에 투여전에 재건(Reconstitution)하는 시간이 증가하는 문제가 있을 수 있고, 반대로 지나치게 많으면 난용성 약물이 빠르게 석출되는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 약학 조성물은, 가혹조건(80℃)에서 3주 보관 시, 최초 수난용성 약물 중량 100 중량부 대비 수난용성 약물로부터 유래된 유연물질을 아래 표 1과 같은 함량으로 포함할 수 있다.
Figure pat00001
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 D, L- 락타이드로 이루어진 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 합성
모노메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG, 수평균 분자량=2,000) 150g을 교반기가 장치된 500ml 둥근바닥 플라스크에 가한 후, 120℃ 및 진공조건에서 2시간 동안 저어주면서 수분을 제거하였다. 반응 플라스크 내로 톨루엔 200μl에 용해시킨 스태너스 옥토에이트(Sn(Oct)2) 0.15g을 첨가한 후, 다시 1시간 동안 진공조건에서 교반하면서 톨루엔을 증류 제거하였다. 이후 D,L-락타이드 150g을 첨가하여 질소 분위기에서 저어 주면서 녹였다. D,L-락타이드가 완전히 녹은 후, 반응기를 밀봉하고 120℃에서 10시간 동안 중합 반응시켰다. 중합 반응을 완료한 후, 생성 고분자의 시료를 채취하여 1H-NMR 분석하고 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 말단기인 -OCH3을 기준으로 강도(intensity)를 구하여 분자량(Mn: ~3810)을 계산하였다.
실시예 1: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
제조예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 30g을 1구 플라스크에 넣고 80℃에서 용해시켰다. 마그네틱 바로 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 torr 이하에서 승화법으로 락타이드를 24시간 및 48시간동안 제거하였다.
실시예 2: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
정제 온도를 100℃로 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 락타이드를 제거하였다.
비교예 1: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
정제 온도를 120℃로 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 락타이드를 제거하였다.
상기 실시예 1 및 2, 및 비교예 1에서의 정제 조건에 따른 mPEG-PDLLA의 분자량 변화를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
표 2의 결과를 보면, 정제 온도가 높을수록 mPEG-PDLLA의 분자량의 감소량이 증가함을 알 수 있다. 정제 조건으로는 100℃, 24시간이 가장 효율적인 방법으로 생각할 수 있다.
정제온도가 120℃조건에서는 mPEG-PDLLA의 열분해가 일어나서 분자량이 감소함을 알 수 있다.
비교예 2: 120℃에서 정제된 고분자를 사용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 제조
제조예 1에서, 중합 반응 종결 후, 교반기를 이용하여 계속 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 torr 이하에서 승화법으로 7시간동안 정제하여, 용융 상태의 mPEG-PDLLA 262g을 얻었다. 파클리탁셀 1g과 얻어진 mPEG-PDLLA 5g을 정량하고, 여기에 에탄올 4ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 바닥 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 60℃에서 3시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 140ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 동결건조화제로서 무수유당 2.5g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실시예 3: 100℃에서 정제된 고분자를 사용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 제조
실시예 2에서 24시간동안 정제된 mPEG-PDLLA를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 2와 동일한 방법으로 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 약물 함유 고분자 미셀의 가혹(80℃)조건에서의 보관안정성 비교실험
비교예 2(120℃ 정제 고분자 사용)와 실시예 3(100℃ 정제 고분자 사용)에서 제조된 파클리탁셀의 고분자 미셀 조성물 각각을 온도 80℃의 오븐에 2주 및 3주간 보관한 후, 조성물을 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였다. 검액은, 미셀 조성물을 80% 아세토니트릴 수용액에 녹여서 파클리탁셀 농도 600 ppm이 되도록 희석하여 제조하였다. HPLC 분석의 결과 크로마토그램을 도 1에 나타내었으며, 가혹실험 시간에 따른 유연물질의 함량(%) 변화를 하기 표 3에 나타내었다.
HPLC 조건
칼럼: 입경 2.7 mm, poroshell 120PFP(4.6 x 150 mm, 2.7 mm) (Agilent column)
이동상 조건
Figure pat00003
Figure pat00004
표 3 및 도 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 실시예 3의 고분자 미셀의 약학 조성물의 안정성이, 그렇지 않은 비교예 2의 조성물에 비하여 향상되었음을 알 수 있으며, 파클리탁셀의 함량 감소도 적어, 조성물에 포함된 약물효력을 보다 안정적으로 유지할 수 있음을 또한 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 승화에 의하여 정제하는 방법에 있어서,
    상기 승화를 80℃ 이상 120℃ 미만의 온도, 및 진공도 10 torr 이하의 압력에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    양친성 블록 공중합체의 정제 방법.
  2. 제1항에 있어서, 승화가 80 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 승화가 90 내지 100℃의 온도 및 진공도 5 torr 이하의 압력에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 승화가 10 내지 74시간 동안 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 승화가 24 내지 48시간 동안 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 친수성 블록(A)이 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 소수성 블록(B)이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 정제되고,
    양친성 블록 공중합체의 최초 수평균분자량(Mn) 대비 3% 이하의 수평균분자량 감소를 나타내는, 양친성 블록 공중합체.
  9. 제8항에 있어서, 양친성 블록 공중합체의 최초 수평균분자량(Mn) 대비 2% 이하의 수평균분자량 감소를 나타내는, 양친성 블록 공중합체.
  10. 제8항에 따른 양친성 블록 공중합체를 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 고분자 미셀 약학 조성물인, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 수난용성 약물을 포함하는, 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 수난용성 약물이 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
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