CN103980466B - 一种生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents
一种生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其制备步骤如下：将聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇单甲醚（mPEG）溶于有机溶剂，在活泼金属及有机物萘存在的条件下，加入丙交酯，在保护气氛下反应一段时间后，加入酸终止反应，经过纯化，即得到聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。该方法以阴离子聚合机理制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，分子量具有更好的可控性，分子量分子窄，反应温度低，副反应少。
Description
技术领域
本发明涉及生物降解共聚物的制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术
癌症是一类严重危害人类健康的常见多发性重大疾病，世界卫生组织发布的2014年全球癌症报告（WorldCancerReport2014）中指出，中国的癌症发病率已高居全球第一。研究癌症的高效治疗方法是一项具有重大现实意义的任务。化疗已在癌症的临床治疗中得到了广泛的应用，然而化疗药物的毒副作用是导致患者死亡的主要原因之一，因此，在不影响疗效的情况下如何降低化疗药物的毒副作用是癌症化疗面临的重要问题。纳米药物传输系统的发展为解决这一问题提供了可能。负载抗肿瘤药物的纳米粒子利用肿瘤组织血管的高通透性和滞留（EPR）效应聚集到肿瘤组织，可减少药物的使用剂量和次数，从而降低其毒副作用。生物降解高分子胶束作为一种重要的纳米药物载体，已广泛地应用于纳米药物传输系统。
生物降解高分子胶束由于其良好的降解性和生物相容性，已经成为一种重要的纳米药物载体，多种以高分子胶束为载体的纳米药物已进入临床实验[J.Control.Release,2012,159:312-323]。高分子胶束是由双亲性高分子经自组装形成的具有壳核结构的纳米粒子，化疗药物可负载到高分子胶束的疏水核中。高分子载药胶束不仅能够逃避人体内皮网状系统（RES）的吞噬，同时还可以利用肿瘤组织血管的高通透性和滞留（EPR）效应被动靶向聚集到肿瘤组织，从而减少化疗药物的使用剂量和次数，降低毒副作用，提高疗效。
聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物是形成生物降解高分子胶束药物载体的一种主要生物降解高分子共聚物材料。其合成的方法也受到了广泛的关注，目前最常用的合成聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的方法为通过聚乙二醇在辛酸亚锡为催化剂的条件下引发丙交酯的开环聚合合成。中国专利（公开号CN1412220）以乳酸水溶液和单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物按一定比例加入聚合釜中，在氮气保护下，真空和加热的条件下，通过直接缩聚反应制备聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。中国专利（公开号CN101353420）在类超临界条件下，通过聚乙二醇引发丙交酯的开环聚合制备高分子量的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中国专利（公开号CN1517384）以氢化钙为催化剂，引发丙交酯的开环聚合制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中国专利（公开号CN1900141）通过微波辐射，在非真空并且无氮气保护下原位合成聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中国专利（公开号CN102627756A）以离子液体为催化剂，以L-乳酸和聚乙二醇为原料聚合合成聚乳酸-聚乙二醇。中国专利（公开号CN102199279A）以锡类化合物和磺酸化合物复合催化剂制备聚乳酸与聚乙二醇共聚物。上述专利尽管报道了利用多种制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的方法，然而各方法中仍然存在分子量分布宽，副反应不易控制等不同程度的不足，本发明拟采用一种新的催化体系来制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的新方法。
发明内容
本发明针对上述问题，提供了一种制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的新方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其制备步骤如下：将聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇单甲醚（mPEG）溶于有机溶剂，在活泼金属及有机物萘存在的条件下，加入丙交酯，在保护气氛下反应一段时间后，加入酸终止反应，经过纯化，即得到聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。所得产品为两或三嵌段共聚物。两嵌段共聚物表示为A-B，三嵌段共聚物表示为A-B-A，其中A聚乳酸嵌段、B为聚乙二醇嵌段。
本发明所述方案采用活泼金属及有机物萘作为催化体系，其中萘的作用是与活泼金属钾（钠）形成萘钾（钠），萘钾（钠）活化PEG或mPEG端基的羟基，使钾（钠）转移到PEG或mPEG上，形成聚乙二醇钾（钠），成为阴离子开环聚合的引发剂，从而引发丙交酯的开环聚合。萘钾（钠）本身也是一种阴离子聚合的引发剂，本发明中将萘，钾（钠）和PEG或mPEG加一起的目的是有利于活化形成聚乙二醇钾（钠）这种阴离子聚合反应的引发剂，克服了由于PEG碳链太长产生的空间位阻效应而不易被活化形成引发剂的缺陷。
所述有机溶剂为带氧或氮的杂环有机物，选用这类有机溶剂可以更好的溶解反应物，使其混合更均匀，接触更充分，反应进行更顺利，且有利于产品的分离纯化。作为可选方式，在上述制备方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基吡咯烷酮中的至少一种。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述活泼金属为钾、钠中的至少一种，利用所述活泼金属的化学性质活泼，易失去外围电子的特点可以迅速活化有机物端基。基于此，本领域技术人员也可以灵活地选择阴离子聚合中常用的其他活泼金属。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述反应在搅拌条件下进行，使反应物混合更均匀，接触更充分，反应进行更迅速。
在上述制备方法中，所述保护气氛是指在氮气或氩气或其他惰性气体的保护下进行。
在上述制备方法中，所述纯化是将反应产物在醇或醚中沉淀，优选甲醇、乙醇或甲醚、乙醚，收集沉淀作为产品，使未完全反应的反应物和杂质溶于醇或醚，以达到分离纯化的目的。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-12000。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述丙交酯为L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯中的至少一种。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚在所述有机溶剂中的浓度为0.001克/毫升-1克/毫升。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述丙交酯与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的质量比为1：1-4：1。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述丙交酯在加入前先溶于所述有机溶剂中，其在所述有机溶剂中的浓度为0.001克/毫升-1克/毫升。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的端羟基与活泼金属及萘的摩尔比为1:1:1-1:10:1。
作为可选方式，在上述制备方法中，所述加入的终止反应的酸为盐酸、稀硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸中的至少一种。所述酸与所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚中的端羟基的摩尔比为1:1-10。
作为可选方式，在上述制备方法中，反应温度为-40-60℃。
作为可选方式，在上述制备方法中，反应时间为2-72小时。
本发明的有益效果：
（1）以阴离子聚合机理制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，分子量具有更好的可控性，分子量分子窄。
（2）反应温度低，副反应少。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的核磁图谱（氢谱，CDCl3为溶剂）。
图2是本发明实施例1中制备的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的红外（FTIR）图谱。
图3是本发明实施例1中制备的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的凝胶渗透色谱（GPC）图谱。
图4是本发明实施例1中制备的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的质谱（MS）图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。下述实施例中所用原料均为市售。
实施例1
以100毫升四氢呋喃为溶剂，溶解分子量为2000的聚乙二醇0.1克，按聚乙二醇端羟基：钾：萘=1:1:1的摩尔比加入金属钾和萘，氮气保护下加入0.4克丙交酯的四氢呋喃溶液400毫升，25℃反应48小时后，加入10毫升乙酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物。
实施例2：以50毫升二氧六环为溶剂，溶解分子量为5000的聚乙二醇单甲醚5克，按聚乙二醇端羟基：钠：萘=1:10:1的摩尔比加入金属钠和萘，氮气保护下加入10克丙交酯的二氧六环溶液50毫升，60℃反应24小时后，加入5毫升盐酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例3：以50毫升甲基吡咯烷酮为溶剂，溶解分子量为1000的聚乙二醇单甲醚50克，按聚乙二醇端羟基：钠：萘=1:5:1的摩尔比加入金属钠和萘,氮气保护下加入50克丙交酯的甲基吡咯烷酮溶液50毫升，50℃反应18小时后，加入5毫升甲酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例4：以100毫升四氢呋喃为溶剂，溶解分子量为1000的聚乙二醇10克，按聚乙二醇端羟基：钠：萘=1:3:1的摩尔比加入金属钠和萘,氮气保护下加入20克丙交酯的四氢呋喃溶液50毫升，-40℃反应72小时后，加入2毫升稀硫酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物。
实施例5：以5毫升二氧六环为溶剂，溶解分子量为10000的聚乙二醇单甲醚1克，按聚乙二醇端羟基：钾：萘=1:3:1的摩尔比加入金属钾和萘,氮气保护下加入2克丙交酯的二氧六环溶液5毫升，50℃反应30小时后，加入5毫升丙酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例6：以50毫升甲基吡咯烷酮为溶剂，溶解分子量为12000的聚乙二醇单甲醚1克，按聚乙二醇端羟基：钠：萘=1:5:1的摩尔比加入金属钠和萘,氩气保护下加入3克丙交酯的甲基吡咯烷酮溶液50毫升，50℃反应18小时后，加入5毫升丙酸，浓缩后在大量甲醇中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例7：以50毫升四氢呋喃为溶剂，溶解分子量为2000的聚乙二醇单甲醚2克，按聚乙二醇端羟基：钠：萘=1:3:1的摩尔比加入金属钠和萘,氮气保护下加入3克丙交酯的四氢呋喃溶液50毫升，60℃反应2小时后，加入2毫升苯甲酸，浓缩后在大量甲醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例8：以25毫升二氧六环为溶剂，溶解分子量为2000的聚乙二醇单甲醚5克，按聚乙二醇端羟：钾：萘=基1:3:1的摩尔比加入金属钾和萘,氮气保护下加入5.5克丙交酯的甲基吡咯烷酮溶液50毫升，60℃反应6小时后，加入5毫升丙酸，浓缩后在大量乙醚中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
实施例9：以500毫升甲基吡咯烷酮为溶剂，溶解分子量为10000的聚乙二醇单甲醚50克，按聚乙二醇端羟基：钾：萘=1:1:1的摩尔比加入金属钾和萘,氮气保护下加入50克丙交酯的四氢呋喃溶液100毫升，50℃反应18小时后，加入5毫升乙酸，浓缩后在大量乙醇中沉淀，即可得到聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
分别采用傅里叶变换红外光谱仪、核磁共振、采用凝胶渗透色谱仪（GPC）和质谱仪等手段对上述实施例中所得的产品进行检测和表征，上述各实施例均成功制备了聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，且所得产品分子量分布集中，与设计分子量高度吻合。下面仅以实施例1中的检测结果为例加以说明，其余实施例均具有相似的结果，在此不作赘述。
如图1所示，实施例1所得产品的核磁图谱中各峰的位置及其对应的积分面积与聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物结构式推出的理论值高度吻合，说明通过实施例1所述方法获得的产物是聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。如图2所示，实施例1所得产品的红外图谱中各峰的出峰位置及相对强度也与聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物标准图谱高度吻合，也进一步印证所得产物是聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。
如图3所示，实施例1所得产品的凝胶渗透色谱（GPC）检测结果中，样品峰为单一峰，表1中的具体测试分析数据显示，样品的数均分子量为4833，质均分子量为5473，多分散性指数（PDI）约为1.13，都说明产品分子量分布集中，单分散性好。实施例1所得产品的质谱图(图4)中，样品的峰形单一，呈典型的高斯分布，也证明实施例1所得产品具有良好的单分散性，分子量及其分布得到了很好的控制。
表1GPC检测结果
| 数均分子量Mn | 质均分子量Mw | 峰均分子量Mp | Z均分子量Mz | Z+1均分子量Mz+1 | 多分散指数（PDI） | Mz/Mw | Mz+1/Mw |
| 4833 Da | 5473 Da | 4972 Da | 6209 Da | 7095 Da | 1.132495 | 1.13441 | 1.29629 |
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于制备步骤如下：将聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚溶于有机溶剂,所述聚乙二醇的分子量为1000-12000，在活泼金属及有机物萘存在的条件下，加入丙交酯，在保护气氛下反应一段时间后，加入酸终止反应，经过纯化，即得到聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述活泼金属为钾、钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚在所述有机溶剂中的浓度为0.001克/毫升-1克/毫升。
5.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述丙交酯与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的质量比为1：1至4：1。
6.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的端羟基与活泼金属及萘的摩尔比范围为1:1:1至1:10:1。
7.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述加入的终止反应的酸为盐酸、稀硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，反应温度为-40-60℃。
9.根据权利要求1所述的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，反应时间为2-72小时。
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