BR112012005859B1 - Copolímero em bloco bab, composição de copolímero em bloco e em bloco bab aquosa e método de produção de uma composição de copolímero em bloco bab - Google Patents
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Abstract
POLÍMEROS TRIBLOCO BAB TENDO CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO MELHORADAS. Copolímeros em bloco BAB bioabsorvíveis e biodegradáveis aperfeiçoados exibindo propriedades de gelificação térmica reversa e composições poliméricas aquosas incluindo copolímeros em BAB são fornecidos. Métodos de produção dos copolímeros em bloco BAB melhorados e das composições incluindo os mesmos também são fornecidos.
Description
[001] A presente invenção se refere a copolímeros em bloco BAB bioabsorvíveis e biodegradáveis que apresentam propriedades de gelificação térmica reversa após a exposição a temperaturas elevadas, tal como por exposição à temperatura do corpo imediatamente antes ou após a administração. Os polímeros descritos são vantajosamente utilizados, por exemplo, na administração parenteral de drogas.
[002] Copolímeros em blocos biodegradáveis que exibem gelificação térmica reversa são revelados nas patentes US 6.201.072; 6.117.949; e 6.004.573 para Rathi e colaboradores, US 5.702.717 para Cha e colaboradores, cada uma das quais é aqui incorporada por referência. Estas composições poliméricas existem como uma solução líquida a temperaturas baixas, em seguida, reversivelmente formam géis a temperaturas fisiologicamente relevantes e proporcionam boas características de liberação da droga. Estas composições incluem copolímeros em bloco do tipo ABA ou BAB biodegradáveis tendo um peso molecular médio entre cerca de 2.000 e 4.990, e incluem cerca de 51 a 83% em peso de um bloco polimérico A hidrofóbico compreendendo um poliéster biodegradável e cerca de 17 a 49% em peso de um bloco polimérico B hidrofílico constituído por polietileno glicol. As patentes US 7.018.645 e 7.135.190 para Piao e colaboradores descrevem misturas de copolímeros em tribloco exibindo propriedades similares de gelificação térmica reversa.
[003] As patentes para Rathi divulgam copolímeros em bloco BAB com propriedades de gelificação térmica reversa. De acordo com a Patente '949, copolímeros em tribloco BAB foram sintetizados utilizando o mesmo bloco B de PEG em cada extremidade (Mw = 550), mas variando o conteúdo poli(lactida) e/ou poli (glicolida). O PEG e PLGA foram acoplados entre si através de éster, uretano ou uma combinação de ligações éster e uretano. Os copolímeros em bloco BAB anteriores descritos nas patentes para Rathi tinham um peso molecular médio ponderal Mw variando de 2.000 a 4.990. A tabela a seguir lista as características dos copolímeros em tribloco BAB divulgados nas patentes para Rathi:
[004] Todos os copolímeros triblocos de PEG-PLGA-PEG listados na tabela acima possuíam propriedades de gelificação térmica reversa. As temperaturas de transição sol/gel para os polímeros tribloco acima foram de 36, 34, 30 e 26°C, respectivamente. Embora as patentes para Rathi demonstrassem boas características de liberação de drogas para copolímeros em tribloco ABA tendo um peso molecular médio ponderal Mw variando de 2.000 a 4.990 Daltons, as patentes para Rathi não caracterizaram as características de liberação dos copolímeros triblocos BAB divulgados. Além disso, características de liberação não foram investigadas com respeito a compostos hidrofílicos. Verificou-se que as características de liberação das composições de copolímero tribloco anteriores para agentes hidrofílicos ativos não são adequadas para muitas aplicações de liberação controlada.
[005] Novos copolímeros tribloco BAB reconstituíveis que exibem propriedades de gelificação térmica reversa e com características melhoradas de liberação de drogas, particularmente para agentes ativos hidrofílicos foram desenvolvidos. Foi surpreendentemente descoberto que os copolímeros em tribloco BAB da presente invenção são vantajosos em relação aos copolímeros triblocos ABA para proporcionar uma composição polimérica de liberação controlada termorreversível, em particular, aqueles que exibem características de liberação desejáveis quando usados com agentes ativos hidrofílicos. Os inventores também descobriram que o aumento da proporção de PLG/PEG e o aumento do peso molecular dos copolímeros em bloco BAB em relação às composições de copolímero em bloco BAB conhecidas têm um efeito dramático sobre as características de liberação da droga do copolímero em bloco BAB, em particular, no caso de agentes ativos hidrofílicos. Trabalhos anteriores no que diz respeito aos triblocos ABA e BAB sugeriram que as características de liberação para ambos os polímeros seriam semelhantes e que a mesma variação do peso molecular dos triblocos seria adequada para os copolímeros em tribloco BAB, bem como ABA. No entanto, os inventores verificaram, surpreendentemente, que a faixa de peso molecular do tribloco para composições tribloco BAB termorreversíveis de liberação controlada difere daquela que era eficaz para os copolímeros triblocos ABA.
[006] É um objeto da presente invenção proporcionar sistemas de distribuição de drogas com copolímeros em tribloco de baixo peso molecular que são biodegradáveis exibindo um comportamento de gelificação térmica reversa, isto é, existe como uma solução líquida a temperaturas baixas, reversivelmente formam géis a temperaturas fisiologicamente relevantes e proporcionam características de liberação da droga melhoradas em relação aos copolímeros triblocos BAB e ABA anteriores.
[007] Ainda outro objeto da presente invenção é fornecer um método para a administração parenteral de drogas em uma matriz polimérica biodegradável, resultando na formação de um depósito em gel dentro do corpo, a partir do qual as drogas são liberadas, de tal modo, que os polímeros exibem características de liberação de droga melhoradas em relação aos copolímeros triblocos BAB-e-ABA anteriores.
[008] Outro objeto da presente invenção é proporcionar um sistema de distribuição de droga para a administração parenteral ou intratumoral de drogas hidrofílicas e hidrofóbicas, drogas pépticas e protéicas, hormônios, genes/ácidos nucleicos, oligonucleotídeos e agentes anticancerígenos. As classes de agentes anticancerígenos incluem, por exemplo, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, agentes hormonais, antivascularização ou nitrosuréias.
[009] Estes e outros objetos podem ser realizados por meio de um copolímero em bloco BAB, onde o dito copolímero em bloco compreende: i) cerca de 60 a 85%, em peso, de um bloco A hidrofóbico, biodegradável compreendendo um poliéster biodegradável, e ii) cerca de 15 a 40%, em peso, de um bloco B hidrofílico, biodegradável compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1.000 Daltons, em que o copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000 a 8.000, e é capaz de exibir propriedades de gelificação térmica reversa quando formado em uma solução polimérica aquosa. De preferência, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A variando de 65 a 80% e o conteúdo de bloco B do copolímero variando de 20 a 35%, e mais preferencialmente, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A variando de 67 a 75% e um conteúdo de bloco B variando de 25 a 33%. O peso molecular médio numérico Mn do copolímero em bloco varia, preferencialmente, de 3.800 a 5.000 Daltons, e mais preferivelmente, de 4.000 a 4.600 Daltons.
[0010] Estes e outros objetos podem ser atingidos por meio de uma composição aquosa de copolímero em bloco BAB, em que a referida composição compreende: i) cerca de 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbico, biodegradável compreendendo um poliéster biodegradável, e ii) cerca de 15 a 40% em peso de um bloco B hidrofílico, biodegradável compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1.000 Daltons; em que a composição de copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000 a 8.000 e exibe propriedades térmicas de gelificação reversa. De preferência, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A que varia de 65 a 80% e o conteúdo de bloco B do copolímero varia de 2035%, e mais preferencialmente, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A variando de 67 a 75% e um conteúdo do bloco B que varia de 25 a 33%. O peso molecular médio numérico Mn do copolímero em bloco varia, preferencialmente, de 3.800 a 5.000 Daltons, e mais preferivelmente de 4.000 a 4.600 Daltons.
[0011] Estes e outros objetos podem ser atingidos por meio de um método para a administração de, pelo menos, uma droga a um animal de sangue quente em uma forma de liberação controlada que compreende: (1) proporcionar uma composição aquosa de copolímero em bloco BAB que compreende: i) cerca de 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbica, biodegradável, compreendendo um poliéster biodegradável, e ii) cerca de 15 a 40%, em peso, de um bloco B, hidrofílico, biodegradável, compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1.000 Daltons; em que a composição de copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000 a 8.000, e exibe propriedades de gelificação térmica reversa, e (2) administrar a referida composição a um animal de sangue quente. De preferência, o copolímero em bloco tem um conteúdo do bloco A variando de 65 a 80% e o conteúdo do bloco B do copolímero varia de 20 a 35%, e mais preferencialmente, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A que varia de 67 a 75% e um conteúdo do bloco B variando de 25 a 33%. O peso molecular médio numérico Mn do copolímero em bloco varia preferencialmente de 3.800 a 5.000 Daltons, e mais preferivelmente, de 4.000 a 4.600 Daltons.
[0012] Estes e outros objetos podem ser realizados por meio de um método de produção de uma composição de copolímero em bloco BAB que compreende: (1) proporcionar uma composição de copolímero em bloco BAB que compreende: i) cerca de 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbico, biodegradável que compreende um poliéster biodegradável, e ii) cerca de 15 a 40% por peso de um bloco B hidrofílico, biodegradável, compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1.000 Daltons; em que a composição de copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000-8.000, e é capaz de exibir propriedades de gelificação térmica reversa quando formado em uma solução polimérica aquosa, e (2) liofilizar o referido copolímero em bloco, em que o copolímero em bloco é capaz de exibir gelificação térmica de referência quando formado como um solução polimérica aquosa. De preferência, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A que varia de 65 a 80% e o conteúdo de bloco B do copolímero variando de 20 a 35%, e mais preferencialmente, o copolímero em bloco tem um conteúdo de bloco A que varia de 67 a 75% e um conteúdo de bloco B variando de 25 a 33%. O peso molecular médio numérico Mn do copolímero em bloco varia preferencialmente de 3.800 a 5.000 Daltons, e mais preferivelmente, de 4.000 a 4.600 Daltons.
[0013] A Figura 1 compara o perfil de liberação da composição de polímero do exemplo com um copolímero Regel em bloco ABA.
[0014] A Figura 2 compara a liberação de uma macromolécula hidrofílica por composições de copolímeros em bloco BAB dos exemplos.
[0015] Objetos adicionais e vantagens da presente invenção se tornarão aparentes a partir do sumário e descrição detalhada seguintes das várias modalidades da presente invenção. Como aqui utilizado, os termos seguintes têm os significados atribuídos:
[0016] “Parenteral” inclui injeção intramuscular, intraperitoneal, intra-abdominal, subcutânea, intratumoral, intracraniana (ou para a cavidade do tumor ressecado), intraarticular, intratecal, intramedular, ocular, e, na medida do possível, intravenosa e intraarterial.
[0017] “Temperatura de gelificação” significa a temperatura a que o copolímero em bloco biodegradável sofre gelificação térmica reversa, isto é, a temperatura abaixo, da qual o copolímero em bloco é solúvel em água e acima, da qual o copolímero em bloco sofre transição de fase para aumentar em viscosidade ou para formar um gel semissólido.
[0018] Os termos “temperatura de gelificação” e “temperatura de gelificação térmica reversa” ou similares devem ser utilizados de forma intercambiável referindo-se à temperatura de gelificação.
[0019] “Solução polimérica”, “solução aquosa” e semelhantes, quando utilizado em referência a um copolímero em bloco biodegradável contido em tal solução, entende-se uma solução à base de água tendo tal copolímero em bloco dissolvido a uma concentração funcional, e mantida a uma temperatura abaixo a temperatura de gelificação do copolímero em bloco.
[0020] Polietileno glicol (PEG) é também por vezes referido como poli(óxido de etileno)(PEO) ou poli(oxietileno) e os termos podem ser utilizados indiferentemente para os fins da presente invenção.
[0021] “Gelificação térmica reversa” é o fenômeno em que uma solução de um copolímero em bloco espontaneamente aumenta na viscosidade, e em muitos casos, transforma-se num gel semissólido, tal como, a temperatura da solução é aumentada acima da temperatura de gelificação do copolímero. Para os fins da invenção, o termo “gel” inclui tanto o estado de gel semissólido e do estado de elevada viscosidade que existe acima da temperatura de gelificação. Quando resfriada abaixo da temperatura de gelificação, o gel espontaneamente inverte para formar de novo a solução de menor viscosidade. Este ciclismo entre a solução e o gel pode ser repetido indefinidamente, porque a transição solução/gel não envolve qualquer alteração na composição química do sistema do polímero. Todas as interações para criar o gel são de natureza física e não envolvem a formação ou quebra de ligações covalentes.
[0022] “Líquido de distribuição de drogas” ou “propriedades de gelificação térmica reversado ao líquido de distribuição de drogas” significa uma solução de polímero que contém droga (a droga per se pode ser tanto dissolvida ou coloidal) adequada para administração a um animal de sangue quente, na qual forma um depósito de droga gelificado quando a temperatura é aumentada para, ou acima da temperatura de gelificação do copolímero em bloco.
[0023] “Depósito” significa um líquido de distribuição de droga seguido da administração para um animal de sangue quente, o qual tenha formado um gel com a temperatura sendo aumentada para, ou acima da temperatura de gelificação.
[0024] “Gel” significa a fase semissólida que espontaneamente ocorre como a temperatura da “solução de polímero” ou “líquido de distribuição da droga” é aumentada para, ou acima da temperatura de gelificação do copolímero em bloco. Em certas situações, o gel formado pode perder ou absorver a água a partir do ambiente circundante para se tornar mais compacto ou inchado, tais géis também caem dentro do escopo da invenção.
[0025] “Composição polimérica aquosa” significa, tanto um líquido de distribuição de drogas ou de um gel compreendido de fase aquosa tendo uniformemente contido neste uma droga e um copolímero em bloco biodegradável. Nas temperaturas abaixo, a temperatura de gelificação do copolímero pode ser solúvel na fase aquosa e a composição será uma solução. Nas temperaturas de ou acima da temperatura de gelificação do copolímero irá solidificar para formar um gel com a fase aquosa, e a composição será um gel ou semissólido.
[0026] “Biodegradável” significa que o copolímero em bloco pode quimicamente quebrar ou degradar no corpo, para formar componentes não tóxicos. A taxa de degradação pode ser a mesma ou diferente da taxa de liberação da droga.
[0027] “Droga” significa qualquer composto orgânico ou inorgânico ou substância tendo bioatividade e adaptada ou usada para um propósito terapêutico. Proteínas, hormônios, agentes anticancerígenos, oligonucleotídeos, DNA, RNA e terapias gênicas estão incluídos sob a definição mais ampla de drogas.
[0028] “Peptídeo”, “polipeptídeo”, “oligopeptídeos” e “proteína” devem ser usados alternadamente quando se referem a drogas peptídicas ou protéicas e não devem ser limitados a qualquer peso molecular particular, sequência peptídica ou comprimento, domínio de bioatividade ou uso terapêutico, exceto quando indicado. Tais usos terapêuticos podem incluir, por exemplo, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, agentes hormonais, anti-vascularização ou nitrouréais.
[0029] “Poliésteres biodegradáveis” referem-se a quaisquer poliésteres biodegradáveis, os quais são preferencialmente sintetizados a partir de, pelo menos, um de D,L-lactida, D-lactida, L-lactida, D,L-ácido láctico, D-ácido láctico, L-ácido láctico, glicolida, ácido glicólico, ε-caprolactona, ácido ε-hidr0xi hexonóico, Y—butirolactona, ácido Y—hidróxi butírico, δ-valerolactona, ácido δ-hidr0xi valérico, ácidos hidrooxibutíricos, ácido málico ou seus copolímeros.
[0030] Copolímeros em bloco do tipo BAB podem ser sintetizados por polimerização de abertura de anel ou a polimerização de condensação, de acordo com esquemas de reação descritos nas Patentes US 5.702.717; 6.004.573; e 6.117.949, aqui totalmente incorporadas por referência, para formar um dibloco monofuncional (MeO- PEG-PLG) seguido por acoplamento de dois copolímeros dibloco usando do mesmo ou diferente peso molecular. Por exemplo, a ligação éster ou uretano para originar um copolímero tribloco BAB (MeO-PEG-PLG-PEG-OMe). Em outros casos, os blocos monofuncionais B (PEG) podem ser acoplados a cada extremidade do bloco A (poliésteres) por ligações de éster ou de uretano e similares. Alternativamente, os copolímeros em bloco do tipo BAB podem também ser preparados por reação do bloco A hidrofóbico difuncional em cada extremidade com óxido de etileno. Polimerização por condensação e procedimentos de polimerização por abertura de anel podem ser utilizados como pode o acoplamento de um bloco B hidrofílico monofuncional para cada extremidade de um bloco A hidrofóbico difuncional na presença de agentes de acoplamento, tais como isocianatos. Além disso, as reações de acoplamento podem seguir a ativação de grupos funcionais com os agentes de ativação, tal como, carbonil diimidazol, anidrido succínico, N-hidróxi-succinimida e p-nitrofenil cloroformato e semelhantes.
[0031] O bloco B hidrofílico é formado a partir de PEG de pesos moleculares apropriados. PEG foi escolhido como o bloco solúvel em água, hidrofílico, por causa da sua biocompatibilidade única, não toxicidade, hidrofilicidade, propriedades de solubilização e eliminação rápida a partir do corpo de um paciente. Em uma modalidade preferida, o componente PEG pode ser escolhido a partir de uma mistura de PEGs com diferentes pesos moleculares médios. Os blocos A hidrofóbicos são utilizados devido às suas propriedades biodegradáveis, biocompatíveis e solubilizante. A degradação in vitro e in vivo destes blocos A poliéster hidrofóbico biodegradável é bem compreendida e os produtos de degradação são de ocorrência natural (ou têm propriedades que são equivalentes a produtos que ocorrem naturalmente) ou compostos biocompatíveis que são prontamente metabolizados e/ou eliminados pelo corpo do paciente.
[0032] A concentração, à qual os copolímeros em bloco são solúveis a temperaturas inferiores à temperatura de gelificação pode ser considerada como a concentração funcional. De um modo geral, as concentrações de copolímero em bloco de tão baixa quanto 3% e até cerca de 50%, em peso, pode ser utilizado e ainda ser funcional. No entanto, concentrações na faixa de cerca de 5 a 40% são as preferidas e as concentrações na faixa de cerca de 10 a 35%, em peso, são as mais preferidas. A fim de obter uma transição de fase gel viável com o copolímero, uma concentração mínima, por exemplo, de 3% em peso, é necessária. Nas faixas de concentração funcionais menores, o gel formado será fraco e pode resultar em separação de fase. Onde as concentrações do polímero são mais elevadas, uma rede de gel mais forte pode ser formada.
[0033] A mistura do copolímero biodegradável e drogas peptídicas/protéicas e/ou outros tipos de drogas podem ser preparadas como uma solução aquosa do copolímero abaixo da temperatura de gelificação para formar um líquido de distribuição de drogas em que a droga pode ser parcialmente ou completamente dissolvida. Quando a droga é parcialmente dissolvida, ou quando a droga é essencialmente insolúvel, a droga existe num estado coloidal, tais como, uma suspensão ou emulsão. Os polímeros descritos são vantajosamente utilizados na administração parenteral, tais como, intramusclular ou subcutânea, intratumoral, intracraniana (ou dentro da cavidade do tumor ressecado) intraarticular, intratecal, intramedular, ocular, tópica, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosa, pulmonar, transuretral, retal, nasal, oral ou a administração auricular, em que os polímeros serão submetidos a uma gelificação térmica reversível desde que a temperatura do corpo esteja acima da temperatura de gelificação.
[0034] Este sistema causará toxicidade mínima e irritação mecânica mínima para o tecido circundante devido à biocompatibilidade dos materiais, a elasticidade do gel, bem como o controle preciso das características de intumescimento nas áreas fisiológicas onde o inchaço poderia resultar em danos para o tecido circundante. Os blocos de poliéster no sistema irão ainda ser completamente biodegradados em ácido láctico, ácido glicólico, e outros monômeros correspondentes dentro de um intervalo de tempo específico. Os blocos de polietileno glicol são removidos do corpo por excreção. A liberação da droga, a força do gel, temperatura de gelificação e taxa de degradação podem ser controlados por modelo adequado e preparação de vários blocos de copolímeros, ou seja, por meio de modificações da porcentagem de peso dos blocos A e blocos B, porcentagens de mol de lactato e glicolato, e o peso molecular e polidispersão dos copolímeros em bloco BAB. A liberação da droga é também controlável através do ajuste da concentração de polímero no líquido de distribuição da droga.
[0035] Uma forma de dosagem constituída por uma solução do copolímero em bloco que contém a droga, quer droga dissolvida ou como uma droga em suspensão ou emulsão é administrada ao corpo. Esta formulação, então, espontaneamente gelifica, devido às propriedades de gelificação térmica reversa do copolímero em bloco, para formar um depósito de droga à medida que a temperatura da formulação aumenta para a temperatura corporal. A única limitação quanto a quantidade de droga pode ser carregada para a formulação é uma das funcionalidades. A saber, a carga da droga pode ser aumentada até que as propriedades de gelificação térmica do copolímero sejam afetadas negativamente a um grau inaceitável, as propriedades de liberação da droga são alteradas de forma adversa, ou até que as propriedades da formulação sejam adversamente afetadas a um grau, tal como, para tornar a administração da formulação inaceitavelmente difícil. De um modo geral, espera-se que na maioria dos casos, a droga irá tornar-se entre cerca de 0,01 a 20% em peso da formulação com intervalos de entre cerca de 0,01 a 10% sendo altamente comum. Estas faixas de carga da droga não são limitantes com a invenção. A funcionalidade fornecida é mantida, cargas de droga fora destas faixas são abrangidas pelo escopo da invenção.
[0036] Uma vantagem distinta para as composições aqui descritas encontra-se na capacidade do copolímero em bloco aumentar a solubilidade de muitas substâncias drogas. A combinação do(s) bloco(s) A hidrofóbicos e do(s) bloco(s) B hidrofílicos tornam o copolímero em bloco anfifílico com distintos domínios hidrofílicos e hidrofóbicos, o qual estabiliza e solubiliza drogas hidrofóbicas. A este respeito, funciona tanto como um sabão ou surfactante possuindo propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Enquanto os copolímeros em tribloco ABA anteriores foram encontrados para serem particularmente vantajosos na solubilização hidrofóbica ou drogas pouco solúveis em água, tais como, o paclitaxel, as características de liberação destes copolímeros em tribloco ABA para compostos hidrofílicos, foi encontrada a ser inadequada para muitas aplicações de liberação controlada.
[0037] Foi surpreendentemente descoberto que os copolímeros em tribloco BAB da presente invenção são relativamente vantajoso sobre os copolímeros triblocos ABA por proporcionar uma composição polimérica de liberação controlada termorreversível, particularmente com respeito a agentes ativos hidrofílicos. As características de liberação dos copolímeros em tribloco BAB da presente invenção foram investigadas em relação à albumina sérica bovina (BSA), que é uma proteína modelo para prever o comportamento de liberação controlada de numerosas proteínas hidrófilas e outros agentes ativos hidrofílicos. Como mostrado na fig. 1, copolímero tribloco ABA do estado da técnica, Regel, liberta cerca de 95% da BSA dentro dos primeiros cinco dias. Em contraste, um tribloco BAB(Composição N° 4, Tabela 1) exibiram liberação sustentada da BSA durante períodos superiores a vinte e cinco dias. Os dados na fig. 1 demonstram que os copolímeros em tribloco BAB são vantajosos para a liberação controlada de moléculas hidrófílicas, incluindo proteínas, tais como, BSA, durante períodos de tempo prolongados.
[0038] Os inventores também descobriram que aumentando a proporção de PLG/PEG e aumentando o peso molecular dos copolímeros em bloco BAB em relação a composições de copolímeros em bloco BAB conhecidas tem um efeito dramático sobre as características de liberação da droga do copolímero em bloco BAB, particularmente no caso de agentes ativos hidrofílicos. Trabalhos anteriores no que diz respeito aos triblocos ABA e BAB sugeriram que as características de liberação para ambos os polímeros poderiam ser semelhantes, e que a mesma faixa de peso molecular dos copolímeros triblocos poderia ser adequada para BAB, bem como ABA. As características de liberação de BAB dos copolímeros em tribloco foram investigadas com respeito a uma macromolécula hidrofílica exemplar, dextrano (M.W. 70.000 Daltons). Os inventores surpreendentemente verificaram que, quando a proporção de PLG/PEG e o peso molecular total foram aumentados nos triblocos BAB acima dos níveis que foram anteriormente descritos como sendo adequado, características de liberação controlada desejáveis para agentes ativos hidrofílicos foram obtidas.
[0039] De acordo com um aspecto particularmente preferido da invenção, os seguintes agentes bioativos hidrofílicos se espera que sejam particularmente adequados para utilização na combinação com os copolímeros em bloco BAB da presente invenção com base nas suas características hidrófilas: oxitocina, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator derivado epitelial de pigmento (PEDF), prolactina, luliberina, hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormônios de crescimento (humano, porcino, bovino, etc.), fator de liberação do hormônio de crescimento, insulina, somatostatina eritropoietina, glucagon, interleucinas [interleucina-2 (IL-2), interleucina-11 (IL-11)], interferons (α, β ou Y interferon), gastrinas (tetragastrina, pentagastrina, urogastrona), secretina, calcitonina, encefalinas, imunoglobulinas, endorfinas, angiotensinas, hormônio liberador de tirotrofina (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), fatores de crescimento neural (NGF), fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônia de macrófagos de granulócitos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), heparinase, hANP, peptídeo tipo glucagon (GLP-1), proteínas morfogênicas ósseas (BMP), anticorpos e seus fragmentos, enzimas, citocinas, vacinas, goserelina, rapamicina, rituximab, renina, bradicinina, bacitracins e polimixinas e colistinas e tirocidina e gramicidinas, ciclosporinas e análogos sintéticos, modificações e fragmentos farmacologicamente ativos dos mesmos.
[0040] Em certas situações, o polímero carregado de droga pode ser administrado no estado de gel, ao invés de como uma solução. A gelificação pode ser o resultado de aumentar a temperatura de uma solução polimérica carregada de droga para acima da temperatura de gelificação do polímero antes da administração, ou pode ser causada pelo aumento da concentração do polímero na solução acima da concentração de saturação na temperatura de administração, ou pode ser causada por adição de aditivos à solução de polímero, a qual faz com que a solução passe a gel. Em qualquer caso, o gel assim formado pode ser administrado em administração parenteral, tal como, intramusclular ou subcutânea, intratumoral, intracraniana (ou dentro da cavidade do tumor ressecado), intraarticular, intratecal, intramedular, ocular, tópica, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosa, pulmonar, transuretral, retal, nasal, oral ou administração auricular de drogas.
[0041] Esta invenção é aplicável a agentes bioativos e drogas de todos os tipos, incluindo ácidos nucleicos, hormônios, agentes anticancerígenos e os que oferecem uma maneira extraordinariamente eficaz para distribuir polipeptídeos e proteínas. Muitos peptídeos instáveis e drogas protéicas são passíveis de formulação para os copolímeros em bloco da invenção e podem se beneficiar do processo de gelificação térmica reversa aqui descrito. Embora não sejam especificamente limitados, os seguintes exemplos de polipeptídeos e proteínas farmaceuticamente úteis podem ser eritropoietina, oxitocina, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, luliberina, hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormônio de crescimento (humano, porcino, bovino, etc.), fator de liberação de hormônio de crescimento, insulina, somatostatina, glucagon, interleucina-2 (IL-2), α, β, Y—interferon, gastrina, tetragastrina, pentagastrina urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormônio de liberação de tirotropina (TRH), fator de necrose tumoral (TNF), fator de crescimento neural (NGF), fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF), fator de estimulação de colônias de macrófagos de granulócitos (GM-CSF), fator de estimulação de colônias de macrófagos (M-CSF), heparinase, proteína morfogênica óssea (BMP), hANP, peptídeo tipo glucagon (GLP-1), interleucina-11 (IL- 11), renina, bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas ou sintéticos análogos, modificações e fragmentos farmacologicamente ativos dos mesmos, enzimas, citocinas, anticorpos ou vacinas.
[0042] A única limitação à droga proteica ou polipeptídica que pode ser utilizada é uma das funcionalidades. Em alguns casos, a funcionalidade ou a estabilidade física dos polipeptídeos e proteínas também podem ser aumentadas por adição de vários aditivos aos copolímeros em bloco BAB da invenção, tanto antes ou após a formação da composição polimérica de droga. Os aditivos podem também ser adicionados a soluções aquosas ou suspensões da droga polipeptídica ou proteica. Aditivos, tais como polióis (incluindo açúcares), aminoácidos, agentes tensoativos, polímeros e outras proteínas e certos sais podem ser utilizados em conexão com a estabilização das drogas em si, sem alterar as propriedades da composição de distribuição das drogas. Estes aditivos podem ser prontamente incorporados nos copolímeros em bloco, os quais permanecerão funcionais com propriedades de gelificação térmica reversa.
[0043] Desenvolvimentos em engenharia de proteínas podem proporcionar a possibilidade de aumentar a estabilidade inerente de peptídeos ou proteínas. Enquanto tais proteínas modificadas ou engenheiradas resultantes podem ser consideradas como novas entidades no que diz respeito a implicações regulatórias que não alteram a sua adequação para utilização na presente invenção. Um dos exemplos típicos de modificação é PEGuilação, onde a estabilidade das drogas polipeptídicas pode ser significativamente melhorada por polímeros solúveis em água conjugando covalentemente, tais como polietilenoglicol, com o polipeptídio. Outro exemplo é a modificação da sequência de aminoácidos em termos da identidade ou localização de um ou mais resíduos de aminoácidos por adição, deleção ou substituição terminal e/ou interna. Qualquer melhoria na estabilidade permite que um polipeptídico ou proteína terapeuticamente eficaz a ser continuamente liberado durante um período prolongado de tempo após uma única administração do líquido de distribuição da droga a um paciente.
[0044] Além do peptídeo ou proteína baseada em droga anteriormente listada, outras drogas de todas as categorias terapêuticas e medicamente úteis podem ser utilizados. Estas drogas são descritas em referências bem conhecidas na literatura, como o Merck Index, Physicians Desk Reference e The Pharmacological Basis of Therapeutics. Uma breve listagem de agentes específicos é fornecida apenas para fins ilustrativos, e não deve ser considerada como uma limitação: agentes anticancerígenos, tais como actinomicina D, anastrozol, azacitidina, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina, BCNU, bortezomib, camptotecina, capecitabina, carboplatina, cetuximab, daunorrubicina, dasatinib, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinib, exemestano, gefitinib, gemcitabina, goserelina, imatinib, STI-571, irinotecano, lapatinib, letrozol, leuprolida, metotrexato, mitomicina, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexede, rituximab, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, taxotere, tegafur-uracil, temozolomida, trastuzumab, triptorrelina, vinorelbina; antipsicóticos, tais como olanzapina e ziprasidona; antibacterianos, tais como cefoxitina; anti-helmínticos, tais como ivermectina; antivirais, tais como, aciclovir; imunossupressores, tais como ciclosporina A (agente tipo polipeptídico cíclico), esteróides e prostaglandinas. Outros agentes anticancerígenos incluem procarbazina, dacarbazina, altretamina, mercaptopurina, displatina, tioguanina, fosfato de fludarabina, cladribina, pentostatina, fluoruracil, citarabina, azacitidina, vinblastina, vincristina, etoposido, teniposido, topotecano, dactinomicina, idarubincina, plicamicina, flutamida, leuprolida, goserelina,aminoglutetimida, amsacrina, hidróxi-uréia, asparaginase, mitoxantrona, mitotano, derivado de ácido retinóico, fatores de crescimento da medula óssea, amifostina, carmustina, lomustina, semustina, anti-VEGF, etc.
[0045] Como mencionado acima, a presente invenção envolve copolímeros em tribloco BAB exibindo características de liberação de droga melhorada em relação aos copolímeros em tribloco BAB conhecidos. Foi surpreendentemente descoberto que para os copolímeros em tribloco BAB, o aumento da razão de PLG/PEG e o aumento do peso molecular do copolímero em bloco BAB tem um efeito dramático sobre as características de liberação da droga do copolímero em bloco, especificamente no que diz respeito a compostos hidrofílicos. A fim de ilustrar modalidades preferidas da presente invenção, a síntese de vários copolímeros em bloco BAB foi concluída. A seguir estão exemplos que ilustram modalidades preferidas da invenção, mas se destinam a ser apenas representativas.
[0046] Polietileno glicol monometóxi (MeO-PEG, Mw 550, 50 g) foi adicionado a 350 ml de tolueno e secou por destilação azeotrópica para remover a água residual. O volume final de tolueno na mistura de reação foi de aproximadamente 200 ml. O balão de reação foi resfriado a 90° C e DL-lactida (98,99 g) seguido de glicolida (31,01 g) foram adicionados. Depois de DL-lactida e glicolida dissolvido, o octoato estanoso (~126 mg) foi adicionado gota a gota para iniciar a polimerização. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 20-22 horas a 130° C. O balão de reação foi resfriado a 60° C e hexametil diisocianato HMDI (7,65 g) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida durante 1820 horas a 60° C, seguido de aquecimento adicional a 130° C durante 6 horas. O tolueno (~ 100 ml) foi removido por destilação e a mistura de reação foi precipitada em 1.400 ml de éter dietílico anidro. O éter dietílico foi decantado, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml), e o polímero foi precipitado em 1.000 ml de éter dietílico anidro. O éter dietílico foi decantado e os solventes residuais foram removidos sob vácuo a 80-90° C, utilizando o evaporador rotativo. Finalmente, o produto foi seco sob vácuo (<1 mm de mercúrio) a 140° C durante 5 horas para obter 162 g do polímero PEG-MeO-PLG-PEG- OMe.
[0047] Polímero BAB foi ainda purificado por dissolução em água a uma concentração de aproximadamente 20% (p/p), seguido por precipitação a 70-80° C. O sobrenadante foi decantado e a quantidade equivalente de água foi adicionada à mistura de polímero precipitado. O polímero foi dissolvido e precipitado novamente em 70-80° C. Finalmente, o polímero precipitado foi dissolvido em uma quantidade mínima de água e liofilizado para se obter o polímero puro.
[0048] Pesos médios dos pesos moleculares e o número médio dos pesos moleculares foram determinados por GPC (cromatografia de permeação em gel) e NMR, respectivamente. As razões de lactida/glicolida foram calculados a partir dos dados de NMR. A análise de GPC foi realizada numa combinação de Fenogel, leito misto e Phenogel, colunas Angstrom 500 calibradas com os padrões de PEG, utilizando detecção RI e tetra-hidrofurano como eluente. Os espectros de NMR foram realizados em CDC13 sobre um instrumento Bruker 200 MHz.
[0049] Seguindo o procedimento geral descrito nos Exemplos 1, copolímeros em bloco do tipo BAB com proporções hidrofóbicas e hidrofílicas diferentes foram sintetizados (Tabela I). Composição de vários polímeros BAB sintetizados é mostrada na Tabela I. Todos os copolímeros em bloco sintetizado (MeO-PEG-PLG-PEG-OMe) possuíam propriedades de gelificação térmica reversíveis.Tabela I
* RTG= gelificação térmica reversa.
[0050] Este exemplo ilustra o perfil de liberação da albumina sérica bovina (uma proteína modelo) a partir de polímero tribloco BAB [MeO-PEG-(DL-Iactídeo-co- glicolida)-PEG-OMe] gel in vitro. Albumina sérica bovina FITC-marcada foi dissolvida em uma solução aquosa de copolímero tribloco BAB (Exemplo 4 da Tabela 1) a uma concentração de 5 mg/ml. A concentração do polímero BAB na mistura final foi de 30% (p/p). Para o ensaio de liberação in vitro, uma amostra de 0,25 g desta mistura foi colocada num frasco e equilibrada a 37° C. Visto que a temperatura era maior do que a temperatura de gelificação do copolímero, um gel foi formado no fundo do frasco. Uma vez que o gel foi formado, 5 ml de PBS (tampão fosfato pH, solução salina 7,4) foi adicionado ao frasco. Os frascos foram fechados e colocados em uma incubadora a 37° C. O estudo de liberação foi realizado em triplicata. As amostras foram coletadas periodicamente durante o estudo de liberação. Tampão de liberação foi trocado por tampão fresco em cada ponto de tempo. O conteúdo de proteína liberada nas amostras foi analisado por um leitor de microplacas de fluorescência. Os resultados são apresentados na Figura 1.
[0051] A Fig. 1 compara o perfil de liberação de um tribloco BAB de acordo com a presente invenção (Composição N° 4 da Tabela 1) com a de um tribloco ABA conhecido para albumina sérica bovina (BSA), uma proteína modelo utilizada para prever as características de liberação de proteínas hidrófilas e outros agentes ativos hidrofílicos. O tribloco ABA utilizado para fins comparativos é Regel, o qual é revelado por Rathi e colaboradores nas patentes US 6.201.072; 6.117.949; e 6.004.573. Como mostrado na fig. 1, o copolímero em tribloco ABA Regel do estado da técnica libera cerca de 95% de BSA, dentro dos primeiros cinco dias. Em contraste, o copolímero em tribloco BAB (Composição N° 4 da tabela 1) da presente invenção exibe liberação sustentada da BSA durante períodos superiores a vinte e cinco dias. Os dados na fig. 1 demonstram que copolímeros em tribloco BSA são vantajosos para a liberação controlada de moléculas hidrófilas, incluindo as proteínas, tais como BSA, durante períodos de tempo prolongados.
[0052] Este exemplo ilustra o efeito da composição de copolímero em tribloco BSA sobre o perfil de liberação de dextrano (70 kDa, uma macromolécula modelo). dextrano FITC-marcado foi dissolvido em várias soluções aquosas de copolímeros em tribloco BAB (Exemplos 1, 2 e 4 da tabela 1) a uma concentração de 5 mg/ml. A concentração do polímero BAB na mistura final foi de 30% (p/p). O estudo de liberação foi realizado a 37° C como descrito no Exemplo 3 e as amostras foram analisadas por um leitor de microplacas de fluorescência. Os resultados são apresentados na Figura 2.
[0053] A Fig. 2 compara o perfil de liberação de copolímeros em triblocos BAB com diferentes proporções de PLG/PEG para um exemplo de macromolécula dextrano hidrofílica (MW 70.000 Daltons). Os inventores inesperadamente encontraram que aumentando a razão de PLG/PEG e aumentando o peso molecular dos copolímeros em bloco BAB em relação as composições de copolímeros em bloco BAB conhecidas tinham um efeito dramático sobre as características de liberação da droga do copolímero em bloco BAB, particularmente no caso de agentes ativos hidrofílicos. Como mostrado na fig. 2, o copolímero em tribloco BAB possuindo uma razão de PLG/PEG de 2,36 tinha liberado mais de 90% do dextrano ao longo de um período de dez dias, enquanto alguns copolímeros em tribloco BAB possuindo proporções PLG/PEG de 2,45 e 2,60 tinham liberado menos de 45% e menos de 25%, respectivamente, ao longo do mesmo período de tempo. Assim, os dados na fig. 2 demonstram que copolímeros em bloco BAB, de acordo com a invenção têm características de liberação melhoradas, em particular para os agentes hidrofílicos.
[0054] A descrição acima irá permitir a um técnico versado no assunto produzir copolímeros em bloco do tipo BAB que formam soluções aquosas tendo propriedades de gelificação térmica inversa e utilizar os mesmos no campo da distribuição da droga. Embora a liberação controlada de proteína seja ilustrada nos exemplos para mostrar a funcionalidade dos hidrogéis formados de soluções aquosas de copolímeros em bloco, estas descrições não se destinam a ser uma descrição exaustiva de todas as drogas que podem ser utilizadas e carregadas nos copolímeros em bloco biodegradáveis. Certamente, numerosas outras drogas de várias classes de agentes terapêuticos são bem adequadas para distribuir de composições aquosas de copolímeros em bloco como aqui descritas. Nem todos os copolímeros em bloco, os quais podem ser preparados e os quais demonstram propriedade de gelificação térmica reversa crítica são especificamente mostrados. No entanto, será imediatamente evidente para um técnico versado no assunto que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção, o qual é limitado apenas pelas reivindicações seguintes e seus equivalentes funcionais.
Claims (14)
1. Copolímero em bloco BAB, caracterizado pelo fato de que o referido copolímero em bloco compreende: a) 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbico, biodegradável compreendendo um poliéster biodegradável, em que dito poliéster biodegradável é poli(láctico-co- glicolídeo) (PLG); e b) 15 a 40% em peso de um bloco B hidrofílico, biodegradável compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1000 Daltons; em que o copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5000 a 8000 Daltons e a proporção de bloco A para bloco B é de 2,45 a 2,60, e é capaz de exibir propriedades de gelificação térmica reversa quando formado em uma solução polimérica aquosa.
2. Copolímero em bloco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o conteúdo de bloco A do copolímero varia de 65 a 80% e o conteúdo de bloco B do copolímero varia de 20 a 35%.
3. Copolímero em bloco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o conteúdo de bloco A do copolímero varia de 67 a 75% e o conteúdo de bloco B do copolímero varia de 25 a 33%.
4. Copolímero em bloco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio numérico varia de 3.800 a 5.000 Daltons
5. Composição de copolímero em bloco, caracterizada pelo fato de compreender o copolímero em bloco, conforme definido na reivindicação 1, e um fármaco selecionado do grupo que consiste em um polipeptídeo ou proteína, ácido nucleico ou gene, hormônio, agente de proliferação anticelular ou anticâncer.
6. Composição de copolímero em bloco, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o conteúdo do fármaco da referida composição está entre 0,01 e 20% em peso.
7. Composição de copolímero em bloco BAB aquosa, caracterizada pelo fato de compreender o copolímero em bloco, conforme definido na reivindicação 1.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de bloco A do copolímero varia de 65 a 80% e o conteúdo de bloco B do copolímero varia de 20 a 35%.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de bloco A do copolímero varia de 67 a 75% e o conteúdo de bloco B do copolímero varia de 25 a 33%.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio numérico varia de 3.800 a 5.000 Daltons.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de compreender, adicionalmente, um fármaco selecionado do grupo que consiste em um polipeptídeo ou proteína, ácido nucleico ou gene, hormônio, agente de proliferação anticelular ou anticâncer.
12. Composição de copolímero em bloco BAB aquosa para liberação controlada de pelo menos um fármaco anticâncer a um animal de sangue quente, caracterizada pelo fato de compreender: a) 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbico, biodegradável compreendendo um poliéster biodegradável, em que dito poliéster biodegradável é poli(láctico-co-glicolídeo) (PLG); e b) 15 a 40% em peso de um bloco B hidrofílico, biodegradável compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1000 Daltons; em que a composição de copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000 a 8.000 Daltons e a proporção de bloco A para bloco B é de 2,45 a 2,60, e exibe propriedades de gelificação térmica reversa, e c) fármaco anticâncer.
13. Composição de copolímero em bloco BAB aquosa, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o fármaco anticâncer é selecionada a partir do grupo que consiste em actinomicina D, anastrozol, azacitidina, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina, BCNU, bortezomib, camptotecina, capecitabina, carboplatina, cetuximab, daunorrubicina, dasatinib, docetaxel, doxorrubicina, liposomal, epirrubicina, erlotinib, exemestano, gefitinib, gemcitabina, goserelina, imatinib, STI-571, irinotecano, lapatinib, letrozol, leuprolida, metotrexato, mitomicina, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexede, rituximab, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, taxotere, tegafur-uracil, temozolomida, trastuzumab, triptorrelina, vinorelbina, procarbazina, dacarbazina, altretamina, displatina, mercaptopurina, tioguanina, fosfato de fludarabina, cladribina, pentostatina, fluoruracil, citarabina, vinblastina, vincristina, etoposido, teniposido, topotecano, actinomicina, idarrubicina, plicamicina, flutamida, leuprolide, aminoglutetimida, amsacrina, hidróxi-ureia, asparaginase, mitoxantrona, mitotano, derivado de ácido retinoico, amifostina, carmustina, lomustina, semustina, anti-VEGF e sintéticos análogos, modificações ou equivalentes farmacêuticos dos mesmos.
14. Método de produção de uma composição de copolímero em bloco BAB, caracterizado pelo fato de compreender: (a) fornecer uma composição de copolímero em bloco BAB compreendendo: (i) 60 a 85% em peso de um bloco A hidrofóbico, biodegradável compreendendo um poliéster biodegradável, em que dito poliéster biodegradável é poli(láctico-co-glicolídeo) (PLG); e (ii) 15 a 40% em peso de um bloco B hidrofílico, biodegradável compreendendo um polietileno glicol, em que o peso molecular médio ponderal de cada bloco B está entre 300 e 1.000 Daltons, em que a composição de copolímero em bloco BAB tem um Mw variando de 5.000 a 8.000 Daltons e a proporção de bloco A para bloco B é de 2,45 a 2,60, e é capaz de exibir propriedades de gelificação térmica reversa quando formada em uma solução polimérica aquosa, e (b) secar por congelamento o referido copolímero em bloco, em que o copolímero em bloco é capaz de exibir gelificação térmica reversa quando formado como uma solução polimérica aquosa.
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