MXPA05003659A - Conjugados liquidos de compuestos farmaceuticos solidos. - Google Patents

Abstract

Se describe un conjugado de fase liquida de un agente biologicamente activo tal como un compuesto farmaceutico, por ejemplo ziprasidona, y un polimero liquido de la funcionalidad requerida.

Description

CONJUGADOS LÍQUIDOS DE COMPUESTOS FARMACÉUTICOS SÓLIDOS Campo de la invención La invención se refiere a un conjugado comprendido por un compuesto farmacéutico y un polímero absorbible. El conjugado de la invención es líquido, de forma que se facilita su formulación en diversas formas de dosificación, como por ejemplo formas de dosificación sólidas y líquidas, incluyendo formulaciones inyectables de liberación prolongada.

Antecedentes de la invención La mayoría de los agentes biológicamente activos, los cuales incluyen compuestos farmacéuticos, se producen como sólidos amorfos o cristalinos teniendo propiedades térmicas y solubilidades en vehículos acuosos o lipófilos variables. En base a estas propiedades, entre otras cosas, la mayoría de los agentes biológicamente activos se formulan bajo formas de dosificación sólidas o líquidas usando vehículos líquidos o sólidos en proporción a sus solubilidades, así como a otros aditivos de procesamiento, y/o excipientes para proporcionar una administración a un paciente por vía oral, parenteral u otras. La solubilidad de un agente biológicamente activo puede aumentar en una formulación líquida usando uno de los siguientes: 1. codisolventes, o 2. agentes tensioactivos y/o agentes complejantes como por ejemplo compuestos jaula macrocíclicos. Sin embargo, puede resultar difícil controlar la liberación del agente biológicamente activo a partir de una solución tal tras la administración a un paciente por vía oral, parenteral u otras. Diversos medios para proporcionar una liberación sostenida de agentes biológicamente activos débilmente solubles en una formulación líquida incluyen algunos de los siguientes ejemplos: 1. disolver o dispersar fármacos lipófilos en aceites, 2. dispersar fármacos sólidos en polímeros líquidos absorbibles, o 3. dispersar o disolver fármacos sólidos en líquidos absorbibles que forman geles. Véanse por ejemplo las patentes de EE.UU nos 5.653.992; 5.714.159; 6.413.539; y 5.612.652. Mientras tanto, con el fin de prolongar la semivida in vivo de péptidos y proteínas biológicamente activos, y de controlar su perfil de liberación y disponibilidad biológica, se han desarrollado conjugados iónicos insolubles en agua con cadenas poliméricas absorbibles, los cuales se pueden formular como dispersiones acuosas inyectables. Véanse por ejemplo las patentes de EE.UU nos 5.672.659; 5.665.702; 5.821.221 ; 5.863.985; 5.916.883; 6.204.256; y 6.221.958. A pesar de estos esfuerzos, los siguientes aspectos de la formulación pueden resultar todavía problemáticos: 1. uniformidad de un agente activo sólido en una dispersión, 2. limitaciones asociadas con una baja concentración de un agente activo en un vehículo líquido debido a una escasa solubilidad, y 3. preocupaciones asociadas con el destino de un vehículo líquido que representa un componente importante en una formulación parenteral. Estas preocupaciones son particularmente relevantes cuando el agente biológicamente activo está en forma sólida. A este respecto, resulta particularmente deseable ser capaces de constituir dicho agente sólido biológicamente activo en una formulación líquida con una solubilidad más elevada pero que proporcione una liberación lenta; una formulación líquida de un tipo tal que facilitaría la capacidad de administración a través de jeringa y permitiría la incorporación de dicho agente en formas de dosificación parenterales y similares. De esta forma, hay necesidad de una formulación de dosificación que trate los problemas anteriores, incluyendo, sin limitación, en las circunstancias en las que el agente biológicamente activo sea un compuesto farmacéutico sólido que sea insoluble o débilmente soluble en agua.

Resumen de la invención La presente invención va dirigida a la necesidad anterior. En otro aspecto, la invención se relaciona con un conjugado líquido que comprende un agente biológicamente activo y un polímero líquido absorbible, estando dicho agente biológicamente activo y dicho polímero líquido absorbible, al menos parcialmente, unidos de forma iónica para formar dicho conjugado líquido.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a conjugados formados al menos por los siguientes componentes de conjugado: un agente biológicamente activo; ? un polímero líquido. El agente biológicamente activo y el polímero líquido absorbible están unidos, al menos parcialmente, de forma iónica. En una realización, los conjugados de la invención tienen un porcentaje exclusivo de unión iónica y conducen a una solubilidad mejorada en medio acuoso del agente activo y a una capacidad de dispersión y liberación mejoradas cuando están constituidos en una formulación farmacéutica. En una práctica general, el agente sólido biológicamente activo tiene aspectos o restos básicos o ácidos; el polímero líquido tiene el carácter opuesto. De esta forma, sin limitación, cuando el agente biológicamente activo es básico, por ejemplo tiene grupos amino, el polímero líquido es de naturaleza ácida, por ejemplo tiene grupos carboxilo; cuando el agente biológicamente activo es ácido, el polímero líquido es básico. Tal y como aprecia el experto en la técnica, estos grupos deben ser suficientemente accesibles para proporcionar la unión iónica exclusiva prevista por la invención. En una práctica, se pueden emplear los conjugados líquidos de la invención para aumentar la solubilidad de un compuesto farmacológico, incluso de compuestos farmacológicos que ya son solubles. En una práctica preferida, los conjugados líquidos de la invención se usan en formas de dosificación para formulación para fármacos insolubles o débilmente solubles en agua. En cualquier caso, las formas de dosificación en las que los conjugados líquidos de la invención tienen aplicación incluyen, sin limitación, formulaciones orales, por ejemplo suspensiones, comprimidos, cápsulas y similares; y formulaciones inyectables, por ejemplo inyección intramuscular y similares. Otras formas de dosificación en las que se puede usar la invención incluyen, sin limitación, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada, como por ejemplo formulaciones de liberación prolongada, incluyendo, sin limitación, formulación inyectable intramuscularmente de liberación prolongada de, por ejemplo, ziprasidona. Tales formulaciones se pueden usar para tratar a mamíferos, incluyendo seres humanos, que necesiten de tratamiento de enfermedades, por ejemplo esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

Agente biológicamente activo: El experto en la técnica entiende fácilmente el término "agente biológicamente activo". El término incluye sin limitación compuestos farmacéuticos (moléculas orgánicas) (también se les hace referencia en esta memoria descriptiva como "fármaco(s)" o "compuesto(s) farmacológico(s)", incluyendo variaciones de los mismos), y péptidos o proteínas farmacéuticos, los cuales se usan todos en esta memoria descriptiva de forma intercambiable con el término "agente biológicamente activo". En una práctica preferida el agente biológicamente activo está en forma sólida. Los agentes biológicamente activos contemplados para su uso en la invención pueden ser naturales o sintéticos, ácidos o básicos. Se prefieren agentes biológicamente activos básicos, incluyendo por ejemplo aquellos que contienen grupos amino, esto es, aquellos que contienen uno o más grupos amino. Otros agentes biológicamente activos básicos contemplados para su uso con la invención son fármacos básicos que son compuestos orgánicos simples que tienen un peso molecular de más de 150 Da. El fármaco puede ser también un péptido que comprenda al menos dos secuencias aminoacídicas, o puede ser una proteína. Sin limitación, el agente biológicamente activo usado en la presente invención es, en una realización, un compuesto aril-heterocíclico, elegido de forma particular de aquellos que tienen efectos psicotrópicos como por ejemplo la clase clorooxindol de tales heterocíclicos. Son compuestos aril-heterocíclicos representativos para los fines de esta invención aquellos descritos en la patente de EE.UU n° 4.831.031, incorporada como referencia en esta memoria descriptiva. En una práctica particular, el fármaco en cuestión es ziprasidona, esto es, 5-[2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. La ziprasidona puede estar en forma de sal farmacéuticamente aceptable en la práctica de la invención; preferiblemente está en forma de su base libre, la cual se sabe que es insoluble o débilmente soluble en agua. Los agentes biológicamente activos que se pueden usar en la presente invención pueden ser también solubles en disolventes orgánicos tradicionales como por ejemplo cetonas (por ejemplo acetona), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo) e hidrocarburos (por ejemplo cloroformo).

Polímeros líquidos: Los polímeros líquidos de la invención están funcionalizados, por ejemplo son aquellos que llevan restos que proporcionan una atracción iónica adecuada con los fármacos anteriormente mencionados para generar la unión iónica por la cual se forman los conjugados de la invención. Tales restos incluyen aquellos que hacen que el polímero sea ácido, por ejemplo grupos carboxilo; o básico, por ejemplo grupos amino. Tales polímeros incluyen sin limitación poliésteres, copoliésteres, carbonatos de polialquileno y copoliéster-carbonatos que contienen grupos carboxilo; y poliésteres, copoliésteres, carbonatos de polialquileno, poliéter-carbonatos, poliéteres y copoliéster-carbonatos que contienen grupos amino. Se prefiere que los grupos ácidos o básicos del polímero funcional sean suficientemente accesibles con el propósito de formar la unión iónica exclusiva del conjugado de la invención, por ejemplo en el caso de la ziprasidona, que por ejemplo el polímero funcional ácido tenga grupos carboxílicos razonablemente accesibles. Los polímeros de la invención son absorbibles, esto es, son farmacéuticamente aceptables y son biodegradables. Los polímeros de la invención están también en estado líquido tal y como se estableció anteriormente. Sin limitación, y tal y como el experto en la técnica aprecia, tales polímeros incluyen aquellos que son más hidrófilos, y/o tienen menores longitudes de cadena o tienen una estructura similar a aquellos de los plurónicos cuando se comparan con polímeros sólidos.

Conjugación iónica: El conjugado líquido de la invención puede estar elaborado de forma representativa tal y como sigue: el agente sólido biológicamente activo se pone en contacto con uno o más polímeros líquidos descritos anteriormente bajo condiciones eficaces para provocar una transferencia de protones suficiente por la cual se produce la conjugación iónica entre los aspectos o restos básicos de dicho fármaco (o dicho polímero, como puede ser el caso) y dichos aspectos o restos ácidos de dicho polímero (o el fármaco, como puede ser el caso). En una práctica preferida, el agente sólido biológicamente activo se combina, por ejemplo se mezcla, con un polímero líquido absorbible de tal forma que al menos aproximadamente un 50% de la interacción entre los dos (esto es, entre los restos ácidos y básicos de los dos) sea una unión iónica; más preferiblemente aproximadamente un 80% o más de dicha interacción sea una unión iónica. Según esto, la presente invención proporciona una composición que comprende un agente sólido biológicamente activo y uno o más polímeros líquidos, en la que dicho agente biológicamente activo y dicho polímero o polímeros líquidos comprenden restos, interaccionando dichos restos de dicho agente biológicamente activo en dicha composición con dichos restos de dicho polímero o polímeros líquidos, siendo al menos aproximadamente un 50% de dicha interacción una unión iónica. Tal y como se ha descrito anteriormente, si dichos restos interactivos del polímero o polímeros líquidos son ácidos, entonces dichos restos interactivos del agente biológicamente activo son básicos. Si dichos restos interactivos del polímero o polímeros líquidos son básicos, entonces dichos restos interactivos del agente biológicamente activo son ácidos. Tal y como se ha descrito, en un aspecto, la invención se relaciona con un conjugado líquido que comprende un agente biológicamente activo y un polímero líquido absorbible como componentes del conjugado, en el que al menos un 50% de los componentes del conjugado se unen de forma iónica; en otra realización, dicho conjugado líquido es una composición a este respecto. Las cargas de fármaco en cualquier conjugado líquido dado de la invención pueden variar en los porcentajes tal y como aprecia el experto en la técnica. Tal y como se usa en esta memoria descriptiva, el término "componente(s) del conjugado" se refiere a (i) el agente sólido biológicamente activo y (ii) el polímero líquido absorbible. Tal y como se usa en esta memoria descriptiva, el término "mgA/ml" se refiere al peso (en miligramos) del compuesto farmacéutico, calculado en su forma libre, por mi de composición considerada (para ziprasidona como base libre, el peso molecular es 412,9). Otros aspectos del conjugado líquido de la invención son, sin limitación, tal y como sigue: un aspecto de esta invención trata de un polímero líquido absorbible que contiene grupos carboxilo y un fármaco que contiene grupos amino. Otro aspecto de la invención trata de un polímero líquido absorbible que contiene grupos carboxilo y un agente biológicamente activo que contiene uno o más grupos ámino. En otro aspecto de esta invención, el polímero es un copoliéster con más de un grupo carboxilo. En otro aspecto de la invención, el polímero comprende segmentos de poliéter y poliéster que llevan más de un grupo carboxilo por cadena. En otro aspecto de esta invención, la cadena de segmentos de poliéter-éster del componente polimérico lleva múltiples grupos carboxilo. Otro aspecto de esta invención trata de un fármaco básico que es un compuesto orgánico simple que tiene un peso molecular de más de 150 Da. El fármaco puede ser también un péptido que comprende al menos dos secuencias aminoacídícas o una proteína. Otro aspecto de esta invención trata de un fármaco que contiene grupos carboxilo que está conjugado • iónicamente con un polímero que contiene grupos amino. El polímero que contiene grupos amino puede tener una cadena triaxial de poliéster, policarbonato o de poliéster-carbonato con un grupo amino terciario central. Otro aspecto de esta invención trata de un ¡ntercambiador de cationes líquido polimérico absorbible que comprende ácido sulfónico o fosfónico como grupos laterales o terminales en sus cadenas. Otro aspecto de esta invención trata de un óxido de polialquileno homo o copolimérico carboxilado que tiene uno o más grupos carboxilo por cadena. Otro aspecto de esta invención trata de conjugados iónicos en los que la masa del componente biológicamente activo constituye al menos un 1% del conjugado. Otro aspecto de esta invención trata de un conjugado líquido en su mayoría iónico de un copoliéster absorbible y un compuesto biológicamente activo en el que la masa del último constituye al menos un 1% de la masa total. En un aspecto específico de esta invención, el conjugado líquido está producido por la interacción de una sustancia biológicamente activa básica, por ejemplo dipiridamol o ziprasidona, y uno de los siguientes polímeros líquidos absorbibles: (1) un poliéter que contiene grupos carboxilo, como por ejemplo polietilenglicol o un copolímero de polietilenglicol y polipropilenglicol, injertado con uno o más de estos monómeros: e-caprolactona, carbonato de trimetileno, glicolida, lactida, p-dioxanona, 1 ,5-dioxepan-2-ona; o, preferiblemente, monómeros que contienen grupos laterales de ácido C-succínico; o (2) un copoliéster producido por la polimerización de uno o más monómeros cíclicos como por ejemplo carbonato de trimetileno, e-caprolactona, 1 ,5-dioxepan-2-ona, lactida o p-dioxanona, usando un iniciador como por ejemplo ácido glicólico, málico, tartárico, cítrico, láctico, ascórbico y/o glucónico. Otro aspecto de esta invención trata de un conjugado de un fármaco básico y un copolipéptido que contiene ácido carboxílico, fosfónico o sulfónico, en el que una fracción de las secuencias del péptido está alquilada en N.

Formulaciones farmacéuticas: El conjugado líquido de la invención resulta útil sin limitación en una formulación farmacéutica. Las formulaciones contempladas incluyen sin limitación formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada, especialmente una formulación de liberación controlada, como por ejemplo una formulación de liberación prolongada, incluyendo sin limitación formulaciones inyectables de liberación prolongada, por ejemplo formulaciones inyectables intramuscularmente de liberación prolongada de ziprasidona. Las formulaciones pueden ser para administración por vía oral, inyección o tópica. Las formulaciones en esta memoria descriptiva se pueden usar para tratar a mamíferos, incluyendo seres humanos, que necesiten de tratamiento para, incluyendo pero no limitado a, esquizofrenia u otro trastorno psicótico. En esta memoria descriptiva también se contemplan otras formas de dosificación diferentes de las inyectables. Los conjugados iónicos de la invención se pueden usar sin limitación para generar otras formas de dosificación tales como, a modo de ejemplo, solamente, suspensiones orales, formas de aplicación tópica, comprimidos, cápsulas y similares, incluyendo, sin limitación, formas de liberación inmediata y de liberación controlada, como por ejemplo formulaciones inyectables de liberación prolongada para administración intramuscular. Una liberación controlada incluye sin limitación, el efecto de modular la liberación del fármaco después de la administración a un mamífero. En una realización preferida, el fármaco es ziprasidona y el polímero líquido es un polímero plurónico, preferiblemente un copolímero de bloques/segmentos que contiene grupos carboxilo que comprende un bloque/segmento de carbonato de polialquileno y uno de óxido de polialquileno. La presente invención puede proporcionar sin limitación una formulación inyectable de liberación prolongada para la administración de por ejemplo un agente activo aril-heterocíclico, como por ejemplo ziprasidona, a unas concentraciones eficaces para el tratamiento de enfermedades como por ejemplo la esquizofrenia durante un período de tiempo sostenido, esto es, durante un período de tiempo más allá del que se obtiene por sistemas de inyección de liberación inmediata. Solamente como ejemplo, la presente invención puede proporcionar niveles eficaces en plasma del agente activo, por ejemplo, ziprasidona, durante al menos 8 horas usando volúmenes típicos de inyección, por ejemplo aproximadamente 0,1 mi a aproximadamente 3 mi, siendo usual aproximadamente 1 mi a aproximadamente 2 mi. Preferiblemente, el período sostenido proporcionado por la invención es de al menos 24 horas; más preferiblemente hasta aproximadamente 1 semana; todavía más preferiblemente de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas o más, incluyendo hasta aproximadamente 8 semanas usando los volúmenes de inyección anteriormente mencionados. Por ejemplo, en el caso de la ziprasidona, la práctica de la invención puede suministrar al menos aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mgA, preferiblemente a aproximadamente 350 mgA, en un volumen de inyección de aproximadamente 1 a 2 mi durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o más, incluyendo hasta aproximadamente 8 semanas. Más preferiblemente, es administrable aproximadamente 10 a aproximadamente 140 mgA durante hasta aproximadamente 2 semanas. La invención será descrita ahora adicionalmente por conveniencia usando ziprasidona como el agente biológicamente activo en el contexto de los siguientes ejemplos. Se entenderá que los ejemplos son ilustrativos y no limitan en modo alguno el alcance de la invención. Las modificaciones a los mismos tal y como es apreciado por el experto en la técnica quedan contempladas también en esta memoria descriptiva.

Ejemplo 1 Preparación de un copoliéster líquido que contiene grupos carboxilo Se cargó una mezcla de DL-lactida (0,4 mol, 57,6 g), glicolida (0,1 mol, 11,6 g), ácido DL-málico (0,065 mol, 8,71 g) y octanoato estannoso (0,55 mi de una solución 0,2 M en tolueno) en un aparato de vidrio secado previamente que estaba equipado para agitación mecánica. La polimerización se llevó a cabo a 160°C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno seco. Al concluir el período de polimerización, el producto se analizó por cromatografía de impregnación en gel (GPC, gel-permeation chromatography) para asegurar una máxima conversión. Esto fue seguido por la evaporación de cantidades traza de monómeros residuales calentando a 1 0°C a presión reducida. La identidad del polímero líquido purificado se confirmó por infrarrojo (IR) y por resonancia magnética nuclear (RMN). Los datos de GPC (en diclorometano) indicaron un número de peso molecular medio (Mn) = 1360 Da y un peso molecular ( w) = 1930 Da. El polímero líquido resultante se le denominó A.

Ejemplo 2 Preparación del conjugado iónico de ziprasidona con el polímero líquido A Se disolvió base libre de ziprasidona (1,2 mmol, 501,6 mg) en alcohol hexafluoroisopropílico (HFIP, 6 mi). A esta solución se añadieron el polímero líquido A (1,2 mmol, en base a Mn por GPC, 1639 mg) y HFIP (2 mi). Después de agitación para obtener una solución uniforme, se evaporó el HFIP a presión reducida. En el conjugado líquido resultante se analizó la transición térmica por calorimetría de barrido diferencial (CBD) para verificar la ausencia de la endotermia de fusión de la ziprasidona. La identidad del conjugado líquido se confirmó usando IR y RMN.

Ejemplo 3 Preparación y caracterización de copolímeros iniciados con un hidroxiácido (Polímeros de tipo B) Se prepararon y se caracterizaron copolímeros elaborados a partir de monómeros cíclicos y ácido málico o cítrico como iniciadores tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1 para su uso en la producción de conjugados líquidos tal y como se recoge en la Tabla I. Todos los polímeros eran líquidos a temperatura ambiente. Los polímeros se caracterizaron por el contenido en carboxilos (valoración), peso molecular (GPC) y viscosidad compleja (reometría). Los datos respectivos en la Tabla I muestran también que el peso equivalente, Mn y la viscosidad se pueden controlar fácilmente por la composición del comonómero y la cantidad de ácido málico o cítrico usada en la preparación de los polímeros.

Preparación de copoliéster de polietilenqlicol (PEG) injertado en los extremos de baja viscosidad (C) Este polímero se preparó para ser usado como diluyente para conjugados de elevada viscosidad preparados a partir de copolímeros de tipo B. El polímero P2 se preparó injertando en los extremos una mezcla de carbonato de trimetileno (CTM) y glicolida (G) sobre PEG-400 con la siguiente relación: PEG/(CTM:G) = 80/20 (90:10).

Tabla I. Composición y propiedades de copolímeros iniciados con hidroxiácidos Se purificaron todos los polímeros destilando los monómerós residuales a presión reducida. bEI iniciador es ácido málico con la excepción de L y M donde se usa ácido cítrico. CCTM = carbonato de trimetileno; G = glicolida; CL = caprolactona; LL = L-lactida. *Masa de cadena por grupo carboxílico.

Ejemplo 4 Preparación y caracterización de conjugados de polímeros de tipo B Los conjugados de polímeros de tipo B con un 10 a un 35% de ziprasidona se prepararon y caracterizaron por IR, CBD y RMN. Los datos relevantes de la composición de los conjugados y sus propiedades físicas se resumen en la Tabla II. Todos los conjugados se prepararon usando soluciones del polímero y del fármaco en alcohol hexafluoroisopropílico. Se llevó a cabo la evaporación de HFIP a presión reducida para obtener el conjugado puro. Con la excepción de DOCE, se eliminaron trazas de HFIP por destilación conjunta con cloroformo añadido. Los datos de caracterización en la Tabla II y otros datos relacionados muestran que (1) en casi todos los casos, con la excepción de OCHO, el fármaco se incorpora en el conjugado y no se pudo detectar fármaco libre (no se pudo discernir la Tm del fármaco libre a aproximadamente 229°C); (2) los conjugados muestran cambios endotérmicos durante el calentamiento en el aparato de CBD, que puede estar relacionado con la disociación y/o descomposición de sus constituyentes; (3) solamente se pueden usar IR y RMN de un modo semi-cuantitativo para determinar la composición.

Tabla II. Composición y propiedades de conjugados de polímeros de tipo B con ziprasidona *0 = gomoso; T = líquido viscoso; = líqu do luido. ara composic n y datos analíticos, véase Tabla I. bTm de ziprasidona a aproximadamente 229°C. cSecado por calor a presión reducida. dEndotermia compleja y J/g respectivo, no se pudieron determinar con certeza. eDOCE y ONCE, ambos se prepararon en condiciones asépticas; DOCE se aisló antes del tratamiento con cloroformo.

Ejemplo 5 Preparación y caracterización de poliéter-ésteres C-succinilados (copolímero de tipo O) Los polietilenglicoles PEG-400 y PEG-600 fueron injertados en los extremos con mezclas de carbonato de trimetileno (CTM) y caprolactona (CL) para producir copoliésteres líquidos. Se hizo reaccionar a estos con anhídrido maleico en condiciones de radical libre. El grupo anhídrido del producto resultante se hidrolizó de forma selectiva para producir polímeros líquidos C-succinilados (tipo O). Estos se produjeron para usarse en la preparación de conjugados líquidos con ziprasidona. Los polímeros de tipo O se caracterizaron por su composición (RMN, IR), contenido en carboxilo (valoración) y peso molecular (GPC). Los datos respectivos se recogen en la Tabla III. Todos los copolímeros eran líquidos con viscosidades variables a temperatura ambiente. Los datos en la Tabla III muestran que (1) el peso molecular se puede controlar por el tipo y cantidad de polietilenglicol usado; y (2) las distribuciones de peso molecular de los copolímeros a base de PEG-400 son más elevadas que aquellas equivalentes de PEG-600.

Tabla III. Composición y propiedades de poliéter-ésteres C-succinilados presión reducida. bPEG - polietilenglicol (400 ó 600); CT = carbonato de trimetileno; CL = caprolactona. °número esperado de grupos carboxilo derivados del ácido succínico por cadena.

Ejemplo 6 Preparación y caracterización de conjugados líquidos v controles usando los copolímeros de tipo O v sus intermedios. Los conjugados se prepararon en condiciones similares a aquellas usadas en la preparación de los sistemas a base de B. Los intermedios o precursores libres de grupos carboxilo (por ejemplo precursores para O-1 y O- 2) de copolímero tipo O (antes del procedimiento de reacción con anhídrido maleico) se usaron para preparar sistemas control (Controles I y II), los cuales se espera que sean incapaces de formar conjugados. El Control II se preparó mezclando soluciones en HFIP del precursor (precursor de tipo O) y ziprasidona, mientras que el Control I se preparó añadiendo el precursor polimérico (precursor de tipo O) directamente a la solución de ziprasidona en HFIP. Los conjugados y sus controles se caracterizaron tal y como se ha descrito para el sistema a base de B. La composición crítica y los datos analíticos se resumen en la Tabla IV. Los datos en la Tabla IV y otros resultados relevantes indican que (1) los polímeros de tipo O son en verdad capaces de formar conjugados líquidos con ziprasidona; (2) un precursor libre de grupos carboxilo (precursor de tipo O) de un polímero típico de tipo O es incapaz de formar conjugados con ziprasidona y el fármaco libre sufre precipitación a partir de la solución en presencia del precursor de tipo O; (3) los copolímeros de tipo O a base de PEG-400 y PEG-600 son adecuados para preparar conjugados líquidos; y (4) se puede incorporar hasta un 20% de ziprasidona en un conjugado líquido sin necesidad de un polímero diluyente para reducir la viscosidad.

Tabla IV. Composición y propiedades de polímeros de tipo EC con ziprasidona = gomoso; = qu o vscoso; = qu o u o; = spers n partículas sólidas en un líquido. aPara composición, véase Tabla III. 'Tm de ziprasidona a aproximadamente 229°C. °Los Controles I y II se prepararon mezclando el precursor EC4 con ziprasidona. dEndotermia compleja y J/g respectivo, no se pudieron determinar con certeza. ePreparado en condiciones asépticas.

Ejemplo 7 Caracterización de la solubilidad de la ziprasidona presente en conjugados típicos. Para la determinación de solubilidad, todas las muestras de conjugados se dispusieron en tubos Eppendorf con una alícuota de 1 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS, phosphate buffered saline) y el pH se ajustó a 7,4. A determinados tiempos puntuales (20 minutos, 1 hora, 6 horas, 24 horas y 7 días) se retiraron 200 pl de PBS expuesto a cada muestra y se reemplazaron por medio recién preparado. Las muestras se agitaron continuamente durante la duración del estudio. Para preparar muestras para HPLC, se filtraron las muestras de 200 pl a través de una membrana filtro de jeringa de 0,22 pm, se diluyó cuanto fue necesario y se inyectó a un volumen apropiadamente ajustado para determinar la concentración de ziprasidona en solución. El Control I y el Control II se usaron como controles porque se prepararon usando polímeros con extremos hidroxilo y no se esperaba conjugación con la base libre de ziprasidona tal y como se había confirmado en los resultados de caracterización anteriores (Tabla IV). Los conjugados iónicos evaluados para la solubilidad de la ziprasidona en PBS se recogen en la Tabla V.

Tabla V. Lista de conjugados en los que se evaluó la solubilidad Los resultados de solubilidad se resumen en la Tabla A l. La conjugación parece incrementar significativamente la solubilidad acuosa de la ziprasidona cuando se compara con ambos controles y las formas de base libre y de sal de mesilato de la ziprasidona. En general, la solubilidad de los conjugados es más alta que la solubilidad de los controles, seguida de la solubilidad de la sal de mesilato y de la base libre de ziprasidona.

Tabla VI. Solubilidad de la ziprasidona presente en conjugados iónicos líquidos comparada con aquella de los controles y solubilidad de las formas mesilato y base libre de la ziprasidona en PBS a pH 7,4.

Muestra Polímero Carga Tiempo/concentración de de fármuestra [pg/ml] maco 20 min 1 h 6 h 24 h 7 días UNO Lactida/glicolida 25% 35,8 65,1 108,2 73,2 183,2 iniciado por DIECIOCHO ácido málico 10% 8,2 22,0 65,1 5,8 10,7 TRECE PEG 400/ 20% 227,8 796,2 103,8 71,2 388,4 carbonato de CATORCE trimetileno/caprolactona 20% 1015,9 488,4 119,3 39,9 1651 ,8 C-succinilado QUINCE PEG 600/ 10% 33,2 55,9 793,7 912,3 1964,5 carbonato de trimetileno/caprolactona C-succinilado DIECINUEVE PEG 600/carbonato de 10% 22,4 12,1 52,6 150,9 1037,2 trimetileno/caprolactona C-succinilado Control 1 PEG 400/carbonato de 20% 11,1 14,7 35,7 11,2 6,5 trimetileno/caprolactona no succinilado Control II PEG 400/carbonato de 20% 0,6 0,9 1,8 1,0 0,9 trimetileno/caprolactona no succinilado Base libre de No aplicable 100% 0,01 0,22 2,0 0,01 ziprasidona Mesilato de No aplicable 73% 1,46 1,1 1,31 ziprasidona

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un conjugado líquido que comprende un agente biológicamente activo y un polímero líquido absorbible, estando dicho agente biológicamente activo y dicho polímero líquido absorbible al menos parcialmente unidos de forma iónica para formar dicho conjugado líquido.

2. El conjugado líquido de la Reivindicación 1 , en el que al menos un 50 por ciento de dicho agente biológicamente activo y de dicho polímero líquido absorbible está unido de forma iónica.

3. El conjugado líquido como en la Reivindicación 1, en el que el agente biológicamente activo es una molécula básica biológicamente activa y el polímero es un policarbonato, poliéster-carbonato o poliéster que contiene uno o más grupos carboxilo.

4. El conjugado líquido como en la Reivindicación 1, en el que el componente polimérico líquido es un copoliéster formado por segmentos que contiene grupos carboxilo comprendiendo un segmento de óxido de polialquileno.

5. El conjugado líquido como en la Reivindicación 1, en el que el componente polimérico líquido es un óxido de polialquileno homopolimérico o copolimérico que contiene grupos carboxilo.

6. La composición del conjugado líquido como en la Reivindicación 1 , en la que dicho agente biológicamente activo es ziprasidona y dicho polímero líquido es un copolímero de bloques/segmentos que contiene grupos carboxiio comprendiendo un segmento/bloque de carbonato de polialquileno y uno de óxido de polialquileno.

7. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado líquido de la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en la que dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es para una liberación controlada o para una liberación inmediata.

9. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en la que dicho agente biológicamente activo es un compuesto aril-heterocíclico.

10. La composición farmacéutica de la Reivindicación 9, en la que dicho compuesto aril-heterocíclico es ziprasidona.

11. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en la que dicho polímero líquido es (i) un poliéster, copoliéster, carbonato de polialquileno, copoliéster-carbonato que contiene grupos carboxiio, o combinaciones de los mismos; o (ii) un poliéster,. copoliéster, carbonato de polialquileno, poliéter-carbonato, poliéter, copoliéster-carbonato que contiene grupos amino, o combinaciones de los mismos.

12. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en la que dicho agente biológicamente activo es ziprasidona y dicho polímero líquido es un copolímero de bloques/segmentos que contiene grupos carboxilo comprendiendo un segmento/bloque de carbonato de polialquileno y uno de óxido de polialquileno.

13. Una composición que comprende un agente sólido biológicamente activo y uno o más polímeros líquidos, comprendiendo dicho agente biológicamente activo y dicho polímero o polímeros líquidos restos, interaccionando dichos restos de dicho agente biológicamente activo en dicha composición con dichos restos de dicho polímero o polímeros líquidos, siendo al menos aproximadamente un 50% de dicha interacción una unión iónica.