JP3152930B2 - 持続的な薬剤輸送のための生物分解性ポリエステル - Google Patents
持続的な薬剤輸送のための生物分解性ポリエステルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、良好な薬剤透過性を有する新規の高分子化
合物と薬剤とからなる製剤に関し、さらに詳しくは、高
分子量のカプロラクトンとトリメチレンカルボナートの
ランダム共重合体（1.3−ジオキサン−２−オン）と、
この共重合体の円柱状カプセル形状の生物分解性円柱状
デバイスに使用することに関する。前記円柱状デバイス
は、人体あるいは動物の体内の皮下に埋め込まれた後、
持続的に薬剤を運搬輸送するのに有効なものである。
合物と薬剤とからなる製剤に関し、さらに詳しくは、高
分子量のカプロラクトンとトリメチレンカルボナートの
ランダム共重合体（1.3−ジオキサン−２−オン）と、
この共重合体の円柱状カプセル形状の生物分解性円柱状
デバイスに使用することに関する。前記円柱状デバイス
は、人体あるいは動物の体内の皮下に埋め込まれた後、
持続的に薬剤を運搬輸送するのに有効なものである。
従来技術 Rosensaft他の米国特許第4,243,775号および第4,300,
565号には、主としてグリコライドをトリメチレンカル
ボナートなどの別の環状ポリエステルモノマーと結合さ
せて、部分的に配列された共重合体を形成するための一
連のモノマー付加過程が開示されており、こうしてでき
た共重合体は外科用品、特に縫合糸に使用される。
565号には、主としてグリコライドをトリメチレンカル
ボナートなどの別の環状ポリエステルモノマーと結合さ
せて、部分的に配列された共重合体を形成するための一
連のモノマー付加過程が開示されており、こうしてでき
た共重合体は外科用品、特に縫合糸に使用される。
Casey他の米国特許第4,429,080号には、トリメチレン
カルボナートのセンターブロックを有するトリブロック
共重合体の構成物が開示されており、これは特に縫合
線、結紮糸などの外科用品に使用される。
カルボナートのセンターブロックを有するトリブロック
共重合体の構成物が開示されており、これは特に縫合
線、結紮糸などの外科用品に使用される。
Jurrett他の米国特許第4,788,979号および第4,791,92
9号には、カプロラクトンとトリメチレンカルボナート
との低分子量共重合体の生成物が開示されており、これ
は縫合線のような外科用品のための生体によって吸収さ
れるコーティングとして有効である。
9号には、カプロラクトンとトリメチレンカルボナート
との低分子量共重合体の生成物が開示されており、これ
は縫合線のような外科用品のための生体によって吸収さ
れるコーティングとして有効である。
しかし、これらの特許はいずれも、薬剤の持続的皮下
輸送のための製剤に高分子量のランダム共重合体を使用
することを開示していない。
輸送のための製剤に高分子量のランダム共重合体を使用
することを開示していない。
Fagerburg他の米国特許第4,503,216号には、官能基で
ある水酸基を両末端に有するポリエーテル−エステルを
生成するための、ポリマー（カプロラクトン）とエチレ
ンカルボナートとの化学反応が開示されており、この化
合物は液体ウレタンを形成するポリオールとして利用で
きる。
ある水酸基を両末端に有するポリエーテル−エステルを
生成するための、ポリマー（カプロラクトン）とエチレ
ンカルボナートとの化学反応が開示されており、この化
合物は液体ウレタンを形成するポリオールとして利用で
きる。
Bendix他の米国特許第4,810,775号には、高破断力の
下でポリマーを沈降させることによって得られるポリエ
ステル、特に再吸収可能となったポリエステルの精製過
程が開示されている。
下でポリマーを沈降させることによって得られるポリエ
ステル、特に再吸収可能となったポリエステルの精製過
程が開示されている。
これらの特許にはいずれも、持続的薬剤輸送（ドラッ
グデリバリー）デバイスが開示されていない。
グデリバリー）デバイスが開示されていない。
Yolles他の米国特許第3,887,699号には、ポリラクテ
ートとして示される生物分解性の重合性物質から薬剤を
分散させるためのデバイスが開示されている。Pitt他の
米国特許第4,148,871号には、薬剤の持続的皮下輸送を
作成するためのデバイスの製造に、生物分解性の単独重
合体とカプトラクトンの共重合体とを使用することが開
示されている。しかし、この特許にはトリメチレンカル
ボナートを組み込んだデバイスの構成物あるいはその使
用が開示されていない。
ートとして示される生物分解性の重合性物質から薬剤を
分散させるためのデバイスが開示されている。Pitt他の
米国特許第4,148,871号には、薬剤の持続的皮下輸送を
作成するためのデバイスの製造に、生物分解性の単独重
合体とカプトラクトンの共重合体とを使用することが開
示されている。しかし、この特許にはトリメチレンカル
ボナートを組み込んだデバイスの構成物あるいはその使
用が開示されていない。
Schindlerの米国特許第4,702,917号には、脂肪族ポリ
エステルと共に用いられるカプロラクトンの単独重合体
及びその他のラクトンとの共重合体とを使用して、多孔
性壁を有する筒状の薬剤輸送デバイスの製剤を開示して
おり、これは特にポリペプチドのような親水性の化合物
の輸送に有効である。しかしながら、この特許にはトリ
メチレンカルボナートを含み、高密度で非有孔性の壁を
有するデバイスの構成物あるいはその使用が開示されて
いない。
エステルと共に用いられるカプロラクトンの単独重合体
及びその他のラクトンとの共重合体とを使用して、多孔
性壁を有する筒状の薬剤輸送デバイスの製剤を開示して
おり、これは特にポリペプチドのような親水性の化合物
の輸送に有効である。しかしながら、この特許にはトリ
メチレンカルボナートを含み、高密度で非有孔性の壁を
有するデバイスの構成物あるいはその使用が開示されて
いない。
発明の開示 本発明は、皮下埋め込みのための生物体内分解性持続
的薬剤輸送デバイスに関する。前記デバイスは、狭い合
成比で合成されたカプロラクトンとトリメチレンカルボ
ナートとのランダム共重合体から構成され、従来の類似
のデバイスと比較して、高い薬剤放出率を有する。本発
明のデバイスで達成される高い薬剤放出率によって、従
来のものよりもさらに小型化されたデバイスの使用が可
能となる。さらに、治療に必要な薬剤放出レベルを維持
しつつ、身体への負担が軽減され、また、前記デバイス
中に含まれる薬剤が消耗された後、デバイスが生体吸収
される時の患者の苦痛が緩和される。トリメチレンカル
ボナートとカプロラクトンとが１対５（モル比）で含ま
れるランダム共重合体から、機械的性質としての耐久性
と安定性を有する良好な円筒型の筒状デバイスが形成さ
れることが見出された。このデバイスでのレボノルゲス
トレル（経口避妊薬に用いるプロゲスチン）の薬剤放出
率は、同じ構成と容積のポリカプロラクトンのデバイス
に比べて、３倍である。
的薬剤輸送デバイスに関する。前記デバイスは、狭い合
成比で合成されたカプロラクトンとトリメチレンカルボ
ナートとのランダム共重合体から構成され、従来の類似
のデバイスと比較して、高い薬剤放出率を有する。本発
明のデバイスで達成される高い薬剤放出率によって、従
来のものよりもさらに小型化されたデバイスの使用が可
能となる。さらに、治療に必要な薬剤放出レベルを維持
しつつ、身体への負担が軽減され、また、前記デバイス
中に含まれる薬剤が消耗された後、デバイスが生体吸収
される時の患者の苦痛が緩和される。トリメチレンカル
ボナートとカプロラクトンとが１対５（モル比）で含ま
れるランダム共重合体から、機械的性質としての耐久性
と安定性を有する良好な円筒型の筒状デバイスが形成さ
れることが見出された。このデバイスでのレボノルゲス
トレル（経口避妊薬に用いるプロゲスチン）の薬剤放出
率は、同じ構成と容積のポリカプロラクトンのデバイス
に比べて、３倍である。
本発明は、所定の期間中に効果的な量の薬剤を放出す
るように作られた。皮下埋め込み投与のための生体内分
解性医薬デバイスに関する。本発明の薬剤輸送デバイス
は、カプセルを形成するように両端が閉じられた短円筒
形の高分子化合物外殻で囲まれる薬剤コアからなり、ト
ルカールによって投与される。ここで、薬剤という言葉
は、連邦食品医薬品法第201条（２）ｇに規定される言
葉として解釈される。より特定するなら、薬剤とは特
に、ステロイド性および非ステロイド性の避妊薬、男性
ホルモン剤、女性ホルモン剤、麻酔薬および麻酔拮抗
薬、抗腫瘍薬および抗炎症薬を含む。高密度の非孔構造
のカプセル壁を使用するため、ある程度ポリマー壁中に
溶解する薬剤が必要とされ、高親水性のほとんどの薬剤
には適用できない。
るように作られた。皮下埋め込み投与のための生体内分
解性医薬デバイスに関する。本発明の薬剤輸送デバイス
は、カプセルを形成するように両端が閉じられた短円筒
形の高分子化合物外殻で囲まれる薬剤コアからなり、ト
ルカールによって投与される。ここで、薬剤という言葉
は、連邦食品医薬品法第201条（２）ｇに規定される言
葉として解釈される。より特定するなら、薬剤とは特
に、ステロイド性および非ステロイド性の避妊薬、男性
ホルモン剤、女性ホルモン剤、麻酔薬および麻酔拮抗
薬、抗腫瘍薬および抗炎症薬を含む。高密度の非孔構造
のカプセル壁を使用するため、ある程度ポリマー壁中に
溶解する薬剤が必要とされ、高親水性のほとんどの薬剤
には適用できない。
本発明の薬剤輸送デバイスは、皮下埋め込み用のリザ
ーバーデバイスに属し、これには、周囲を包む高分子化
合物外殻内部に薬剤が含まれるデバイスが包含される。
前記高分子化合物外殻はリザーバーとなり、埋め込まれ
たデバイスから周囲の組織への薬剤の放出を制御する障
壁として働く。薬剤がデバイスから放出される速度は、
その薬剤に対する高分子化合物外殻の透過性によって決
まる。この透過性は、与えられたポリマーと薬剤との組
み合わせにおける２つの物質定数特性、すなわち薬剤の
分散率と高分子化合物への溶解度によって決まる。高分
子化合物外殻への薬剤の溶解と高分子化合物外殻を透過
する薬剤の拡散とがともに高分子化合物外殻の非晶質相
でのみ起こる限り、上記２つの物質定数は、高分子化合
物の組織形態、とりわけその結晶化度に影響される。高
分子化合物の結晶化度が低下すると、薬剤の溶解度と拡
散率の双方が増加し、結果としてデバイスの透過性も増
し、薬剤輸送（ドラッグデリバリー）の効率が高まる。
ーバーデバイスに属し、これには、周囲を包む高分子化
合物外殻内部に薬剤が含まれるデバイスが包含される。
前記高分子化合物外殻はリザーバーとなり、埋め込まれ
たデバイスから周囲の組織への薬剤の放出を制御する障
壁として働く。薬剤がデバイスから放出される速度は、
その薬剤に対する高分子化合物外殻の透過性によって決
まる。この透過性は、与えられたポリマーと薬剤との組
み合わせにおける２つの物質定数特性、すなわち薬剤の
分散率と高分子化合物への溶解度によって決まる。高分
子化合物外殻への薬剤の溶解と高分子化合物外殻を透過
する薬剤の拡散とがともに高分子化合物外殻の非晶質相
でのみ起こる限り、上記２つの物質定数は、高分子化合
物の組織形態、とりわけその結晶化度に影響される。高
分子化合物の結晶化度が低下すると、薬剤の溶解度と拡
散率の双方が増加し、結果としてデバイスの透過性も増
し、薬剤輸送（ドラッグデリバリー）の効率が高まる。
別の実施例では、皮下埋め込みされる持続性薬剤輸送
デバイスは基質状の共重合体（コポリマー）からなり、
薬剤と共重合体とは良く混合されている。このような埋
め込みデバイスは、好ましくは円筒形（円柱状）あるい
は球形である。
デバイスは基質状の共重合体（コポリマー）からなり、
薬剤と共重合体とは良く混合されている。このような埋
め込みデバイスは、好ましくは円筒形（円柱状）あるい
は球形である。
重合による外殻の結晶化度の低下に対応してリザーバ
ーデバイスの薬剤透過率が向上するとはいえ、低結晶化
度のデバイスは安定性に欠くので、透過率の増加にも限
度がある。皮下維持される薬剤輸送システム（ドラッグ
デリバリーシステム）のためのリザーバーとして有効な
ポリマー（高分子化合物）は、十分に高い薬剤分散率と
溶解度を保証するために、体温より低いガラス転移温度
を有することが必要とされる。この一方で、このような
デバイスの安定性は、結晶質領域内の形をとる物理的な
クロスリンク（架橋）の存在によって高められる。結晶
化度が失われると、その安定性もまた失われる。
ーデバイスの薬剤透過率が向上するとはいえ、低結晶化
度のデバイスは安定性に欠くので、透過率の増加にも限
度がある。皮下維持される薬剤輸送システム（ドラッグ
デリバリーシステム）のためのリザーバーとして有効な
ポリマー（高分子化合物）は、十分に高い薬剤分散率と
溶解度を保証するために、体温より低いガラス転移温度
を有することが必要とされる。この一方で、このような
デバイスの安定性は、結晶質領域内の形をとる物理的な
クロスリンク（架橋）の存在によって高められる。結晶
化度が失われると、その安定性もまた失われる。
図面の簡単な説明 図は、カプロラクトンとトリメチレンカルボナートと
の共重合体から構成される円柱状カプセル（シリンドリ
カルカプセル）からのレボノルゲストレルの放出率（μ
g/cm.day）と、この共重合体のトリメチレンカルボナー
ト含有量との関係を示している。このカプセルの外径は
2.4mmであり、カプセル壁厚は、0.1〜0.3mmの範囲で異
なる厚さを有する。
の共重合体から構成される円柱状カプセル（シリンドリ
カルカプセル）からのレボノルゲストレルの放出率（μ
g/cm.day）と、この共重合体のトリメチレンカルボナー
ト含有量との関係を示している。このカプセルの外径は
2.4mmであり、カプセル壁厚は、0.1〜0.3mmの範囲で異
なる厚さを有する。
本発明を実施するための最良の形態 本発明によるデバイスの高分子化合物外殻は、5mol％
以上25mole％以下のトリメチレンカルボナートを含有す
る、トリメチレンカルボナートとカプロラクトンとのラ
ンダム共重合体からなるが、トリメチレンカルボナート
含有率は10〜20mole％であるのが好ましい。本発明の実
施例では、ランダム共重合体という用語は、反応器の中
で、カプロラクトンにトリメチレンカルボナート溶液を
加え激しく攪拌して行った共重合反応によって得られた
ものを意味する。この条件下では、反応条件の変化が、
ある程度までコモノマーの配置の乱雑さに影響を与える
とはいえ、結果としてはポリマー鎖において両方のコモ
ノマー単体がランダムに配置したものが生じる。
以上25mole％以下のトリメチレンカルボナートを含有す
る、トリメチレンカルボナートとカプロラクトンとのラ
ンダム共重合体からなるが、トリメチレンカルボナート
含有率は10〜20mole％であるのが好ましい。本発明の実
施例では、ランダム共重合体という用語は、反応器の中
で、カプロラクトンにトリメチレンカルボナート溶液を
加え激しく攪拌して行った共重合反応によって得られた
ものを意味する。この条件下では、反応条件の変化が、
ある程度までコモノマーの配置の乱雑さに影響を与える
とはいえ、結果としてはポリマー鎖において両方のコモ
ノマー単体がランダムに配置したものが生じる。
意外にも、トリメチレンカルボナート含有量が10〜20
mol％という狭い範囲内で化合された共重合体からの薬
剤輸送デバイスでのみ、安定性、機械的な耐久性、薬剤
透過性という必要条件の組み合わせにおいて最良の特性
が得られる。トリメチレンカルボナート含有量が10〜20
mol％の範囲外で合成された共重合体を使用したデバイ
スは、10〜20mol％の最良範囲内での共重合体に比べ
て、いずれかの特性において劣っている。トリメチレン
カルボナート含有量が10mol％より少ない共重合体は、
機械的性質においては優れた特質を有するが、薬剤透過
性は劣っており、ポリカプロラクトンの透過性の50％に
も満たない。トリメチレンカルボナート含有値が最良範
囲の上限を越える共重合体は、結晶性が極めて低く、必
要な安定性に欠く。事実、トリメチレンカルボナート含
有量が25％を越える共重合体から作られたデバイスの安
定性はあまりに低く、測定できない程である。
mol％という狭い範囲内で化合された共重合体からの薬
剤輸送デバイスでのみ、安定性、機械的な耐久性、薬剤
透過性という必要条件の組み合わせにおいて最良の特性
が得られる。トリメチレンカルボナート含有量が10〜20
mol％の範囲外で合成された共重合体を使用したデバイ
スは、10〜20mol％の最良範囲内での共重合体に比べ
て、いずれかの特性において劣っている。トリメチレン
カルボナート含有量が10mol％より少ない共重合体は、
機械的性質においては優れた特質を有するが、薬剤透過
性は劣っており、ポリカプロラクトンの透過性の50％に
も満たない。トリメチレンカルボナート含有値が最良範
囲の上限を越える共重合体は、結晶性が極めて低く、必
要な安定性に欠く。事実、トリメチレンカルボナート含
有量が25％を越える共重合体から作られたデバイスの安
定性はあまりに低く、測定できない程である。
表１は、トリメチレンカルボナート含有量がそれぞれ
11.3、16.5、21.9mol％の３つの共重合体COP−１、COP
−11、およびCOP−12の構造特性と、比較のためにポリ
カプロラクトン（PCLと称する）の対応する特性とを簡
潔に示したものである。この実験結果は、インストロン
・ユニバーサル・テストマシーン112型を使用して、厚
さ約0.3mmの圧縮成形されたフィルム（膜）上で、常温
で得られたものである。最良の含有量範囲内では、共重
合体の測定されたすべての機械的性質は、直線的にトリ
メチレンカルボナート含有量に比例する。これに関連す
る比例関係は以下の通りであり、ここでTMCとは、mol％
で表されたトリメチレンカルボナートの含有量を示すも
のである。
11.3、16.5、21.9mol％の３つの共重合体COP−１、COP
−11、およびCOP−12の構造特性と、比較のためにポリ
カプロラクトン（PCLと称する）の対応する特性とを簡
潔に示したものである。この実験結果は、インストロン
・ユニバーサル・テストマシーン112型を使用して、厚
さ約0.3mmの圧縮成形されたフィルム（膜）上で、常温
で得られたものである。最良の含有量範囲内では、共重
合体の測定されたすべての機械的性質は、直線的にトリ
メチレンカルボナート含有量に比例する。これに関連す
る比例関係は以下の通りであり、ここでTMCとは、mol％
で表されたトリメチレンカルボナートの含有量を示すも
のである。
ヤング率（MP2）＝259.1−8.18 （TMC） 降伏応力（MP2）＝ 16.2−0.522（TMC） 公称応力（MP2）＝ 30.7−0.605（TMC） 破断時の引っ張り率＝ 8.22＋0.557（TMC） 前記の最良の含有範囲内では、カプロラクトンとトリ
メチレンカルボナートとの共重合体は、非常に高い張力
と引っ張り率とを兼ね備えている。このような性質が併
用されることによって、デバイス使用中あるいは外科的
除去の際に破損の可能性が低減されるので、この共重合
体合体が薬剤輸送の皮下埋め込みに使用される時には非
常に有益なものとなる。
メチレンカルボナートとの共重合体は、非常に高い張力
と引っ張り率とを兼ね備えている。このような性質が併
用されることによって、デバイス使用中あるいは外科的
除去の際に破損の可能性が低減されるので、この共重合
体合体が薬剤輸送の皮下埋め込みに使用される時には非
常に有益なものとなる。
表２は、カプロラクトン−トリメチレンカルボナート
共重合体の結晶化度および融点と、ポリカプロラクトン
を含むこれらの共重合体から作られた薬剤輸送デバイス
のレボノルゲストレル透過度を示している。結晶化度と
融点は、サーマルデータステーション付きのパーキン−
エルマー装置DSC−２型を使用して、差動走査熱測量法
によって測定した。レボノルゲストレルの透過値は、3
7.5℃の水中で行われたインビトロ（in vitro）の薬剤
放出実験からの値である。ここでは長さ約2.0cm、外径
2.1〜2.6mm、壁厚0.1〜0.3mmの範囲のポリマー管に15〜
20mgの微粉化された乾燥した薬剤を満たし、両端を加熱
密封したものを使用した。こうしてできたカプセルは、
500ml三角フラスコに入れられた200mlの水中に浸され、
緩やかな回転振動の下に37℃に温度調節された。放出さ
れる薬剤は240nm（ナノメータ）で分光測定法によって
測定した。
共重合体の結晶化度および融点と、ポリカプロラクトン
を含むこれらの共重合体から作られた薬剤輸送デバイス
のレボノルゲストレル透過度を示している。結晶化度と
融点は、サーマルデータステーション付きのパーキン−
エルマー装置DSC−２型を使用して、差動走査熱測量法
によって測定した。レボノルゲストレルの透過値は、3
7.5℃の水中で行われたインビトロ（in vitro）の薬剤
放出実験からの値である。ここでは長さ約2.0cm、外径
2.1〜2.6mm、壁厚0.1〜0.3mmの範囲のポリマー管に15〜
20mgの微粉化された乾燥した薬剤を満たし、両端を加熱
密封したものを使用した。こうしてできたカプセルは、
500ml三角フラスコに入れられた200mlの水中に浸され、
緩やかな回転振動の下に37℃に温度調節された。放出さ
れる薬剤は240nm（ナノメータ）で分光測定法によって
測定した。
異なる構成の共重合体のレボノルゲストレル透過度
は、定常状態放出率とデバイスの容積とから導かれた。
円筒形リザーバーデバイスからシンクへの定常状態にお
ける薬剤の放出は、 Q/t＝［２π/ln（R/r）］DC で求められる。
は、定常状態放出率とデバイスの容積とから導かれた。
円筒形リザーバーデバイスからシンクへの定常状態にお
ける薬剤の放出は、 Q/t＝［２π/ln（R/r）］DC で求められる。
ここで、Ｑは時間ｔの間に放出された薬剤の量、Ｒと
ｒはそれぞれデバイスの外半径と内半径、Ｄは拡散定
数、Ｃはポリマー内での薬剤の溶解度である。DCの値が
μg/cm.dayで表される透過度であり、ポリマーと薬剤と
の特定の組み合わせにおける放出システムを表す物質定
数となる。
ｒはそれぞれデバイスの外半径と内半径、Ｄは拡散定
数、Ｃはポリマー内での薬剤の溶解度である。DCの値が
μg/cm.dayで表される透過度であり、ポリマーと薬剤と
の特定の組み合わせにおける放出システムを表す物質定
数となる。
異なる構成のトリメチレンカルボナート−カプロラク
トン共重合体と組み合わせられるレボノルゲストレルの
透過率の値は、表２の最右段に示されている。これらの
実験結果は、ポリカプロラクトン鎖におけるトリメチレ
ンカルボナート単位数が増えると、薬剤放出機能も向上
することを示している。トリメチレンカルボナート含有
量が10mol％をわずかに越えただけで、ポリカプロラク
トンにおける放出機能の２倍になり、22mol％のトリメ
チレンカルボナートを含むランダム共重合体では、ポリ
カプロラクトンの放出効率の４倍にもなる。
トン共重合体と組み合わせられるレボノルゲストレルの
透過率の値は、表２の最右段に示されている。これらの
実験結果は、ポリカプロラクトン鎖におけるトリメチレ
ンカルボナート単位数が増えると、薬剤放出機能も向上
することを示している。トリメチレンカルボナート含有
量が10mol％をわずかに越えただけで、ポリカプロラク
トンにおける放出機能の２倍になり、22mol％のトリメ
チレンカルボナートを含むランダム共重合体では、ポリ
カプロラクトンの放出効率の４倍にもなる。
トリメチレンカルボナート含有量が０〜22mol％の範
囲では、共重合体のレボノルゲストレル透過率は、次の
２次式の放物線で示される。
囲では、共重合体のレボノルゲストレル透過率は、次の
２次式の放物線で示される。
透過率＝0.251＋0.00113（TMC）＋0.00135（TMC）２ ここで、（TMC）は共重合体中のmol％で表されるトリ
メチレンカルボナート単位を示している。この式を用い
て、μg/cm.dayで表されるシリンドリカルカプセルのレ
ボノルゲストレルの放出率が計算される。カプセルの外
径および壁厚は任意であり、トリメチレンカルボナート
含有量が０〜20.0mol％の範囲内の構成を持つトリメチ
レンカルボナートとカプロラクトンとのどのようなラン
ダム共重合体から作られてもよい。例として、外径が2.
4mm、異なる壁厚のカプセルから求められた計算値が、
添付の図面に示されている。
メチレンカルボナート単位を示している。この式を用い
て、μg/cm.dayで表されるシリンドリカルカプセルのレ
ボノルゲストレルの放出率が計算される。カプセルの外
径および壁厚は任意であり、トリメチレンカルボナート
含有量が０〜20.0mol％の範囲内の構成を持つトリメチ
レンカルボナートとカプロラクトンとのどのようなラン
ダム共重合体から作られてもよい。例として、外径が2.
4mm、異なる壁厚のカプセルから求められた計算値が、
添付の図面に示されている。
表２のデータから、優れた放出率を有する皮下埋め込
み可能の薬剤輸送デバイスの生成に適した共重合体の構
成範囲は、非常に限られていることがわかる。５％まで
のトリメチレンカルボナート含有量では、デバイスの透
過性はポリカプロラクトンからなるデバイスの透過率に
比べて10％未満の増加しかなく、10％までのトリメチレ
ンカルボナート含有量では、デバイスの透過率の増加は
50％以下である。透過性が50％以上の著しい向上を見せ
始めるのは、トリメチレンカルボナート含有量が10％越
えた時であり、20mol％のトリメチレンカルボナート共
重合体では、ポリカプロラクトンの３倍もの透過率を示
す。後者の含有量（20mol％）では、この共重合体の結
晶融点は人体の体温に近付くので、トリメチレンカルボ
ナート含有量を増やすことによってデバイスの透過性を
さらに増加させる必要がなくなる。
み可能の薬剤輸送デバイスの生成に適した共重合体の構
成範囲は、非常に限られていることがわかる。５％まで
のトリメチレンカルボナート含有量では、デバイスの透
過性はポリカプロラクトンからなるデバイスの透過率に
比べて10％未満の増加しかなく、10％までのトリメチレ
ンカルボナート含有量では、デバイスの透過率の増加は
50％以下である。透過性が50％以上の著しい向上を見せ
始めるのは、トリメチレンカルボナート含有量が10％越
えた時であり、20mol％のトリメチレンカルボナート共
重合体では、ポリカプロラクトンの３倍もの透過率を示
す。後者の含有量（20mol％）では、この共重合体の結
晶融点は人体の体温に近付くので、トリメチレンカルボ
ナート含有量を増やすことによってデバイスの透過性を
さらに増加させる必要がなくなる。
本発明に関する薬剤輸送デバイスの形成は、まず所望
の構成のカプロラクトンとトリメチレンカルボナートと
のランダム共重合体を生成し、この共重合体を円筒状に
して、この円筒状の共重合体から薬剤を中に満たしたカ
プセルを作り上げることによって行われる。
の構成のカプロラクトンとトリメチレンカルボナートと
のランダム共重合体を生成し、この共重合体を円筒状に
して、この円筒状の共重合体から薬剤を中に満たしたカ
プセルを作り上げることによって行われる。
本発明のポリエステル共重合体は、トリメチレンカル
ボナート含有幅が５〜25mol％であるトリメチレンカル
ボナートとカプロラクトンとのランダム共重合体であ
り、好ましくは10〜20mol％の範囲内でのトリメチレン
カルボナート含有率を有する。カプロラクトンは商業的
に入手可能であり、トリメチレンカルボナートは文献
（W.H.Carothers、F.J.Can Natta著、J.Am.Chem.Soc.5
2,314、（1930））に開示された方法で生成されるの
で、これら化合物自体も、これらを合成する方法も、本
発明の範囲には含まれない。ランダム共重合体は、触媒
として100〜500ppmのスズ塩を使用して、高温でトリメ
チレンカルボナートをカプロラクトン中で重合させるこ
とによって得られる。重合温度は100〜180℃の範囲内、
好ましくは120〜140℃である。重合のための触媒として
使用されるスズ塩は、オクタン酸（２−エテル−ヘキサ
ン酸塩）スズ（スズオクタノエイト;stannous octoate
（２−エテル−ヘキサノエイト;2−ethyl−hexanoat
e））あるいは塩化スズであるが、触媒活性にしたがっ
てその他のスズ塩が使用されてもよい。当業者にとって
は周知であるように、純粋なモノマーを慎重に使用し、
水分を厳重に排除した条件下では、クロロホルム中で1.
5dl/gを越える固有粘度を有する高分子量のランダム共
重合体が99％以上の変換率で得られる。この共重合体の
所望の容積の円筒状（管状）形状への成形は、押し出し
鋳込（モールディング）、浸漬鋳込、スクリュー押出機
あるいはラム押出機を用いた押し出しなどの従来の方法
によってなされる。
ボナート含有幅が５〜25mol％であるトリメチレンカル
ボナートとカプロラクトンとのランダム共重合体であ
り、好ましくは10〜20mol％の範囲内でのトリメチレン
カルボナート含有率を有する。カプロラクトンは商業的
に入手可能であり、トリメチレンカルボナートは文献
（W.H.Carothers、F.J.Can Natta著、J.Am.Chem.Soc.5
2,314、（1930））に開示された方法で生成されるの
で、これら化合物自体も、これらを合成する方法も、本
発明の範囲には含まれない。ランダム共重合体は、触媒
として100〜500ppmのスズ塩を使用して、高温でトリメ
チレンカルボナートをカプロラクトン中で重合させるこ
とによって得られる。重合温度は100〜180℃の範囲内、
好ましくは120〜140℃である。重合のための触媒として
使用されるスズ塩は、オクタン酸（２−エテル−ヘキサ
ン酸塩）スズ（スズオクタノエイト;stannous octoate
（２−エテル−ヘキサノエイト;2−ethyl−hexanoat
e））あるいは塩化スズであるが、触媒活性にしたがっ
てその他のスズ塩が使用されてもよい。当業者にとって
は周知であるように、純粋なモノマーを慎重に使用し、
水分を厳重に排除した条件下では、クロロホルム中で1.
5dl/gを越える固有粘度を有する高分子量のランダム共
重合体が99％以上の変換率で得られる。この共重合体の
所望の容積の円筒状（管状）形状への成形は、押し出し
鋳込（モールディング）、浸漬鋳込、スクリュー押出機
あるいはラム押出機を用いた押し出しなどの従来の方法
によってなされる。
製造の最後のステップでは、必要な長さの共重合体の
管に薬剤を充填し、管の両端を加熱密封することによっ
て、薬剤を内包するカプセルが生成される。薬剤は乾い
た微粉パウダー状態で充填されるが、薬剤と分散剤との
混同粉末でも適用可能である。充填過程を容易にするた
めに、揮発性の分散剤が薬剤に添加されてもよい。分散
剤は、カプセルを完全密封する前に蒸発によって完全に
取り除かれる。薬剤と共に密封されたカプセル内に残存
する非揮発性の分散剤も使用することができるが、こう
した条件下でのデバイスの透過性は、分散剤を含まない
同一デバイスに比べてかなり違ったものとなる。対象と
なる特定の治療のために最適な薬剤輸送の条件を与える
ように選択された共重合体の構成にしたがって、薬剤の
種類と量、デバイスの容量、分散剤を含むか含まないか
が決定される。特に、カプロラクトンとトリメチレンカ
ルボナートとのランダム共重合体の構成と、形成された
カプセルの容量とは、達成される薬剤放出率を決定する
決め手となる。
管に薬剤を充填し、管の両端を加熱密封することによっ
て、薬剤を内包するカプセルが生成される。薬剤は乾い
た微粉パウダー状態で充填されるが、薬剤と分散剤との
混同粉末でも適用可能である。充填過程を容易にするた
めに、揮発性の分散剤が薬剤に添加されてもよい。分散
剤は、カプセルを完全密封する前に蒸発によって完全に
取り除かれる。薬剤と共に密封されたカプセル内に残存
する非揮発性の分散剤も使用することができるが、こう
した条件下でのデバイスの透過性は、分散剤を含まない
同一デバイスに比べてかなり違ったものとなる。対象と
なる特定の治療のために最適な薬剤輸送の条件を与える
ように選択された共重合体の構成にしたがって、薬剤の
種類と量、デバイスの容量、分散剤を含むか含まないか
が決定される。特に、カプロラクトンとトリメチレンカ
ルボナートとのランダム共重合体の構成と、形成された
カプセルの容量とは、達成される薬剤放出率を決定する
決め手となる。
重合体デバイスが体内で分解される率は、デバイスの
構成と患者への投与の仕方によって決定される。ポリカ
プロラクトンは、約９か月の半減期を有する。すなわ
ち、この期間でポリマーの分子量は当初の半分に減少す
る。共重合体のトリメチレンカルボナート含有量が多く
なると、対応して半減期が短くなる。
構成と患者への投与の仕方によって決定される。ポリカ
プロラクトンは、約９か月の半減期を有する。すなわ
ち、この期間でポリマーの分子量は当初の半分に減少す
る。共重合体のトリメチレンカルボナート含有量が多く
なると、対応して半減期が短くなる。
以下の例は、本発明をより完全に示すために掲げられ
るものであり、これによって本発明の範囲が限定される
ことはない。
るものであり、これによって本発明の範囲が限定される
ことはない。
実施例１ 15gのカプロラクトン中に3.3gのトリメチレンカルボ
ナートを含み、50ppmのオクタン酸スズを含む溶液が、
密封されたキャピラリーと共にバイアルに入れられた。
このバイアル内部は脱気され、バイアルは密封され、14
0℃に温度調節された循環エアオーブン中に置かれた。4
6時間後、完全に無色で高粘着性のポリマーが生じ、こ
のポリマーはへらで収集された。熱重量分析によれば、
このようにして形成された共重合体の変換率は99％以上
であり、220℃で重量損失はわずか0.52％であった。30
℃のクロロホルム中でのこの共重合体の固有粘度は2.64
dl/gであった。この共重合体は、表２のCOP−１に該当
する。
ナートを含み、50ppmのオクタン酸スズを含む溶液が、
密封されたキャピラリーと共にバイアルに入れられた。
このバイアル内部は脱気され、バイアルは密封され、14
0℃に温度調節された循環エアオーブン中に置かれた。4
6時間後、完全に無色で高粘着性のポリマーが生じ、こ
のポリマーはへらで収集された。熱重量分析によれば、
このようにして形成された共重合体の変換率は99％以上
であり、220℃で重量損失はわずか0.52％であった。30
℃のクロロホルム中でのこの共重合体の固有粘度は2.64
dl/gであった。この共重合体は、表２のCOP−１に該当
する。
クロロホルム溶液から取り出された薄膜は、管状のテ
フロン（登録商標）台の上で巻かれ、80℃の真空下でア
ニールされた。出来上がった管の外径は2.276mm、壁厚
は0.240mmであった。ここから長さが2.0cmの２つのカプ
セルが用意され、それらにはそれぞれ16.7mgと11.1mgの
乾いた微粉レボノルゲストレルが満たされた。２つのカ
プセルは緩やかな振動の下で37.5℃で200mlの脱イオン
水に浸された。この水は１週間に３度取り変えられ、放
出された薬剤は4cmのパス長のセルを用いて、分光測定
法で240nmで測定された。212日間の期間を通して、それ
ぞれ18.9μg/cm.dayと18.6μg/cm.dayの一定の放出率が
得られた。
フロン（登録商標）台の上で巻かれ、80℃の真空下でア
ニールされた。出来上がった管の外径は2.276mm、壁厚
は0.240mmであった。ここから長さが2.0cmの２つのカプ
セルが用意され、それらにはそれぞれ16.7mgと11.1mgの
乾いた微粉レボノルゲストレルが満たされた。２つのカ
プセルは緩やかな振動の下で37.5℃で200mlの脱イオン
水に浸された。この水は１週間に３度取り変えられ、放
出された薬剤は4cmのパス長のセルを用いて、分光測定
法で240nmで測定された。212日間の期間を通して、それ
ぞれ18.9μg/cm.dayと18.6μg/cm.dayの一定の放出率が
得られた。
これら２つと同じ容積の第３の共重合体カプセルが用
意され、これには16.5mgの乾いた微粉レボノルゲストレ
ルが充填された。このカプセルは成長したメスのニュー
ジーランド白ウサギの背部に皮下埋め込みされた。一週
間に３度血液サンプルが採取され、レボノルゲストレル
の血清濃度がラジオイムノアッセイによって測定され
た。90日間測定したところ、レボノルゲストレルの血清
濃度は740pg/ml（26pg/mlの標準誤差）であった。
意され、これには16.5mgの乾いた微粉レボノルゲストレ
ルが充填された。このカプセルは成長したメスのニュー
ジーランド白ウサギの背部に皮下埋め込みされた。一週
間に３度血液サンプルが採取され、レボノルゲストレル
の血清濃度がラジオイムノアッセイによって測定され
た。90日間測定したところ、レボノルゲストレルの血清
濃度は740pg/ml（26pg/mlの標準誤差）であった。
実施例２ 200ppmのオクタン酸スズを含む450gのカプロラクトン
が、ステンレス製反応器に満たされた。この反応器はＯ
リング付きのテフロン（登録商標）栓で封閉されたステ
ンレス管からなり、ステンレスキャップで固定された。
この反応器は、160℃に温度調節された循環オーブンの
中に24時間置かれた。このポリマー融解物は、窒素加圧
下で直径3mmのワイヤー状に押し出し形成され、引き続
いて小球状にされた。熱重量分析によれば、この変換率
は99.1％以上であった。クロロホルム中のポリマーの固
有粘度は1.76d/gであった。この重合体に関する詳細な
データは、PCL（ポリカプロラクトン）として表１およ
び２に示されている。小球は管状の型板付きのスクリュ
ー押出機（キリオンKL−100型）にかけられた。引っ張
り率約3:1で、最終の管外径が2.340mm壁厚が0.155mmで
あった。
が、ステンレス製反応器に満たされた。この反応器はＯ
リング付きのテフロン（登録商標）栓で封閉されたステ
ンレス管からなり、ステンレスキャップで固定された。
この反応器は、160℃に温度調節された循環オーブンの
中に24時間置かれた。このポリマー融解物は、窒素加圧
下で直径3mmのワイヤー状に押し出し形成され、引き続
いて小球状にされた。熱重量分析によれば、この変換率
は99.1％以上であった。クロロホルム中のポリマーの固
有粘度は1.76d/gであった。この重合体に関する詳細な
データは、PCL（ポリカプロラクトン）として表１およ
び２に示されている。小球は管状の型板付きのスクリュ
ー押出機（キリオンKL−100型）にかけられた。引っ張
り率約3:1で、最終の管外径が2.340mm壁厚が0.155mmで
あった。
インビトロにおける薬剤放出率実験のために、それぞ
れ50.9mgと54.4mgの乾いた微粉レボノルゲストレルが充
填され、両端が加熱密封された長さ2.5cmの２つのカプ
セルが用意された。放出媒体として37.5℃の脱イオン水
を使用し、277日間での平均放出率はそれぞれ11.4μg/c
m.dayと、10.8μg/cm.dayであった。
れ50.9mgと54.4mgの乾いた微粉レボノルゲストレルが充
填され、両端が加熱密封された長さ2.5cmの２つのカプ
セルが用意された。放出媒体として37.5℃の脱イオン水
を使用し、277日間での平均放出率はそれぞれ11.4μg/c
m.dayと、10.8μg/cm.dayであった。
同一方法で作られた２つのカプセルに、今度はそれぞ
れ18.3mgと13.4mgの乾いた微粉レボノルゲストレルを入
れ、成長したメスのニュージーランド白ウサギの背部に
皮下埋め込みした。一週間に３回血液サンプルが採取さ
れ、レボノルゲストレルの血清濃度がラジオイムノアッ
セイによって測定された。83日間の観察期間で、レボノ
ルゲストレルの血清濃度はそれぞれ標準誤差が11pg/ml
と13pg/mlで、239pg/mlと210pg/mlであった。実施例１
で示された共重合体デバイスの壁厚がこのポリカプロラ
クトンデバイスの壁厚の２倍であるにもかかわらず、こ
れらポリカプロラクトンデバイスの血清濃度は実施例１
で示された共重合体デバイスの血清濃度の1/3にしか満
たなかった。
れ18.3mgと13.4mgの乾いた微粉レボノルゲストレルを入
れ、成長したメスのニュージーランド白ウサギの背部に
皮下埋め込みした。一週間に３回血液サンプルが採取さ
れ、レボノルゲストレルの血清濃度がラジオイムノアッ
セイによって測定された。83日間の観察期間で、レボノ
ルゲストレルの血清濃度はそれぞれ標準誤差が11pg/ml
と13pg/mlで、239pg/mlと210pg/mlであった。実施例１
で示された共重合体デバイスの壁厚がこのポリカプロラ
クトンデバイスの壁厚の２倍であるにもかかわらず、こ
れらポリカプロラクトンデバイスの血清濃度は実施例１
で示された共重合体デバイスの血清濃度の1/3にしか満
たなかった。
実施例３ 実施例１の方法で共重合体が作られた。ただし5.4gの
トリメチレンカルボナートを14gのカプロラクトンに融
解させたものを用いた。この無色の共重合体は、クロロ
ホルム中での固有粘度が1.45dl/gであった。共重合体の
融点および結晶化度は、薬剤放出デバイスを作るには低
すぎた。この共重合体は表２のCOP−２に該当する。
トリメチレンカルボナートを14gのカプロラクトンに融
解させたものを用いた。この無色の共重合体は、クロロ
ホルム中での固有粘度が1.45dl/gであった。共重合体の
融点および結晶化度は、薬剤放出デバイスを作るには低
すぎた。この共重合体は表２のCOP−２に該当する。
実施例４ 実施例１の方法で共重合体が作られたが、1.03gのト
リメチレンカルボナートを10gのカプロラクトンに溶解
させたものを用いた。熱重量分析によれば、重量損失は
220℃で0.89であった。クロロホルム中での固有粘度は
1.65dl/gであった。この共重合体は表２のCOP−５に該
当する。
リメチレンカルボナートを10gのカプロラクトンに溶解
させたものを用いた。熱重量分析によれば、重量損失は
220℃で0.89であった。クロロホルム中での固有粘度は
1.65dl/gであった。この共重合体は表２のCOP−５に該
当する。
実施例１のようにして、外径2.4mm、壁厚0.200mmの円
柱状カプセルが作られ、乾燥した微粉ノルエチンドロン
（黄体ホルモン薬）が満たされた。90日間の薬剤放出期
間で、インビトロでの平均放出率は46μg/cm.dayであっ
た。
柱状カプセルが作られ、乾燥した微粉ノルエチンドロン
（黄体ホルモン薬）が満たされた。90日間の薬剤放出期
間で、インビトロでの平均放出率は46μg/cm.dayであっ
た。
実施例５ 実施例１で述べられたようにして、10gのカプロラク
トンに溶解させた1.65gのトリメチレンカルボナートを
用いて共重合体が作られた。180℃での重量損失率がわ
ずかに0.18％で、変換率は99.8％以上であった。クロロ
ホルム中での固有粘度は1.74dl/gであった。この共重合
体は表２のCOP−６に該当する。
トンに溶解させた1.65gのトリメチレンカルボナートを
用いて共重合体が作られた。180℃での重量損失率がわ
ずかに0.18％で、変換率は99.8％以上であった。クロロ
ホルム中での固有粘度は1.74dl/gであった。この共重合
体は表２のCOP−６に該当する。
ロール状に巻かれた薄膜から、長さ2.3cm、外径2.139
mm、壁厚0.196mmの円柱状カプセルが作られ、17.4mgの
乾燥した微粉レボノルゲストレルが満たされて密封され
た。130日間にわたるインビトロでの薬剤放出率は、17.
4μg/cm.day（標準誤差0.71μg/cm.day）であった。
mm、壁厚0.196mmの円柱状カプセルが作られ、17.4mgの
乾燥した微粉レボノルゲストレルが満たされて密封され
た。130日間にわたるインビトロでの薬剤放出率は、17.
4μg/cm.day（標準誤差0.71μg/cm.day）であった。
実施例６ 実施例２と同様の過程が繰り返されたが、以下の点が
異なっていた。500ppmのオクタン酸スズを含み、454.6g
のカプロラクトンに51.9gのトリメチレンカルボナート
を溶解させた溶液をステンレス製の反応器に入れた。重
合条件は、120℃で51時間、その後140℃で16時間置かれ
た。重量損失率は220℃でわずか0.65％で、変換率は99.
3％以上であった。クロロホルム中での固有粘度は1.73d
l/gであった。この共重合体は表１および２のCOP−10に
該当する。
異なっていた。500ppmのオクタン酸スズを含み、454.6g
のカプロラクトンに51.9gのトリメチレンカルボナート
を溶解させた溶液をステンレス製の反応器に入れた。重
合条件は、120℃で51時間、その後140℃で16時間置かれ
た。重量損失率は220℃でわずか0.65％で、変換率は99.
3％以上であった。クロロホルム中での固有粘度は1.73d
l/gであった。この共重合体は表１および２のCOP−10に
該当する。
外径2.321mm、壁厚0.209mmの管が押し出し形成され、
ここから長さ2.2cmのカプセルが作られ、乾燥した微粉
レボノルゲストレルが満たされた。このカプセルは37.5
℃でインビトロでの薬剤放出実験に使用された。90日間
にわたる平均薬剤放出率は、14.2μg/cm.day（標準誤差
が0.51μg/cm.day）であった。
ここから長さ2.2cmのカプセルが作られ、乾燥した微粉
レボノルゲストレルが満たされた。このカプセルは37.5
℃でインビトロでの薬剤放出実験に使用された。90日間
にわたる平均薬剤放出率は、14.2μg/cm.day（標準誤差
が0.51μg/cm.day）であった。
実施例７ 実施例６の過程にしたがって共重合体が作られたが、
425.6gのカプロラクトンに75.0gのトリメチレンカルボ
ナートを有するカプロラクトン溶液が使用された。重量
損失率が220℃で0.97％で、変換率は99.0％以上であっ
た。クロロホルム中での固有粘度は2.21dl/gであった。
この共重合体は表１および２のCOP−11に該当する。
425.6gのカプロラクトンに75.0gのトリメチレンカルボ
ナートを有するカプロラクトン溶液が使用された。重量
損失率が220℃で0.97％で、変換率は99.0％以上であっ
た。クロロホルム中での固有粘度は2.21dl/gであった。
この共重合体は表１および２のCOP−11に該当する。
長さが2.5cm、外径2.630mm、壁厚0.299mmのカプセル
が２つ作られ、それぞれ15.6gと15.2gの乾いた微粉レボ
ノルゲストレルが満たされた。これらのインビトロでの
放出率は、90日間の放出期間で、16.1μg/cm.dayと17.1
μg/cm.day（それぞれの標準誤差が0.47μg/cm.dayと0.
53μg/cm.day）であった。
が２つ作られ、それぞれ15.6gと15.2gの乾いた微粉レボ
ノルゲストレルが満たされた。これらのインビトロでの
放出率は、90日間の放出期間で、16.1μg/cm.dayと17.1
μg/cm.day（それぞれの標準誤差が0.47μg/cm.dayと0.
53μg/cm.day）であった。
実施例８ 実施例６の過程にしたがって共重合体が作られたが、
409.0gのカプロラクトンに102.5gのトリメチレンカルボ
ナートが混合されたカプロラクトン溶液が使用された。
重量損失率は220℃で0.83％で、変換率は99.1％以上で
あった。クロロホルム中での固有粘度は1.53dl/gであっ
た。この共重合体は表１および２のCOP−12に該当す
る。
409.0gのカプロラクトンに102.5gのトリメチレンカルボ
ナートが混合されたカプロラクトン溶液が使用された。
重量損失率は220℃で0.83％で、変換率は99.1％以上で
あった。クロロホルム中での固有粘度は1.53dl/gであっ
た。この共重合体は表１および２のCOP−12に該当す
る。
長さが2.7cm、外径2.452mm、壁厚0.249mmのカプセル
が２つ作られ、それぞれ15.3gと18.8gの乾いた微粉レボ
ノルゲストレルが満たされた。これらのインビトロ放出
率は、90日間の放出期間で、28.0μg/cm.dayと27.4μg/
cm.day（それぞれ標準誤差1.00μg/cm.dayと0.98μg/c
m.day）であった。
が２つ作られ、それぞれ15.3gと18.8gの乾いた微粉レボ
ノルゲストレルが満たされた。これらのインビトロ放出
率は、90日間の放出期間で、28.0μg/cm.dayと27.4μg/
cm.day（それぞれ標準誤差1.00μg/cm.dayと0.98μg/c
m.day）であった。
本発明は上述の実施例と関連して述べられてきたが、
以下のクレームで限定される事項を除いては、これらの
特定の実施例のみに限定されないことは明らかである。
以下のクレームで限定される事項を除いては、これらの
特定の実施例のみに限定されないことは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホロモン マルサ アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27511―5095 カリー，コロニアルタウ ンズ，チャーター コーター 115 (56)参考文献 特開 平１−96139（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−145661（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】トリメチレンカルボナートとカプロラクト
ンとのランダム共重合体からなる円筒状の壁膜を有し、
前記トリメチレンカルボナートの含有量は５〜25mol％
であることを特徴とする内包する、薬剤の持続的な輸送
のための生物分解性リザーバーデバイス。 - 【請求項２】内部に非親水性の薬剤を含有することを特
徴とする請求項１に記載の生物分解性デバイス。 - 【請求項３】前記薬剤は、避妊薬、ホルモン剤、麻酔拮
抗薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、およびこれらの混合物から
なるグループから選択されることを特徴とする請求項２
に記載のデバイス。 - 【請求項４】前記薬剤は、レボノルゲストレルを含有す
ることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。 - 【請求項５】前記ランダム共重合体は、10〜20mol％の
トリメチレンカルボナートを含むことを特徴とする請求
項１に記載のデバイス。 - 【請求項６】前記ランダム共重合体は、そのクロロホル
ム中の固有粘度が1.5dl/gを越えることを特徴とする請
求項１に記載のデバイス。 - 【請求項７】乾燥した粉末状の薬剤が満たされることを
特徴とする請求項１に記載のデバイス。 - 【請求項８】適当な希釈剤又は分散剤と混合された乾燥
した粉末状の薬剤で満たされ、前記希釈剤又は分散剤
は、密封されたカプセル内に残存することを特徴とする
請求項１に記載のデバイス。 - 【請求項９】揮発性の希釈剤と混合された粉末状の薬剤
が満たされ、前記希釈剤は最後にカプセルを密封する以
前に、蒸発によって除去されることを特徴とする請求項
１に記載のデバイス。 - 【請求項１０】薬剤と、トリメチレンカルボナート含有
量が５〜25mol％の範囲のカプロラクトン−トリメチレ
ンカルボナートのランダム共重合体と、の完全な混合物
であり、円筒形あるいは球形であることを特徴とする、
皮下埋め込み可能な治療用のデバイス。 - 【請求項１１】ランダム共重合体のトリメチレンカルボ
ナート含有量が10〜20mol％の範囲であることを特徴と
する請求項10に記載の治療用デバイス。
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