JPH05508627A - 持続的な薬剤輸送のための生物分解性ポリエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 持続的な薬剤輸送のための生物分解性ポリエステル剤に関し、さらに詳しくは、 高分子量のカプロラクトンとトリメチレンカルボナートのランダム共重合体（ｌ 、３−ジオキサン−２−オン）と、この共重合体の円柱状カプセル形状の生物分 解性円柱状デバイスに使用することに関する。前記円柱状デバイスは、人体ある いは動物の体内の皮下に埋め込まれた後、持続的に薬剤を運搬輸送するのにを効 なものである。

グリコライドをトリメチレンカルボナートなどの別の環状ポリエステルモノマー と結合させて、部分的に配列された共重合体を形成するための一連のモノマー付 加過程が開示されており、こうしてできた共重合体は外科用品、特に縫合糸に使 用される。

に縫合線、結紮糸などの外科用品に使用される。

Ｊｕｒｒｅｔｌ他の米国特許第４．７１１８．９７９号および第４．７９１，９ ２９号には、カプロラクトンとトリメチレンカルボナートとの低分子量共重合体 の生成物が開示されており、これは縫合線のような外科用品のための生体によっ て吸収されるコーティングとして有効である。

しかし、これらの特許はいずれも、薬剤の持続的皮下輸送のための製剤に高分子 量のランダム共重合体を使用することを開示していない。

Ｆａｇｅｒｂｕｒｇ他の米国特許第４．５０３，２１６号には、官能基である水 酸基を両末端に有するポリエーテル−エステルを生成するための、ポリマー（カ プロラクトン）とエチレンカルボナートとの化学反応か開示されており、この化 合物は液体ウレタンを形成するポリオールとして利用できる。

Ｂｅｎｄ　Ｉ　Ｘ他の米国特許第４，８１０．７７５号には、高破断刀の下でポ リマーを沈降させることによって得られるポリエステル、特に再吸収可能となっ たポリエステルの精製過程が開示されている。

これらの特許にはいずれも、持続的薬剤輸送（ドラッグデリバリ−）デバイスが 開示されていない。

Ｙ０１１８Ｓ他の米国特許第３．８１１７，８９９号には、ポリラクテートとし て示される生物分解性の重合性物質から薬剤を分散させるためのデバイスが開示 されている。Ｐｉ刑の米国特許第４，１４８，８７１号には、薬剤の持続的皮下 輸送を作成するためのデバイスの製造に、生物分解性の単独重合体とカプトラク トンの共重合体とを使用することが開示されている。しかし、この特許にはトリ メチレンカルボテートを組み込んだデバイスの構成物あるいはその使用が開示さ れていない。

５ｃｈｉｎａｌｅｒの米国特許第４，７０２．９１７号には、脂肪族ポリエステ ルと共に用いられるカプロラクトンの単独重合体及びその他のラクトンとの共重 合体とを使用して、多孔性壁を有する筒状の薬剤輸送デバイスの製剤を開示して おり、これは特にポリペプチドのような親水性の化合物の輸送に有効である。し がしながら、この特許にはトリメチレンカルボナートを含み、高密度で非有孔性 の壁を有するデバイスの構成物あるいはその使用が開示されていない。

発明の開示 本発明は、皮下埋め込みのための生物体内分解性持続的薬剤輸送デバイスに関す る。前記デバイスは、狭い合成比で合成されたカプロラクトンとトリメチレンカ ルボナートとのランダム共重合体から構成され、従来の類似のデバイスと比較し て、高い薬剤放出率を有する。本発明のデバイスで達成される高い薬剤放出率に よって、従来のものよりもさらに小型化されたデバイスの使用力呵能となる。

さらに、治療に必要な薬剤放出レベルを維持しつつ、身体への負担が軽減され、 また、前記デバイス中に含まれる薬剤が消耗された後、デバイスが生体吸収され る時の患者の苦痛が緩和される。トリメチレンカルボナートとカプロラクトンと が１対５（モル比）で含まれるランダム共重合体から、機械的性質としての耐久 性と安定性を有する良好な円筒型の筒状デバイスが形成されることが見出された 。

このデバイスでのレボノルゲストレル（経口避妊薬に用いるプロゲスチン）の薬 剤放出率は、同じ構成と容積のポリカプロラクトンのデバイスに比べて、３倍で ある。

本発明は、所定の期間中に効果的な量の薬剤を放出するように作られた、皮下埋 め込み投与のための生体内分解性医薬デバイスに関する。本発明の薬剤輸送デバ イスは、カプセルを形成するように両端が閉じられた短円筒形の高分子化合物外 殻で囲まれる薬剤コアからなり、ドルカールによって投与される。ここで、薬剤 という言葉は、連邦食品医薬品法第２０１条（２）ｇに規定される言葉として解 釈される。より特定するなら、薬剤とは特に、ステロイド性および非ステロイド 性の避妊薬、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、麻酔薬および麻酔拮抗薬、抗腫 瘍薬および抗炎症薬を含む。高密度の非孔構造のカプセル壁を使用するため、あ る程度ポリマー壁中に溶解する薬剤が必要とされ、高親水性のほとんどの薬剤に は適用できない。

本発明の薬剤輸送デバイスは、皮下埋め込み用のりザーバーデバイスに属し、こ れには、周囲を包む高分子化合物外殻内部に薬剤が含まれるデバイスが包含され る。前記高分子化合物外殻はりザーバーとなり、埋め込まれたデバイスから周囲 の組織への薬剤の放出を制御する障壁として働く。薬剤がデバイスから放出され る速度は、その薬剤に対する高分子化合物外殻の透過性によって決まる。この透 過性は、与えられたポリマーと薬剤との組み合わせにおける２つの物質定数特性 、すなわち薬剤の分散率と高分子化合物への溶解度によって決まる。高分子化合 物外殻への薬剤の溶解と高分子化合物外殻を透過する薬剤の拡散とがともに高分 子化合物外殻の非晶質開目でのみ起こる限り、上記２つの物質定数は、高分子化 合物の組織形態、とりわけその結晶化度に影響される。高分子化合物の結晶化度 が低下すると、薬剤の溶解度と拡散率の双方が増加し、結果としてデバイスの透 過性も増し、薬剤輸送（ドラッグデリバリ−）の効率が高まる。

別の実施例では、皮下埋め込みされる持続性薬剤輸送デバイスは基質状の共重合 体（コポリマー）からなり、薬剤と共重合体とは良く混合されている。このよう な埋め込みデバイスは、好ましくは円筒形（円柱状）あるいは球形である。

重合による外殻の結晶化度の低下に対応してリザーバーデバイスの薬剤透過率が 向上するとはいえ、低結晶化度のデバイスは安定性に欠くので、透過率の増加に も限度がある。皮下維持される薬剤輸送システム（ドラッグデリバリ−システム ）のためのりザーバーとして有効なポリマー（高分子化合物）は、十分に高い薬 剤分散率と溶解度を保証するために、体温より低いガラス転移温度を有すること が必要とされる。この一方で、このようなデバイスの安定性は、結晶質領域内の 形をとる物理的なりロスリンク（架橋）の存在によって高められる。結晶化度が 失われると、その安定性もまた失われる。

図面の簡単な説明 図は、カプロラクトンとトリメチレンカルボナートとの共重合体から構成される 円柱状カプセル（シリンドリカルカプセル）からのレボノルゲストレルの放出率 （μｇ／ｃｍ、ｄａｙ）と、この共重合体のトリメチレンカルボナート含有量と の関係を示している。このカプセルの外径は２．４　ｒｎｍであり、カプセル壁 厚は、ｏ、１〜０．３ｒｎｍの範囲で異なる厚さを有する。

本発明を実施するための最良の形態 本発明によるデバイスの高分子化合物外殻は、’Ｂｏ１％以上２５■ｏｌｅ％以 下のトリメチレンカルボナートを含有する、トリメチレンカルボナートとカプロ ラクトンとのランダム共重合体からなるが、トリメチレンカルボナート含有率は １０〜２０ｍｏｌｅ％であるのが好ましい。本発明の実施例では、ランダム共重 合体という用語は、反応器の中で、カプロラクトンにトリメチレンカルボナート 溶液を加えて激しく攪拌して行った共重合反応によって得られたものを意味する 。この条件下では、反応条件の変化が、ある程度までコモノマーの配置の乱雑さ に影響を与えるとはいえ、結果としてはポリマー鎖において両方のコモノマー単 体がランダムに配置したものが生じる。

意外にも、トリメチレンカルボナート含有量が１０〜２０ｍｏ１％という狭い範 囲内で化合された共重合体からの薬剤輸送デバイスでのみ、安定性、機械的な耐 久性、薬剤透過性という必要条件の組み合わせにおいて最良の特性が得られる。

トリメチレンカルボナート含有量が１０〜２０■ｏ１％の範囲外で合成された共 重合体を使用したデバイスは、１０〜２０ｓｏ１％の最良範囲内での共重合体に 比べて、いずれかの特性において劣っている。トリメチレンカルボナート含有量 が１０＋ｏ１％より少ない共重合体は、機械的性質においては優れた特質を有す るが、薬剤透過性は劣っており、ポリカプロラクトンの透過性の５０％にも満た ない。

トリメチレンカルボナート含有値が最良範囲の上限を越える共重合体は、結晶性 が極めて低く、必要な安定性に欠く。事実、トリメチレンカルボナート含有量が ２５％を越える共重合体から作られたデバイスの安定性はあまりに低く、測定で きない程である。

表１は、トリメチレンカルボナート含有量がそれぞれ１１．３．１６，５．２１ ．９ｍｏ１％の３つの共重合体Ｃ０Ｐ−１、Ｃ０Ｐ−ＩＬおよびＣ０Ｐ−１２の 構造特性と、比較のためにポリカプロラクトン（ＰＣＬと称する）の対応する特 性とを簡潔に示したものである。この実験結果は、インストロン・ユニバーサル ・テストマシーン１１２型を使用して、厚さ約０．３　ｍｍの圧縮成形されたフ ィルム（膜）上で、常温で得られたものである。最良の含有量範囲内では、共重 合体の測定されたすべての機械的性質は、直線的にトリメチレンカルボナート含 有量に比例する。これに関連する比例関係は以下の通りであり、ここでＴＭＣと は、膜０１％で表されたトリメチレンカルボナートの含有量を示すものである。

ヤング率（ＭＰ２）　−２５９，１−８，１８（ＴＭＣ）降伏応力（ＭＰ　２） 　−１８，２−０，５２２（ＴＭＣ）公称応力（ＭＰ　２）　−３０，７−０， ８０５（Ｔ）ＩＣ）破断時の引っ張り率　−８，２２＋　０．５５７　（ＴＭＣ ）前記の最良の含有範囲内では、カプロラクトンとトリメチレンカルボナートと の共重合体は、非常に高い張力と引っ張り率とを兼ね備えている。このような性 質が併用されることによって、デバイス使用中あるいは外科的除去の際に破損の 可能性が低減されるので、この共重合体合体が薬剤輸送の皮下埋め込みに使用さ れる時には非常に有益なものとなる。

表２は、カプロラクトン−トリメチレンカルボナート共重合体の結晶化度および 融点と、ポリカプロラクトンを含むこれらの共重合体から作られた薬剤輸送デバ イスのレボノルゲストレル透過度を示している。結晶化度と融点は、サーマルデ ータステーション付きのパーキン−ニルマー装置ＤＳＣ−２型を使用して、差動 走査熱測量法によって測定した。レボノルゲストレルの透過値は、３７．５℃の 水中で行われたインビトロ（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の薬剤放出実験からの値である 。ここでは長さ約２．０　ｃｍ、外径２．１〜２．８　ｍｍ、壁厚０．１−０． ３　ｍｍの範囲のポリマー管に１５〜２０ｍｇの微粉化された乾燥した薬剤を満 たし、両端を加熱密封したものを使用した。こうしてできたカプセルは、５００ ｒｄ三角フラスコに入れられた２００ｍｊ！の水中に浸され、緩やかな回転振動 の下に３７℃に温度調節された。

放出される薬剤は２４０ｎｍ　（ナノメータ）で分光測定法によって測定した。

異なる構成の共重合体のレボノルゲストレル透過度は、定常状態放出率とデバイ スの容積とから導かれた。円筒形リザーバーデバイスからシンクへの定常状態に おける薬剤の放出は、 Ｑ／ｌ−［２π／Ｉｎ　（Ｒ／ｒ）］　ＤＣでめられる。

ここで、Ｑは時間ｔの間に放出された薬剤の量、Ｒと「はそれぞれデバイスの外 半径と内半径、Ｄは拡散定数、Ｃはポリマー内での薬剤の溶解度である。ＤＣの 値がμｇ／ｃｔｄａｙで表される透過度であり、ポリマーと薬剤との特定の組み 合わせにおける放出システムを表す物質定数となる。

異なる構成のトリメチレンカルボナート−カプロラクトン共重合体と組み合わせ られるレボノルゲストレルの透過率の値は、表２の最古段に示されている。これ らの実験結果は、ポリカプロラクトン鎖におけるトリメチレンカルボナート単位 数が増えると、薬剤放出機能も向上することを示している。トリメチレンカルボ ナート含有量が１０ｇｏ１％をわずかに越えただけで、ポリカプロラクトンにお ける放出機能の２倍になり、２２■０１％のトリメチレンカルボナートを含むラ ンダム共重合体では、ポリカプロラクトンの放出効率の４倍にもなる。

トリメチレンカルボナート含有量が０〜２２ｓｏ１％の範囲では、共重合体のレ ボノルゲストレル透過率は、次の２次式の放物線で示される。

透過率−０，２５１＋０．００１１３（ＴＭＣ）＋ｏ、Ｏｏｔ３５（ＴＭＣ）” ここで、（Ｔ）ＩＣ）は共重合体中のｍｏ１％で表されるトリメチレンカルボナ ート単位を示している。この式を用いて、μｇ／ｃｔｄａｙで表されるシリンド リカルカプセルのレボノルゲストレルの放出率が計算される。カプセルの外径お よび壁厚は任意であり、トリメチレンカルボナート含有量が０〜２０．０■ｏ１ ％の範囲内の構成を持つトリメチレンカルボナートとカプロラクトンとのどのよ うなランダム共重合体から作られてもよい。例として、外径が２．４　ｍｍ、異 なる壁厚のカプセルからめられた計算値が、添付の図面に示されている。

表２のデータから、優れた放出率を有する皮下埋め込み可能の薬剤輸送デバイス の生成に適した共重合体の構成範囲は、非常に限られていることがわかる。５％ までのトリメチレンカルボナート含有量では、デバイスの透過性はポリカプロラ クトンからなるデバイスの透過率に比べて１０％未満の増加しがなく、１０％ま でのトリメチレンカルボナート含有量では、デバイスの透過率の増加は５０％以 下である。透過性が５０％以上の著しい向上を見せ始めるのは、トリメチレンカ ルボナート含有量が１０％を越えた時であり、２０＊ｏ１％のトリメチレンカル ボナート共重合体では、ポリカプロラクトンの３倍もの透過率を示す。後者の含 有量（２０ｍｏ１％）では、この共重合体の結晶融点は人体の体温に近付くので 、トリメチレンカルボナート含有量を増やすことによってデバイスの透過性をさ らに増加させる必要がなくなる。

本発明に関する薬剤輸送デバイスの形成は、まず所望の構成のカプロラクトンと トリメチレンカルボナートとのランダム共重合体を生成し、この共重合体を円筒 状にして、この円筒状の共重合体から薬剤を中に満たしたカプセルを作り上げる ことによって行われる。

本発明のポリエステル共重合体は、トリメチレンカルボナート含有幅が５〜２５ ｍｏ１％であるトリメチレンカルボナートとカプロラクトンとのランダム共重合 体であり、好ましくは１０〜２０ｉｏ１％の範囲内でのトリメチレンカルボナー ト含有率を有する。カプロラクトンは商業的に入手可能であり、トリメチレンカ ルボナートは文献（ｗ、Ｈ，Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ、　Ｆ、Ｊ、　Ｃａｎ　Ｎａｔ ｔａ著、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　５２．３１４、（１９３０）　）に 開示された方法で生成されるので、これら化合物自体も、これらを合成する方法 も、本発明の範囲には含まれない。ランダム共重合体は、触媒として１００〜５ ００　ｐｐｍのスズ塩を使用して、高温でトリメチレンカルボナートをカプロラ クトン中で重合させることによって得られる。重合温度は１００〜１８０℃の範 囲内、好ましくは１２０−１４０℃である。重合のための触媒として使用される スズ塩は、オクタン酸（２−エテル−ヘキサン酸塩）スズ（スズオクタノエイト ；５ｔａｎｎｏｕｓ　ｏｃｔｏａｔｅ　（２−エテル−ヘキサノエイト；２−ｅ ｔｈｙｌ−ｈｅｘａｎｏａｔｅ））あるいは塩化スズであるが、触媒活性にした がってその他のスズ塩が使用されてもよい。当業者にとっては周知であるように 、純粋なモノマーを慎重に使用し、水分を厳重に排除した条件下では、クロロホ ルム中で１．５ｄＮ　／ｇを越える固有粘度を有する高分子量のランダム共重合 体が９９％以上の変換率で得られる。この共重合体の所望の容積の円筒状（管状 ）形状への成形は、押し出し鋳込（モールディング）、浸漬鋳込、スクリュー押 出機あるいはラム押出機を用いた押し出しなどの従来の方法によってなされる。

製造の最後のステップでは、必要な長さの共重合体の管に薬剤を充填し、管の両 端を加熱密封することによって、薬剤を内包するカプセルが生成される。薬剤は 乾いた微粉パウダー状態で充填されるが、薬剤と分散剤との混同粉末でも適用可 能である。充填過程を容易にするために、揮発性の分散剤が薬剤に添加されても よい。分散剤は、カプセルを完全密封する前に蒸発によって完全に取り除かれる 。薬剤と共に密封されたカプセル内に残存する非揮発性の分散剤も使用すること がてきるが、こうした条件下でのデバイスの透過性は、分散剤を含まない同一デ バイスに比べてかなり違ったものとなる。対象となる特定の治療のために最適な 薬剤輸送の条件を与えるように選択された共重合体の構成にしたがって、薬剤の 種類と量、デバイスの容量、分散剤を含むか含まないかが決定される。特に、カ プロラクトンとトリメチレンカルボナートとのランダム共重合体の構成と、形成 されたカプセルの容積とは、達成される薬剤放出率を決定する決め手となる。

重合体デバイスが体内で分解される率は、デバイスの構成と患者への投与の仕方 によって決定される。ポリカプロラクトンは、約９か月の半減期を有する。すな わち、この期間でポリマーの分子量は当初の半分に減少する。共重合体のトリメ チレンカルボナート含有量が多くなると、対応して半減期が短くなる。

以下の例は、本発明をより完全に示すために掲げられるものであり、これによっ て本発明の範囲が限定されることはない。

実施例１ １５ｇのカプロラクトン中に３．３ｇのトリメチレンカルボナートを含み、５０ ｐｐ−のオクタン酸スズを含む溶液が、密封されたキャピラリーと共にバイアル に入れられた。このバイアル内部は脱気され、バイアルは密封され、１４０℃に 温度調節された循環エアオーブン中に置かれた。４６時間後、完全に無色で高粘 着性のポリマーが生じ、このポリマーはへらで収集された。熱重量分析によれば 、このようにして形成された共重合体の変換率は９９％以上であり、２２０℃で 重量損失はわずか０．５２％であった。３０℃のクロロホルム中でのこの共重合 体の固有粘度は２．６４　ｄＮ　／ｇであった。この共重合体は、表２のＣ０Ｐ −１に該当する。

クロロホルム溶液から取り出された薄膜は、管状のテフロン（登録量ｅｌｌ）台 の上で巻かれ、８０℃の真空下でアニールされた。出来上がった管の外径は２． ２７６ｍｍ％　壁厚は０．２４０　ｍｍであった。ここから長さが２．０ｃｍの ２つのカプセルが用意され、それらにはそれぞれ１８．７ｍｇと１１　、１ｍｇ の乾いた微粉レボノルゲストレルが満たされた。２つのカプセルは緩やかな振動 の下で３７，５℃で２００ｍ＃の脱イオン水に浸された。この水は１週間に３度 取り変えられ、放出された薬剤は４ｃｍのバス長のセルを用いて、分光測定法で ２４００■で測定された。２１２日間の期間を通して、それぞれ１８．９μｇ／ ｃｍ、ｄａｙと１８．６ｇｇ／ｃ＊、ｄａｙの一定の放出率が得られた。

これら２つと同じ容積の第３の共重合体カプセルが用意され、これには１６．５ １ｇの乾いた微粉レボノルゲストレルが充填された。このカプセルは成長したメ スのニューシーラント白ウサギの背部に皮下埋め込みされた。−週間に３度血液 サンプルが採取され、レボノルゲストレルの血清濃度がラジオイムノアッセイに よって測定された。９０日間測定したところ、レボノルゲストレルの血清濃度は ７４０ｐｇ／１１ｇ（２６ｐｇ／■ｇの標準誤差）であった。

実施例２ ２００１１ｐ１１のオクタン酸スズを含む４５０ｇのカプロラクトンが、ステン レス製反応器に満たされた。この反応器はＯリング付きのテフロン（登録商標） 栓で封閉されたステンレス管からなり、ステンレスキャップで固定された。この 反応器は、１６０℃に温度調節された循環オーブンの中に２４時間置かれた。こ のポリマー融解物は、窒素加圧下で直径３ｍｍのワイヤー状に押し出し形成され 、引き続いて小球状にされた。熱重量分析によれば、この変換率は９９．１　％ 以上であった。クロロホルム中のポリマーの固有粘度は１．７６　ｄ／ｇであっ た。この重合体に関する詳細なデータは、ＰＣＬ　（ポリカプロラクトン）とし て表１および２に示されている。小球は管状の型板付きのスクリュー押出機（キ リオンＫＬ−１００型）にかけられた。引っ張り率約３＝１で、最終の管外径が ２．３４０　ｍｍ　壁厚が０．１５５　ｍｍであった。

インビトロにおける薬剤放出率実験のために、それぞれ５０．９ｍｇと５４．４ ｇの乾いた微粉レボノルゲストレルが充填され、両端が加熱密封された長さ２． ５ｃｍの２つのカプセルが用意された。放出媒体として３７．５℃の脱イオン水 を使用し、２７７日間での平均放出率はそれぞれｔＬ、４ｔｔｇ／ｃｍ、ｄａｙ と、ＩＱ、Ｉｌμｇ／ｃｔｄａｙであった。

同一方法で作られた２つのカプセルに、今度はそれぞれ１８゜３ｍｇと１３，４ １ｇの乾いた微粉レボノルゲストレルを入れ、成長したメスのニューシーラント 白ウサギの背部に皮下埋め込みした。−週間に３回血液サンプルが採取され、レ ボノルゲストレルの血清濃度がラジオイムノアッセイによって測定された。８３ 日間の観察期間で、レボノルゲストレルの血清濃度はそれぞれ標準誤差がｌｌｐ ｇ／ｍｇと１３ｐｇ／ｓｇて、２３９　ｐｇ／−と２１０　ｐｇ／−ｇであった 。実施例１で示された共重合体デバイスの壁厚がこのポリカプロラクトンデバイ スの壁厚の２倍であるにもかかわらず、これらポリカプロラクトンデバイスの血 清濃度は実施例１で示された共重合体デバイスの血清濃度の１７３にしか満たな かった。

実施例３ 実施例１の方法で共重合体が作られた。ただし５．４ｇのトリメチレンカルボナ ートを１４ｇのカプロラクトンに融解させたものを用いた。この無色の共重合体 は、クロロホルム中での固有粘度が１．４５　ｄｌ　／ｇであった。共重合体の 融点および結晶化度は、薬剤放出デバイスを作るには低すぎた。この共重合体は 表２のｃｏｐ−２に該当する。

実施例４ 実施例１の方法で共重合体が作られたが、１．０３ｇのトリメチレンカルボナー トをｌＯｇのカプロラクトンに溶解させたものを用いた。熱重量分析によれば、 重量損失は２２０℃で０．８９であった。クロロホルム中での固有粘度は１．８ ５　ｄｊ？　／ｇであった。この共重合体は表２のＣ０Ｐ−５に該当する。

実施例１のようにして、外径２．４　ｍｍ、壁厚０．２００　ｍｍの円柱状カプ セルが作られ、乾燥した微粉ノルエチンドロン（黄体ホルモン薬）が満たされた 。９０日間の薬剤放出期間で、インビトロでの平均放出率は４６μｇ／ｃｓ、ｄ ａｙてあった。

実施例５ 実施例１で述べられたようにして、１０ｇのカプロラクトンに溶解させた１、８ ５ｇのトリメチレンカルボナートを用いて共重合体が作られた。１８０℃での重 量損失率がわずか０．１８％で、変換率は９９．８％以上であった。クロロホル ム中での固有粘度は１．７４　ｄＮ　／ｇであった。この共重合体は表２のＣ０ Ｐ−６に該当する。

ロール状に巻かれた薄膜から、長さ２．３ｃｍ、外径２．１３９　ｍｍ、壁厚０ ．１９８　ｍｍの円柱状カプセルが作られ、１７．４１ｇの乾燥した微粉レボノ ルゲストレルが満たされて密封された。１３０日間にわたるインビトロでの薬剤 放出率は、１７，４μｇ／ｃ−，ｄａｙ　（標準誤差０．７１　ｉｔ　ｇ／ｃＩ １．ｄａｙ）であった。

実施例６ 実施例２と同様の過程が繰り返されたが、以下の点が異なっていた。５ｏｏｐｐ 讃のオクタン酸スズを含み、４５４．８　ｇのカプロラクトンに５１．９ｇのト リメチレンカルボナートを溶解させた溶液をステンレス製の反応器に入れた。重 合条件は、１２０℃で５１時間、その後１４０℃で１６時間置かれた。重量損失 率は２２０℃でわずか０．６５％で、変換率は９９．３％以上であった。クロロ ホルム中での固有粘度は１．７３　ｄＮ／ｇであった。この共重合体は表１およ び２のＣ０Ｐ−１０に該当する。

外径２４２１　ｍｍ、’壁厚０．２０９　ｍｍの管が押し出し形成され、ここか ら長さ２．２ｃｍのカプセルが作られ、乾燥した微粉レボノルゲストレルが満た された。このカプセルは３７．５℃でインビトロでの薬剤放出実験に使用された 。９０日間にわたる平均薬剤放出率は、１４．２μｇ／ｃｓ、ｄａｙ　（標準誤 差がＱ、５１　ｕ　ｇ／ｃｍ、ｄａｙ）であった。

実施例７ 実施例６の過程にしたがって共重合体が作られたが、４２５．［ｉ　ｇのカプロ ラクトンに７５．０ｇのトリメチレンカルボナートを有するカプロラクトン溶液 が使用された。重量損失率が２２０℃で０．９７％で、変換率は９９．０％以上 であった。クロロホルム中での固有粘度は２．２１　ｄＮ　／ｇであった。この 共重合体は表１および２のＣ０Ｐ−１１に該当する。

長さが２．５　ａｍ、外径２．６３０　ｍｍ、壁厚０．２９９　ｍｍのカプセル が２つ作られ、それぞれ１５．８ｇと１５．２ｇの乾いた微粉レボノルゲストレ ルが満たされた。これらのインビトロでの放出率は、９０日間の放出期間で、ｔ ｅ、ｔμｇ／ｅｍ、ｄａｙと１７．１ｇｇ／ｃｔｄａｙ　（それぞれの標準誤差 が０．４７μｇ／ｃｍ、ｄａｙと０．５３４　ｇ／ｃｍ、ｄａｙ）であった。

実施例８ 実施例６の過程にしたがって共重合体が作られたが、４０９．０　ｇのカプロラ クトンにＬＯ２，５ｇのトリメチレンカルボナートが混合されたカプロラクトン 溶液が使用された。重量損失率は２２０℃で０８３％で、変換率は９９．１％以 上であった。クロロホルム中での固有粘度は１．５３　ｄｉｌ　／ｇであった。

この共重合体は表１および２のＣ０Ｐ−１２に該当する。

長さか２．７ｃｍ、外径２．４５２　ｍｍ、壁厚０．２４９　ｍｍのカプセルが ２つ作られ、それぞれ１５Ｊｇと１ｆ１．ｌＩｇの乾いた微粉レボノルゲストレ ルが満たされた。これらのインビトロ放出率は、９０日間の放出期間で、２８． ０Ｐｇ／ｃｍ、ｄａｙと２７．４μｇ／ｃ＋ｇ、ｄａｙ　（それぞれ標準誤差１ ．００ｇｇ／ｃｍ、ｄａｙと０．９８　ｔｔ　ｇｌａｍ、ｄａｙ）であった。

本発明は上述の実施例と関連して述べられてきたが、以下のクレームで限定され る事項を除いては、これらの特定の実施例のみに限定されないことは明らかであ る。

要約書 円筒状カプセルを形成するように、５〜２５１０１％のトリメチレンカルボナー トを含むカプロラクトンのランダム共重合体を管状に形成した。このカプセルは 人体あるいは動物に皮下埋め込みされた後、持続的に薬剤を輸送するために使用 される。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．トリメチレンカルボナートとカプロラクトンとのランダム共重合体からなる 円筒状の壁膜を有し、前記トリメチレンカルボナートの含有量は５〜２５ｍｏｌ ％であることを特徴とする内包する、薬剤の持続的な輸送のための生物分解性リ ザーバーデバイス。
2. ２．内部に非親水性の薬剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の生物分 解性デバイス。
3. ３．前記薬剤は、避妊薬、ホルモン剤、麻酔拮抗薬、抗腫瘍薬、抗炎症薬、およ びこれらの混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２に 記載のデバイス。
4. ４．前記薬剤は、レボノルゲストレルを含有することを特徴とする請求項３に記 載のデバイス。
5. ５．前記ランダム共重合体は、１０〜２０ｍｏｌ％のトリメチレンカルボナート を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
6. ６．前記ランダム共重合体は、そのクロロホルム中の固有粘度が１．５ｄｌ／ｇ を越えることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
7. ７．乾燥した粉末状の薬剤が満たされることを特徴とする請求項１に記載のデバ イス。
8. ８．適当な希釈剤又は分数剤と混合された乾燥した粉末状の薬剤で満たされ、前 記希釈剤又は分散剤は、密封されたカプセル内に残存することを特徴とする請求 項１に記載のデバイス。
9. ９．揮発性の希釈剤と混合された粉末状の薬剤が満たされ、前記希釈剤は最後に 、カプセルを密封する以前に、蒸発によって除去されることを特徴とする請求項 １に記載のデバイス。
10. １０．薬剤と、トリメチレンカルボナート含有量が５〜２５ｍｏｌ％の範囲のカ プロラクトン−トリメチレンカルボナートのランダム共重合体と、の完全な混合 物であり、円筒形あるいは球形であることを特徴とする、皮下埋め込み可能な治 療用のデバイス。
11. １１．ランダム共重合体のトリメチレンカルボナート含有量が１０〜２０ｍｏｌ ％の範囲であることを特徴とする請求項１０に記載の治療用デバイス。