HU222451B1 - Aril-heterociklusos sók zárványkomplexei - Google Patents
Aril-heterociklusos sók zárványkomplexei Download PDFInfo
- Publication number
- HU222451B1 HU222451B1 HU9902799A HUP9902799A HU222451B1 HU 222451 B1 HU222451 B1 HU 222451B1 HU 9902799 A HU9902799 A HU 9902799A HU P9902799 A HUP9902799 A HU P9902799A HU 222451 B1 HU222451 B1 HU 222451B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ziprasidone
- composition
- cyclodextrin
- salt
- sbecd
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 160
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 73
- -1 aryl heterocyclic compound Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims abstract description 41
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 29
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 13
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical group O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940082631 ziprasidone injection Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
Abstract
A találmány aril-heterociklusos sók zárványkomplexeire vonatkozik. Atalálmány szerinti készítmény aril-heterocik- lusos vegyület, példáulziprazidon ciklodextrinben levő gyógyászatilag elfogadható sójáttartalmazza. Előnyös ciklo- dextrin az SBECD és a HPBCD. A készítménytartalmazhat egy száraz elegyet, száraz zárványkomplexet vagy vizesoldatot is. A só/ciklodextrin zár- ványkomplex előnyösen a ziprazidontlegalább 2,5 mgA/ml-ben szolgáltatja, ha a komplexet 40tömeg/térfogat%-ban vízben oldják. Különböző ziprazidonsók előnyösek,beleértve a mezilátot, ezilátot, bezilátot, tartarátot, napszilátot éstozilátot. ŕ
Description
A találmány tárgya aril-piperazinil 2 vagy 4 szénatomos alkilén-heterociklus sójából és egy ciklodextrinből álló készítmények.
A gyógyszerdózisformák kiszerelését gyakran akadályozza, hogy a szóban forgó gyógyszer gyengén oldódik vízben és/vagy gyenge a stabilitása, és ez a gyógyászati alkalmazás vonalán is komoly korlátot jelent. Ezzel szemben a jobb gyógyszer-oldékonysági stabilitás a megfelelő kiszerelés révén növelheti a gyógyszer gyógyhatását. Különböző módszereket alkalmaztak a gyógyszerek oldékonyságának és stabilitásának a fokozására, például szerves oldószereket, emulziókat, liposzómákat és micéliumokat alkalmaztak, beállították a pH-t és az oldószerrendszerek dielektromos állandóját, kémiai módosítást végeztek, valamint komplexszé alakították a gyógyszereket megfelelő komplexálószerekkel, például ciklodextrinekkel.
A ciklodextrineket, melyeket időnként Schardinger dextrinnek neveznek, először Villiers izolálta 1891-ben burgonyakeményítőn előforduló Bacillus amylobacter kivonatként. A ciklodextrinkémia alapjait Schardinger tette le 1903-1911 között. 1970-ig azonban csak kis mennyiségű ciklodextrineket tudtak laboratóriumban előállítani, és a ciklodextrinek ipari alkalmazását a magas gyártási költségek akadályozták meg. Az utóbbi években drámai javulás állt be a ciklodextrintermelésben és -tisztításban, és a ciklodextrinek sokkal kevésbé költségesek, ezáltal lehetővé téve a ciklodextrinek ipari alkalmazását. A ciklodextrinek ciklusos oligoszacharidok, amelyek a külső felületen hidroxilcsoportokat, a centrumban pedig üres üreget tartalmaznak. Külső felületük hidrofil és ezért rendszerint vízoldékonyak, de az üreg lipofil jellegű. A leggyakoribb ciklodextrinek az α-, β- és γ-ciklodextrin, melyek 6, 7 és 8 a-1,4kötődésű glükózegységeket tartalmaznak. Ezen egységek száma határozza meg az üreg méretét.
A ciklodextrinek zárványkomplexeket képesek alkotni, melyek hidrofób molekulák tág változatát mutatják úgy, hogy az üres üregbe egy teljes molekulát (egy ,,vendég”-molekulát) vagy ennek részét veszik fel. A kapott komplex stabilitása attól függ, hogy hogyan illeszkedik be a vendégmolekula a ciklodextrin üregbe. A szokásos ciklodextrinszármazékok úgy állíthatók elő, hogy az α-, β- és γ-ciklodextrin hidroxi-etil-származékait alkilezzük, például metil- és -etil\^-ciklodextrin, vagy hidroxi-alkilezzük vagy a primer hidroxilcsoportokat szacharidokkal helyettesítjük, például glükozil- és maltozil^-ciklodextrin. A hidroxi-propil^-ciklodextrint és előállítását β-ciklodextrin és propilén-oxid addicionálásával, és a hidroxi-etil^-ciklodextrint, valamint előállítását etilén-oxid és β-ciklodextrin addicionálásával Gramera és társai írták le a 3 459 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mintegy 20 évvel ezelőtt.
Bár az oldékonyság, az oldódási sebesség és/vagy a stabilitás növelésére sok vegyület esetében alkalmaztak ciklodextrineket, az is ismeretes, hogy sok olyan gyógyszer létezik, amelyek esetében a ciklodextrinkomplexképzés vagy nem lehetséges vagy nem jár előnnyel (lásd J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: II.
rész, Pharmaceutical Technology, 24-38, 1991. augusztus).
Általában feltételezik, hogy egy gyógyszer sója úgy oldódik egy ciklodextrintartalmú vizes közegben, hogy egyszerűen disszociál, és egy töltéssel rendelkező gyógyszermolekulát és egy elleniont képez, és ez a disszociált töltéssel rendelkező gyógyszermolekula hat vendégmolekulaként és képez zárványkomplexeket a ciklodextrinnel. Ennek az a következménye, hogy feltételezik, hogy nincs különbség egy adott gyógyszer sóinak egyensúlyi oldékonyságában egy specifikus ciklodextrinben. így egy oldékonyságfázis-diagramot állítanak fel egy megadott gyógyszerre, egy megadott vizes ciklodextrinben, azaz a gyógyszer sójának egyensúlyi oldékonyságát ábrázolják vizes ciklodextrinben, a ciklodextrin koncentrációjának függvényében, a gyógyszer különböző sóit azonos meredekségű vonalakként kell ábrázolni.
A jelen találmány többek között azon alapszik, hogy meghatározzuk, hogy az alábbi vegyületek oldékonysága stabil zárványkomplexeket képez ciklodextrinekkel és az ilyen zárványkomplexek jobban oldódnak vízben a nem komplexált gyógyszerhez viszonyítva.
A jelen találmány továbbá azon a váratlan és meglepő felismerésen alapszik, hogy egy megadott ciklodextrinben oldékonysági különbségek vannak az itt használatos aril-heterociklusos sók között. Egy megadott speciális aril-heterociklusos só sokkal jobb oldékonyságot mutathat egy megadott vizes ciklodextrinoldatban, mint ugyanannak az aril-heterociklusnak egy másik sója ugyanabban a ciklodextrinben. Néhány só váratlanul jó oldékonyságot mutat. A találmány szerinti vizsgált sók közül sok, ha nem mindegyik, a saját maga különálló meredekségét mutatta az oldékonyságfázis-diagramon.
Az aril-heterociklusos ziprazidon esetében meghatároztuk, hogy az oldékonyság rendje, azaz az oldékonyság növekvő rendje, különböző ziprazidonsók sorozatában vizes ciklodextrinoldatban nem szükségszerűen felel meg ugyanezen sók vízoldékonysági rendjének
A találmány ciklodextrinből és egy (I) általános képletű aril-heterociklusos vegyület gyógyászatilag elfogadható sójából álló készítményre vonatkozik, ahol Ar jelentése benzizotiazolilcsoport, vagy ennek oxidja vagy dioxidja, melyek mindegyike adott esetben egy fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve;
n értéke 1 vagy 2; és
X és Y a fenilcsoporttal együtt, melyhez kapcsolódik, benztiazolil-, 2-amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 3-hidroxi-indazolil-, indolil-, vagy oxindolilcsoportot képezhet, amely adott esetben egy-három 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy klór-, fluoratommal, vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a fenilcsoport adott esetben helyettesítve lehet egy klór- vagy fluoratommal; továbbá lehet benzoxazolilcsoport, 2-amino-benzoxazolil-, benzoxazolonil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport.
Az előző vegyületek leírása megtalálható a 4 831 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.
HU 222 451 Β1
A fenti készítmény előnyös csoportja egy olyan csoport, ahol X és Y a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, oxindolcsoportot képez; előnyös ezen a csoporton belül az a csoport, ahol az oxindolcsoport 6klór-oxindol-5-il-csoport.
További előnyös készítmények azok, ahol a csoport Ar, ahol
Árjelentése benzizotiazolilcsoport.
További előnyös készítmény, ahol a csoportban n értéke 1. Előnyös aril-heterociklusos csoport a ziprazidon, amely A képletű. Az előzőleg említett 4 831 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, hogy ez a vegyület neuroleptikus hatású, és ezért antipszichotikumként használható.
További előnyös készítmények azok, amelyek ziprazidon gyógyászatilag elfogadható sóját és ciklodextrint tartalmaznak, ahol a só lehet tozilát, tartarát, napszilát, bezilát, aszpartát, ezilát és mezilát;
és ahol a ciklodextrin lehet γ-ciklodextrin, SBECD és HPBCD.
A találmány kiteljed továbbá olyan készítményekre, amelyek egy aril-heterociklusos vegyület gyógyászatilag elfogadható sójából és egy ciklodextrinből állnak. A készítmények adagolhatok orálisan, például tabletta vagy kapszula formájában, vagy parenterálisan, például injektálható formában, vagy inhalálással a készítmények emlősöknek adagolhatok.
A készítmény kifejezés többek között vonatkozik egy aril-heterociklusos vegyületet és egy ciklodextrint tartalmazó elegyre, mégpedig száraz fizikai elegyre, amely száraz zárványkomplex, és amely a feloldott zárványkomplexek vizes oldata. így például a készítmény állhat egy aril-heterociklusos vegyület vízmentes ciklodextrinnel képezett száraz elegyéből. A készítmény előnyösen vizes oldatból áll, amelyet liofilizáltak vagy egyébként szárítottak, például vákuumkemencében vagy más megfelelő készülékben, és az ilyen készítmény száraz, előre kialakított ciklodextrinkomplexált aril-heterociklusos vegyület zárványkomplexét tartalmazza, amelyet azután újra helyre lehet állítani felhasználáskor. A készítmény a vizes oldatot önmagát is tartalmazhatja, azaz egy aril-heterociklusos vegyületet plusz ciklodextrint, plusz vizet, így a találmányhoz tartozik a zárványkomplex, fiiggetlenül attól, hogy előre előállítjuk, in situ képezzük vagy in vivő keletkezik.
Az aril-heterociklusos só előnyösen jól oldódik vizes ciklodextrinoldatban, és ha vizes oldat formájában parenterálisan adagoljuk a páciensnek, akkor ennek megfelelően viszonylag kis injekciós térfogatot adagolhatunk.
Egy ciklodextrin és aril-heterociklusos vegyület fizikai elegyét előnyösen alkalmazhatjuk és ez az alkalmazás is a találmányhoz tartozik. Egy ciklodextrin és egy aril-heterociklusos vegyület elegyét például alkalmazhatjuk kapszula töltésére vagy tabletta előállítására orális adagolás céljából, és ez zárványkomplexet képez, ha vizes közegbe kerül, például a gyomor-bél traktus belső fluidumában vagy a szájüreg nyálfluidumában, és ezáltal elősegítik a nem komplexált gyógyszerhez képest a gyógyszer hozzáférhetőségének növelését. A ciklodextrin annál nagyobb mennyiségben van jelen, mint amennyi szükséges ahhoz, hogy a gyógyszert teljesen komplexszé alakítsa, minthogy az extra ciklodextrin segíti a dózisforma oldódását, ha már egyszer érintkezéssel lép a vizes folyadékkal.
A találmány kiterjed továbbá olyan készítményekre, amelyek alkalmasak humán pácienseknek történő adagolásra, például oldat, például injektálható vagy intranazálisan adagolható oldat formájában, amely ziprazidonsó zárványkomplexét tartalmazza ciklodextrinben. A találmány előnyösen olyan zárványkomplexre vonatkozik, amely legalább 2,5 mgA/ml ziprazidont tartalmaz, ha a ziprazidon vagy más aril-heterociklusos vegyület mennyiségét a komplexben 40 tömeg/térfogat% ciklodextrinkoncentrációnál mérjük vízben.
Előnyösek a legalább 10 mgA/ml ziprazidont vízben legalább 40 tömeg/térfogat%-ban tartalmazó zárványkomplexek.
Különösen előnyösek azok a zárványkomplexek, amelyek legalább 15 mgA/ml ziprazidont tartalmaznak 40 tömeg/térfogat%-ban.
Kiterjed továbbá a találmány a ziprazidon mezilát-, ezilát- és tartarátsóira is.
Az „mgA” kifejezés a ziprazidon tömegét jelenti mg-ban vagy más aril-heterociklusos vegyület tömegét szabad bázisként számítva, a ziprazidon molekulatömege=412,9.
Az a kifejezés, hogy „ciklodextrin 40 tömeg/térfogat% koncentrációjánál mérve vízben” a fentiekben és az igénypontokban azt jelenti, hogy ez egy standard, amelyhez képest össze lehet hasonlítani a ziprazidon zárványkomplexének oldékonysági fokát egy meghatározott ciklodextrinben, és így a hatékonysága is összevethető. Ezt a kifejezést nem lehet semmilyen módon korlátozó jelleggel interpretálni. így például tételezzük fel, hogy egy X ciklodextrin vizes tesztoldatát 40 tömeg/térfogat%-osra készítjük (a tömeg/térfogat természetesen a ciklodextrintömegre vonatkozik vízben és a térfogat az összoldattérfogatot jelenti), és hogy ez a tesztoldat egyensúlyi oldékonyságnál 10 mgA/ml Y ziprazidonsót képez. A száraz vagy nem szolvatált zárványkomplex, azaz az X ciklodextrinben levő Y ziprazidonsó, amelyet a 40%-os tesztoldat előállításához felhasználunk, előnyös zárványkomplexet képvisel, mert túlhaladja a 2,5 mgA/ml standardot. Feltételezve, hogy az X ziprazidonsó oldékonysági fázisdiagramja lineáris és az origón keresztülhalad, egy Y zárványkomplex sója ugyanabban az X ciklodextrinben például 20 tömeg/térfogat%-os vizes ciklodextrinkoncentrációnál 5 mgA/ml-t ad. Az a zárványkomplex, amelyet a második oldat előállításához használunk, ugyanolyan előnyös, bár más ciklodextrinkoncentrációt használunk a vízben a ziprazidonsó oldékonyságának méréséhez.
Egy másik változat szerint egy 40 tömeg/térfogat%os vizes ciklodextrinteszt-koncentráció egy olyan pontot eredményez, amelynél egy meghatározást lehet végezni arra vonatkozóan, hogy egy megadott ziprazidonsó ciklodextrin zárványkomplexe egy megadott ciklodextrinben biztosítja-e a legalább 2,5 mgA/ml ziprazi3
HU 222 451 Bl dönt. Ha az ilyen meghatározás pozitív, akkor az ezzel a sóval és ciklodextrinnel előállított bármilyen zárványkomplex előnyös.
A „só” kifejezés gyógyászatilag elfogadható aril-heterociklusos vegyületek savaddíciós sóira vonatkozik, beleértve a ziprazidont. A használt sók lehetnek vízmentesek, vagy egy vagy több szolvát formájúak, például hidrát formájúak, beleértve ezek elegyét is. A sók különböző polimorf formákban fordulhatnak elő, így például a 60/016537 számú függő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés a ziprazidon mezilát-trihidrátsóját írja le. A 60/016757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés a ziprazidon mezilát-dihidrát-sójára vonatkozik.
A „termékoldat” kifejezés egy aril-heterociklusos só ciklodextrinben képezett zárványkomplexének vizes oldatát jelenti, ez az oldat gyógyászatilag elfogadható és kész arra, hogy a páciensnek beadjuk.
Az a körülmény, hogy különböző aril-heterociklusos sók különböző oldékonyságot mutatnak egy vizes ciklodextrinoldatban, általában alkalmazható a ciklodextrinekre, beleértve a jelenleg ismerteket. Hasznos ciklodextrinek például az α-, β- és γ-ciklodextrinek, metilezett ciklodextrinek, hidroxi-propil-P-ciklodextrin (HPBCD), hidroxi-etil-P-ciklodextrin (HEBCD), elágazó ciklodextrinek, melyekben egy vagy két glükóz vagy maltóz enzimatikusan kapcsolódik a ciklodextringyűrűhöz, etil- és etil-karboxi-metil-ciklodextrinek, dihidroxi-propil-ciklodextrinek és szulfo-alkil-éter-ciklodextrinek.
A helyettesítés foka nem tűnik döntőnek, és az épp említett ciklodextrineknek lényegében bármilyen helyettesítési foka lehet az egész ciklodextrinmolekulára vonatkoztatva, az irodalomból ismert módon. A ciklodextrinek elegyei, valamint az egyes fajtái is megfelelnek a találmány szerinti dózisformák előállítására.
A találmány szerint előnyösen alkalmazható a β-ciklodextrin-szulfo-butil-éter (SBECD), a hidroxi-propil-βciklodextrin (HPBCD), valamint a γ-ciklodextrin. Parenterális adagolásra előnyösek a HPBCD és az SBECD. Orális adagolásra előnyös a γ-ciklodextrin. A HPBCD jól ismert az irodalomból, lásd például az R 81 216 számú publikációt „Encapsin HPB” címmel, Janssen Biotech Ν. V. Az SBECD szintén ismert és leírása megtalálható az 5 376 645 és 5 134 127 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (Stella és társai).
A ziprazidonsók előnyös zárványkomplexeihez tartoznak a következők:
1. tozilát-, napszilát-, bezilát-, aszpartát-, tartarát-, ezilát- (etánszulfonát-) vagy mezilát- (metánszulfonát-) ziprazidonsók, melyek mindegyike SBECD-vel komplexált; és
2. ziprazidon tartarát-, ezilát- vagy mezilátsói, mindegyikük HPBCD-vel képez komplexet.
Még előnyösebb ziprazidonsó zárványkomplexek a következők:
1. ziprazidon tozilát-, napszilát-, bezilát-, tartarát-, ezilát- vagy mezilátsóinak SBECD-vel képezett komplexei;
2. ziprazidon-tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-sók HPBCD-vel képezett komplexei.
A ziprazidonsók még előnyösebb zárványkomplexei a következők:
1. ziprazidon-tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-sók SBECD-vel képezett komplexei; és
2. ziprazidon-tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-sók HPBCD-vel képezett komplexei.
Még előnyösebbek a ziprazidonsók zárványkomplexeiként a ziprazidon-mezilát vagy -tartarát SBECD-vel képezett komplexei.
Legelőnyösebb az SBECD-vel komplexet képező ziprazidon-mezilát.
A találmány szerinti zárványkomplexeket adagolhatjuk orálisan és parenterálisan, mint már említettük.
A találmány többek között azon a meghatározáson alapszik, hogy egy megadott ciklodextrinre egy aril-heterociklusos só, például a ziprazidon oldékonysága abban a ciklodextrinben a használt sótól függ. Ez azt jelenti, hogy különböző aril-heterociklusos sók, ideértve a ziprazidont, különböző oldékonyságot, néha igen nagy mértékben különböző oldékonyságot mutatnak ugyanabban a ciklodextrinben. A változó oldékonyság ezen jelensége különösen fontos a parenterális adagolásnál, mert lehetővé teszi, hogy növeljük az aril-heterociklusos vegyület terhelését egy ciklodextrinben oly módon, hogy viszonylag nagy ciklodextrinoldékonyságú sót válasszunk ki. Ha ezt a terhelést növeljük, akkor ez lehetővé teszi, hogy parenterálisan szállítsunk egy adott heterociklusos dózist egy viszonylag csökkentett injekciós térfogatban. Egy másik változat szerint szemlélve, minthogy a ciklodextrinnek az a tömege, amely szükséges egy adott tömeg aril-heterociklusos vegyület feloldására, csökken növekvő sóoldékonysággal egy vizes ciklodextrinoldatban, és egy állandó ziprazidonterhelést feltételezve csökkenthető az injekciós térfogat egy megfelelő, igen oldékony só megválasztásával. Az orvosi irodalomban jól ismert, hogy az injekció hatására a fájdalom nőhet a használt injekciós térfogattal arányosan. Ennek megfelelően befolyásolható a páciensek panasza parenterális adagolással. így az a képesség, hogy a ziprazidont csökkentett injekciós térfogatban tudjuk adagolni, ezen a területen jelentős előnyt jelent, így például sok esetben a találmány olyan ziprazidon zárványkomplexek gyógyászati oldatait jelenti, amelyek 2 ml-nél kisebb egyszeri injekciós térfogatban biztosítják a ziprazidon max. napi egyszeri szintjét.
Az 1. ábra egy oldékonysági fázisdiagram, amely ziprazidonsók sorozatának maximális egyensúlyi oldékonyságát ábrázolja a vizes SBECD koncentrációjának függvényében.
Az ordináta, azaz az Y tengely a gyógyszeroldékonyság (mmol egység) és a vízszintes tengely (X tengely) a szintén mmol egységekben kifejezett SBECDkoncentráció.
A következő szimbólumokat használjuk:
| Só | |
| + | mezilát |
| X | tartarát |
HU 222 451 BI
Táblázat (folytatás)
| Só | |
| Δ | ezilát |
| • | napszilát |
| 0 | HC1 |
Egy páciensnek adagolandó aril-heterociklusos vegyület mennyisége hatékony mennyiség, általában 5-500 mgA, egyszeri vagy osztott dózisban, orális vagy parenterális adagolásra. Az adagolt speciális dózis függ a kezelendő állapottól. A ziprazidonra vonatkozóan az ajánlott dózis orális adagolásnál 5-300 mgA/nap, előnyösen 40-200 mgA/nap, még előnyösebben 40-80 mgA, egyszeri vagy osztott dózisokban. Általában a ziprazidon adagolására ajánlott dózistartomány a parenterális injekció útján történő adagolás esetében 2,5 mgA/nap-160 mgA/nap, előnyösen 5-80 mgA/nap, ez több tényező függvénye, például a beteg méretének és állapotának függvénye. Azon képesség, hogy olyan vizes ciklodextrinkomplexet állítsunk elő, amely legalább 2,5 mgA/ml ziprazidont eredményez, azt jelenti, hogy a parenterális gyógyászati tartomány alsó korlátja (2,5 mgA/nap és 5 mgA/nap) biztosítható egy egyszeri vagy osztott, napi kétszeri dózissal és mindegyik dózis 1 ml injekcióból áll, 2,5 mgA/ml mellett. Alább kimutatjuk, hogy a találmány olyan zárványkomplexeket jelent, amelyek sokkal nagyobb koncentrációjú ziprazidon szállítására is képesek.
A megadott kiszerelési formánál használt ciklodextrin mennyisége egy biohozzáférhetőség-növelő mennyiség. A kis mennyiségű ciklodextrin, még ha olyan dózisformában van is jelen, ami egy elegy, fokozhatja a biohozzáférhetőséget azáltal, hogy in vivő zárványkomplexet képez. A készítményben a ciklodextrin mennyisége általában olyan, hogy a ciklodextrin és a gyógyszer mólaránya 0,1:1 és 100:1 között, előnyösen 0,25:1 és 10:1 között, még előnyösebben 0,5:1 és 5:1 között mozog. Ha a készítmény vizes oldat, akkor széles tartományban tartalmazhat ciklodextrint, például 5 tömeg%tól (tömeg/térfogat) 100 tömeg%-ig (tömeg/térfogat). Magas ciklodextrinkoncentrációknál a készítmények némileg viszkózusokká válnak, és alkalmasak orális adagolásra elixír vagy szirup formájában.
A találmány, mint már említettük, alkalmazható a fent említett (I) általános képletű aril-heterociklusos vegyületekre. Azonban az alábbiakban az aril-heterociklusos vegyületek csoportjából a ziprazidonra irányul a leírás. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a ziprazidonra vonatkozó kitanítás a csoporthoz tartozó egyéb vegyületekre is ugyanúgy alkalmazható.
A ziprazidon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az irodalomból ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a ziprazidon szabadbázis-oldatát vagy szuszpenzióját kb. egy kémiai ekvivalens vagy enyhe feleslegben levő gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. A sót ismert módon izolálhatjuk, például szűréssel, ha a só spontán kicsapódik, például kristályos anyag formájában, vagy különösen, ha a só amorf. Ilyenkor bepárlással és/vagy egy nem oldószer hozzáadásával izolálhatjuk. A találmány szerint alkalmazott sókat először úgy állítjuk elő, hogy megadott mennyiségű ziprazidon szabad bázist lemérünk, hozzáadjuk egy oldószerhez, rendszerint tetrahidrofuránhoz, vízhez, rövid szénláncú alkoholhoz, vagy 2 vagy több oldószer elegyéhez. A használt oldószer vagy oldószerek függhetnek attól, hogy szükséges-e a só izolálása a szuszpenzióból vagy egy oldatból. Ha szükséges a só izolálása egy oldatból, akkor az oldószert felmelegíthetjük, keverhetjük 60-70 °C-on az oldódás elősegítésére. Majd kb. 1 mól ekvivalens savat vagy enyhe feleslegben levő savat, rendszerint max. 1,5:1 sav:bázist adunk hozzá, amely a kívánt ellenionnak megfelel, keverés közben. A melegítést fenntartjuk rendszerint 2 óra hosszat vagy ennél tovább, majd az oldatot hagyjuk lehűlni több órán keresztül szobahőmérsékletre, rendszerint egész éjjel, miközben a keverést fenntartjuk. Ezután a szilárd anyagokat leszűrve izolálhatjuk, és a lehűlt oldószerkészítményt moshatjuk.
A ziprazidon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának zárványkomplexét ismert módon állíthatjuk elő. Azaz, egy gyógyászatilag elfogadható ziprazidonsó kívánt zárványkomplexét képezhetjük in situ, ha egy ziprazidonsót az oldékonysági egyensúlynak megfelelő maximális mennyiségben vagy az oldat kívánt erősségétől függően ennél kisebb mennyiségben hozzáadjuk közvetlenül a vízben feloldott ciklodextrin előre elállított oldatához vagy más, gyógyászatilag elfogadható vizes közegben képezett oldatához. Egy vízből vagy más gyógyászatilag elfogadható vizes közegből, például pufferből, ciklodextrinből és az ebben oldott ziprazidonsóból álló készítmény elegendő az oldat előállítására, amelyet adagolhatunk közvetlenül humán pácienseknek parenterális adagolással. A steril vízzel készített termékoldatot úgy ahogy van, felhasználhatjuk pácienseknek történő adagolásra azon nyomban, nincs szükség az izotóniás oldat előállítására, vagy 5 °C-on tárolhatjuk 2 évig vagy ennél tovább.
A ziprazidon ciklodextrinben készített zárványkomplexét először szárítással is izolálhatjuk, rendszerint liofilizálással. Az izolált száraz zárványkomplexet szobahőmérsékleten 2 évig vagy ennél tovább is eltarthatjuk, és a felhasználás idején termékoldattá alakíthatjuk. Ha termékoldatra van szükség, akkor ez úgy állítható elő, hogy az izolált zárványkomplexet vízben oldjuk vagy más vizes közegben, olyan mennyiségben, amellyel a kívánt erősségű oldatot kapjuk orális vagy parenterális adagolásra. Ha az adagolás módja parenterális adagolás, akkor előnyös az intramuszkuláris injekció.
Különböző ziprazidonsók oldékonysági tesztjét, például ciklodextrinekben, SBECD-ben és HPBCD-ben, úgy hajtottuk végre, hogy összehasonlítottuk az egyes sók egyensúlyi oldékonyságát egyenlő mennyiségű vizes ciklodextrinben. Különböző kísérleti protokollokat irányozhatunk elő és hajthatunk végre. A következő protokoll a jelen találmány szerinti 40%-os vizes ciklodextrin alkalmazásával készített protokollt illusztrálja. Ugyanezt a protokollt használtuk más vizes ciklodext5
HU 222 451 Bl rinkoncentrációkra, például az 1. ábrához használtat. A HPBCD-t a Wacker Chemie-től szereztük be. Az SBECD helyettesítési foka egy molekula β-ciklodextrinre átlagosan 6,5 szulfo-butil-csoport, az 5 376 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
3. példájának megfelelően.
Előállítottunk egy 40 tömeg/térfogat%-os ciklodextrin (SBECD vagy HPBCD) vizes oldatot úgy, hogy 200 g ciklodextrint adtunk egy 500 ml-es lombikba, amely 250 ml ionmentesített vizet és egy mágneses keverőbotot tartalmaz. A lombik tartalmát addig kevertük, ameddig a ciklodextrin a vízben teljesen fel nem oldódott, rendszerint 1 óra elegendő. Az oldatot ezután 500 ml térfogatú lombikba helyeztük, és a jelig feltöltöttük ionmentes vízzel. 5 ml volumetriás oldatot pipettáztunk egy 10 ml-es üvegfiolába és egy csavaros záródugóval bezártuk. A szilárd ziprazidonsó feleslegét és egy mágneses keverőbotot adtunk a fiolába. A fiola tartalmát 4 napig kevertük szobahőmérsékleten, hogy elegendő időt adjunk ahhoz, hogy az egyensúly beálljon. A mágneses keverő eltávolítása után a mintában fel nem oldott szilárd anyag volt jelen, jelezve, hogy az alkalmazott körülmények között telített oldat van jelen. A fiola tartalmát egy tiszta csavaros zárókupakba szűrtük le Millex-GS 0,2 pm-es szűrőn keresztül, és a gyógyszer-koncentrációt HPLC-módszerrel határoztuk meg.
A HPLC-kísérlet példájaképpen a ziprazidonoldékonyság meghatározására a feloldódott ziprazidon mennyiségét Cl8 Puresil oszloppal határozhatjuk meg (Waters Associates), amelynek egy izokratikus mozgófázisa van, amelynek összetétele 60% 0,05 mólos káliumdihidrogén-foszfát-puffer és 40%-os metanol, 2 ml/perc áramlási sebességgel, 40 °C-os hőmérsékletnél. A kimutatást 229 nm hullámhossznál UV-abszorpcióval végezhetjük. A mennyiségi elemzést könnyen elvégezhetjük, ha összevetjük a HPLC-csúcsmagasságot vagy területet az ismert koncentrációjú standardok koncentráció- és csúcsmagasság- vagy területfüggvényéből vett csúcsmagassággal vagy területtel. Szokás szerint a ziprazidon standard koncentrációkat úgy választjuk meg, hogy a koncentráció és az alkalmazott UV-detektor abszorbanciája függvényének lineáris tartományába essen. A fiola tesztoldat leszűrése után kapott telített egyensúlyi oldatot szükség szerint hígíthatjuk sorozatmódszerrel, hogy elérjük a standard függvény-lineáristartományt, és a hígítást úgy végezhetjük, hogy hozzáadjuk az izokratikus mobilfázist.
A fenti eljárást alkalmazhatjuk arra is, hogy meghatározzuk a ziprazidonsók egyensúlyi oldékonyságát más ciklodextrinkoncentrációkban. Ezáltal és a különböző ziprazidonsók oldékonysági fázisdiagramjainak előállításához meghatároztuk, hogy az oldékonysági fázisdiagramok minden só esetében lineárisak, de a meredekségek különbözőek, és ez mutatja, hogy a különböző ziprazidonsók ugyanabban a ciklodextrinoldatban különböző egyensúlyi oldékonysággal rendelkeznek.
A különböző ziprazidonsókra az ily módon generált oldékonysági fázisdiagramot az 1. ábra mutatja.
A fenti HPLC-eljárás alkalmazásával, beleértve az oszlopot és izokratikus mobilfázist, számos ziprazidonsót teszteltünk, mindegyiknek az egyensúlyi oldékonyságának a meghatározására 40%-os HPBCD-ben és 40%-os SBECD-ben. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Ziprazidonsók oldékonysága vízben és 40%-os ciklodextrinoldatokban
| Sóforma | Vízoldékonyság | Oldékonyság 40%-os HPBCD-ben | Oldékonyság 40%-os SBECD-ben |
| Szabad bázis | 0,3 pgA/ml | 0,26 mgA/ml | 0,35 mgA/ml |
| Tozilát | 5 pgA/ml | NT | 14 mgA/ml |
| Napszilát | 34 pgA/ml | NT | 14 mgA/ml |
| Bezilát | 80 pgA/ml | NT | 12 mgA/ml |
| Hidroklorid | 80 pgA/ml | 2,4 mgA/ml | 4 mgA/ml |
| Aszpartát | 170 pgA/ml | 1,3 mgA/ml | 9,3 mgA/ml |
| Tartarát | 180 pgA/ml | 12,4 mgA/ml | 26 mgA/ml |
| Ezilát | 360 pgA/ml | 13,7 mgA/ml | 15 mgA/ml |
| Mezilát | 1000 pgA/ml | 17,3 mgA/ml | 44 mgA/ml |
Lábjegyzet: a pgA cs a mgA a szabad bázisként számolt ziprazidon tömegét jelzi pg-ban vagy mg-ban, molekulatömeg=412,9; NT=nem vizsgáltuk.
A β-ciklodextrin-szulfo-butil-éter molekulatömege (SBECD): 2163; 40 tömeg/térfogat%=400 g/liter=0,18 mól;
a hidroxi-propil^-ciklodextrin (HPBCD) molekulatömege 1309; 40 tömeg/térfogat%=400 g/liter=0,31 mól. 60
Az 1. táblázat mutatja, hogy az egyes ziprazidonsókra és a vizsgált ciklodextrinoldatokra a ziprazidon legnagyobb oldékonyságát úgy étjük el, hogy feloldjuk a ziprazidon-mezilátot 40%-os SBECD-ben. A ziprazidon terápiás dózisának előállításához a következőképpen szá6
HU 222 451 Β1 míthatjuk ki az egy páciensnek adagolt 80 mg/nap ziprazidont, például 40%-os oldat befecskendezéséhez:
mgA/nap χ 1 ml/44 mgA=1,8 ml/nap. így a jelen találmány szerint gyógyászatilag hasznos ziprazidonsó zárványkomplexeket állítunk elő. Azaz olyan zárványkomplexeket, amelyek a ziprazidon kívánt terápiás dózisát 2 ml-nél kisebb injekciós térfogatban biztosítják.
Az 1. ábrán látható, hogy a ziprazidonsó oldékonysága lineáris a ciklodextrin vízben mutatott koncentrációjának függvényeként. így a maximális ziprazidonsómennyiséget, amelyet vizes ciklodextrinben oldhatunk fel, az irodalomból ismert módon mérhetjük, közvetlenül az oldékonyságifázis-diagramból, azaz kalibrációs függvényként a megfelelő vonalat alkalmazzuk vagy kiszámítjuk a megfelelő vonal differenciálhányadosát (és y-ordináta-különbségét, ha ez nem 0).
Mint már említettük, a zárványkomplexet kiszerelhetjük orális vagy parenterális adagolásra, rendszerint intramuszkuláris adagolásra. A szubkután, intravénás és intranazális adagolás is lehetséges. Ha az izotóniát be kell állítani, akkor ezt ismert módon, izotóniát beállító szer hozzáadásával végezhetjük. Az előzőleg definiált termékoldatokat közvetlenül használhatjuk parenterális adagolásra. Ziprazidon plusz ciklodextrin száraz elegyeket egységdóziscsomag formájában árusíthatjuk, hogy ezeket orális adagolásra vízben kelljen feloldani. A ziprazidon plusz ciklodextrin száraz elegyeket plusz egy száraz töltőanyagot szükség esetén töltelékként is használhatjuk kapszulák előállításához. A ziprazidon plusz ciklodextrin és adott esetben plusz segédanyagok, például kötőanyag, töltőanyag, kenőanyag elegyeit használhatjuk tablettagyártáshoz a szokásos sajtolással.
A következő példák a találmány további részleteit illusztrálják.
1. példa
300 mg/ml SBECD-oldatot állítunk elő úgy, hogy SBECD-t gyógyászatilag elfogadható vizes közegben, például vízben oldunk. Ziprazidon-mezilátot feloldunk SBECD-oldatban és így 27,3 mg/ml (20 mgA/ml) koncentrációt kapunk. Az oldatot sterilen 0,2 pm-es szűrőn keresztül leszűijük. Az üvegfiolákat megtöltjük a leszűrt oldattal, és így a kapott termékoldatot orálisan vagy intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton adagoljuk.
2. példa
Az 1. példa szerint termékoldatot állítunk elő. A termékoldatot tartalmazó üvegfiolákat betöltjük egy liofilizálóba, és a termékoldatot liofilizáljuk. A fiolákat és liofilizált tartalmukat szobahőmérsékleten a szükséges ideig tároljuk, és ezután steril vízzel vagy gyógyászatilag elfogadható vizes pufferrel helyreállítjuk orális vagy intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután adagolás céljára.
A következő példákkal illusztráljuk, hogyan számítjuk ki az egyes zárványkomplexek dózisszintjét egy meghatározott dózis előállítására, és hogy hogyan szorítsuk minimálisra az injekciós térfogatot.
3. példa
I. készítmény: ziprazidon-mezilát 40 mgA/ml 40 tömeg/térfogat %-os SBECD-ben
Az 1. táblázat azt mutatja, hogy egy 20 mgA dózisra kb. 0,5 ml oldatot kell befecskendezni. Maximális dózishoz 1,8 ml befecskendezése szükséges.
4. példa
II. készítmény: ziprazidon-tartarát 20 mgA/ml tömeg/térfogat%-os SBECD-ben
Egy 20 mgA dózishoz 0,8 ml oldatot kell befecskendezni.
Egy 40 mgA dózishoz 1,5 ml oldatot kell befecskendezni.
Egy 60 mgA dózishoz 2,3 ml oldat befecskendezése szükséges.
5. példa
Ziprazidon-mezilát g ziprazidon szabad bázist hozzáadunk 20 ml izopropil-alkoholhoz, majd 140 mg metánszulfonsavat adunk hozzá. Néhány perc múlva a keletkezett csapadék besűrűsödik, és kivilágosodik valamelyest, amint kicsapódik. A sót egy 5 pm-es poli(tetrafluor-etilén)membránon keresztülszűrve izoláljuk.
6. példa
Ziprazidon-ezilát g ziprazidon szabad bázist hozzáadunk 45 ml THF-hoz és 1 ml vízhez, és az elegyet keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Az elegyet 2 óra hosszat 60 °C-on tartjuk, ekkor az egész szabad bázis elolvad. Hozzáadunk 156 mg etánszulfonsavat, és 60 °C-on további 2 óra hosszat keverjük. Az elegy világos narancsról ködös színűre változik ezalatt, és ekkor leállítjuk a fűtést, a só kezd kiválni. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, miközben egész éjjel keveijük. A sót ezután az 5. példa szerint leszűrve izoláljuk.
7. példa
Ziprazidon-tartarát g ziprazidon szabad bázist hozzáadunk 601 ml vízhez, és a kapott szuszpenziót 3 óra hosszat keverés közben melegítjük 50 °C-ra. 900 mg L-borkősavat adunk hozzá. 50 °C-on melegítjük, és keveijük további 6 órát, majd az elegyet egész éjjel 40 °C-on keveijük. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, és a sót az 5. példa szerint izoláljuk.
Claims (40)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját és ciklodextrint tartalmazó készítmény, aholAr jelentése benzizotiazolilcsoport, vagy ennek oxidja vagy dioxidja, melyek mindegyike adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált;n értéke 0 vagy 2; ésHU 222 451 BlX és Y a fenilcsoporttal együtt, melyhez kapcsolódik, a következő csoportokat képezheti : benzotiazolil-, 2amino-benzotiazolil-, benzoizotiazolil-, indazolil-, 3-hidroxi-indazolil-, indolil-, oxindolilcsoport, melyek adott esetben egy-három 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy klór-, fluoratommal vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a fenilcsoport adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet szubsztituálva; továbbá benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, benzoxazolonil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyület és ciklodextrin száraz elegyét tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyület ciklodextrinnel komplexált száraz zárványkomplexét tartalmazza.
- 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyület ciklodextrinnel komplexált zárványkomplexének vizes oldatát tartalmazza.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy X és Y a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt oxindolt képez.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Árjelentése benzizotiazolilcsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
- 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ziprazidont tartalmaz.
- 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként γ-ciklodextrint, HPBCD-t vagy SBECD-t tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként HPBCD-t vagy SBECD-t tartalmaz.
- 11. Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának zárványkomplexét ciklodextrinben tartalmazó készítmény, aholAr jelentése benzizotiazolilcsoport, vagy ennek oxidja vagy dioxidja, melyek mindegyike adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált;n értéke 0 vagy 2; ésX és Y a fenilcsoporttal együtt, melyhez kapcsolódik, a következő csoportokat képezheti: benztiazolil-, 2amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 3-hidroxi-indazolil-, indolil-, oxindolilcsoport, melyek adott esetben egy-három 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy klór-, fluoratommal vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a fenilcsoport adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet szubsztituálva; továbbá benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, benzoxazolonil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy X és Y a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt oxindolt képez.
- 13. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Árjelentése benzizotiazolilcsoport.
- 14. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
- 15. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ziprazidont tartalmaz.
- 16. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként γ-ciklodextrint, HPBCD-t vagy SBECD-t tartalmaz.
- 17. A 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként HPBCD-t vagy SBECD-t tartalmaz.
- 18. A ziprazidon gyógyászatilag elfogadható sójának zárványkomplexét ciklodextrinben tartalmazó készítmény.
- 19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként HPBCD-t vagy SBECD-t tartalmaz.
- 20. Ziprazidon gyógyászatilag elfogadható sójának zárványkomplexét ciklodextrinben tartalmazó készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplexből legalább 2,5 mgA/ml mennyiségű ziprazidont kapunk, és ahol a ziprazidon mennyiségét a komplexben 40 tömeg/térfogat%-os koncentrációjú vizes ciklodextrinben mérjük.
- 21. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként SBECD-t vagy HPBCD-t tartalmaz.
- 22. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a ziprazidon mennyisége legalább 10 mgA/ml.
- 23. A 22. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a ziprazidon mennyisége legalább 15 mgA/ml.
- 24. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet1. ziprazidon-tozilát-, -napszilát-, -bezilát-, -aszpartát-, -tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-só, melyek mindegyike SBECD-vel képez komplexet; és2. a ziprazidon tartarátja, ezilátja vagy mezilátja, melyek mindegyike HPBCD-vel képez komplexet.
- 25. A 24. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet1. ziprazidon-tozilát-, -napszilát-, -bezilát-, -tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-só, melyek mindegyike SBECD-vel képez komplexet; és2, ziprazidon tartarát-, ezilát- vagy mezilátsója, melyek mindegyike HPBCD-vel képez komplexet.
- 26. A 25. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet1. a ziprazidon tartarátja, ezilátja vagy mezilátja, melyek mindegyike SBECD-vel képez komplexet; és2. a ziprazidon tartarátja, ezilátja vagy mezilátja, melyek mindegyike HPBCD-vel képez komplexet.
- 27. A 26. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet ziprazidon-mezilát vagy -tartarát, melyek mindegyike SBECD-vel képez komplexet.
- 28. A 27. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex SBECD-vel komplexet képező ziprazidon-mezilát.HU 222 451 Bl
- 29. Gyógyászatilag elfogadó ziprazidonsót és ciklodextrint tartalmazó készítmény, azzal jellemezve, hogy a só lehet tozilát, tartarát, napszilát, bezilát, aszpartát, tartarát, ezilát vagy mezilát;és ahol a ciklodextrin lehet γ-ciklodextrin, SBECD vagy HPBCD.
- 30. A 29. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a só ciklodextrinben levő zárványkomplex.
- 31. A 30. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet1. SBECD-vei komplexet képező ziprazidon tozilát-, napszilát-, bezilát-, tartarát-, ezilát- vagy mezilátsója.2. HPBCD-vel komplexet képező ziprazidon-tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-só.
- 32. A 31. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex lehet1. SBECD-vei komplexet képező ziprazidon tartarát-, ezilát- vagy mezilátsója; vagy2. HPBCD-vel komplexet képező ziprazidon-tartarát-, -ezilát- vagy -mezilát-só.
- 33. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy zárványkomplexként SBECD-vel komplexet képező ziprazidon-mezilátot vagy -tartarátot tartalmaz.
- 34. A 33. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex SBECD-vel komplexet képező ziprazidon-mezilát.
- 35. A 29. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fenti só és ciklodextrin száraz elegye.
- 36. Ziprazidon gyógyászatilag elfogadható sójának zárványkomplexét ciklodextrinben tartalmazó készítmény, azzal jellemezve, hogy a zárványkomplex SBECDvel komplexet képező ziprazidon-mezilát.
- 37. Ziprazidon-ezilát-, ziprazidon-mezilát- vagy ziprazidon-tartarát-só.
- 38. A 37. igénypont szerinti só, amely ziprazidonezilát.
- 39. A 37. igénypont szerinti só, amely ziprazidonmezilát.
- 40. A 37. igénypont szerinti só, amely ziprazidontartarát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902799A2 HUP9902799A2 (hu) | 1999-12-28 |
| HUP9902799A3 HUP9902799A3 (en) | 2000-12-28 |
| HU222451B1 true HU222451B1 (hu) | 2003-07-28 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902799A HU222451B1 (hu) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Aril-heterociklusos sók zárványkomplexei |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| PL375981A1 (en) * | 2002-09-17 | 2005-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| BR0315568A (pt) * | 2002-10-25 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Formulações de depósito injetáveis |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| US20040142039A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| JP2006506396A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体医薬の液体複合体 |
| MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| CA2528100A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation |
| EP1663166A2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| JP2007513202A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 相乗的な抗癌組成物 |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| KR20170091770A (ko) | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| DK0811386T3 (da) | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL126590A (en) | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko active Search and Examination
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222451B1 (hu) | Aril-heterociklusos sók zárványkomplexei | |
| AP630A (en) | Oral formulations comprising itraconazole or saperconazole. | |
| EP0811386B1 (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| JP3509866B2 (ja) | 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法 | |
| KR20030068203A (ko) | 사이클로덱스트린 제제 | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| Lemesle-Lamache et al. | Study of β-cyclodextrin and ethylated β-cyclodextrin salbutamol complexes, in vitro evaluation of sustained-release behaviour of salbutamol | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| JP2019506377A (ja) | 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法 | |
| JP2019504042A (ja) | 経口製剤およびその製造方法 | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030523 |