PL189324B1 - Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu - Google Patents
Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonuInfo
- Publication number
- PL189324B1 PL189324B1 PL97329928A PL32992897A PL189324B1 PL 189324 B1 PL189324 B1 PL 189324B1 PL 97329928 A PL97329928 A PL 97329928A PL 32992897 A PL32992897 A PL 32992897A PL 189324 B1 PL189324 B1 PL 189324B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ziprasidone
- cyclodextrin
- salt
- solution
- inclusion complex
- Prior art date
Links
- -1 compound salts Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 139
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical group O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 11
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 22
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 abstract description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003071 maltose group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna w polaczeniu z cyklodek- stryna i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienny tym, ze jako sub- stancje czynna zawiera farmaceutycznie dopuszczalna sól zyprazydonu w postaci mieszani- ny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryna. 10. Nowe sole zyprazydonu, którymi sa etanosulfonian zyprazydonu, metanosulfonian zyprazydonu i winian zyprazydonu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu, czyli 5-{2[4-(l,2-benzizotiazol-3-ilo)-1 -piperaaynylo]erylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Formułowanie farmaceutycznych postaci dawkowanych jest często utrudnione ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i/lub trwałość określonego leku, co z kolei może poważnie ograniczyć jego zastosowanie terapeutyczne. Natomiast zwiększenie rozpuszczalności i trwałości leku poprzez odpowiednie formułowanie może doprowadzić do zwiększenia terapeutycznej skuteczności leku. Stosowano różne sposoby w celu zwiększenia trwałości i rozpuszczalności leków, takie jak użycie rozpuszczalników organicznych, emulsji, liposomów i miceli, nastawianie pH i stałej dielektrycznej układów rozpuszczalników, modyfikacje chemiczne i kompletowanie leków odpowiednimi środkami kompleksującymi, takimi jak cyklodekstryny.
Cyklodekstryny, czasami określane jako dekstryny Schardingera, zostały po raz pierwszy wyodrębnione przez YiHiersa w 1891 r. jako produkt trawienia skrobi ziemniaczanej przez Bacillus amylobacter. Podstawy chemii cyklodekstryn zostały opracowane przez Schardingera w latach 1903-1911. Jednakże do 1970 r. w laboratorium można było wytwarzać tylko małe ilości cyklodekstryn, a wysokie koszty produkcji uniemożliwiały zastosowanie cyklodekstryn w przemyśle. W ostatnich latach osiągnięto zdecydowany postęp w produkcji i oczyszczaniu cyklodekstryn, toteż cyklodekstryny stały się tańsze, co stworzyło możliwość ich stosowania w przemyśle.
189 324
Cyklodekstryny są cyklicznymi oligocukrami z grupami hydroksylowymi na powierzchni zewnętrznej i pustą wnęką w środku. Ich powierzchnia zewnętrzna jest hydrofilowa, tak więc są one zwykle rozpuszczalne w wodzie, natomiast wnęka ma charakter lipofilowy. Do najbardziej rozpowszechnionych cyklodekstryn należą a-cyklodekstryna, β-cyklodekstryna i y-cyklodekstryna, zawierające odpowiednio 6, 7 i 8 a-1,4-polączonych jednostek glukozy. Liczba tych jednostek decyduje o wielkości wnęki.
Cyklodekstryny mogą tworzyć kompleksy inkluzyjne z wieloma różnymi cząsteczkami hydrofobowymi, przyjmując całą cząsteczkę („cząsteczkę gościa”) lub jej część w pustej wnęce. Trwałość uzyskanego kompleksu zależy od tego, jak bardzo cząsteczka gościa pasuje do wnęki w cyklodekstrynie. Znane pochodne cyklodekstryny wytwarza się przez alkilowanie (np. metylo- i etylo-p-cyklodekstryna), hydroksyalkilowanie hydroksyetylowych pochodnych a-, β- i γ-cyklodekstryny albo podstawianie pierwszorzędowych grup hydroksylowych cukrami (np. glukozylo- lub maltozylo^-cyklodekstryna). Hydroksypropylo-p-cyklodekstrynę i jej wytwarzanie drogą addycji tlenku propylenu do β-cyklodekstryny oraz hydroksyetylo---cyklodekstrynę i jej wytwarzanie drogą addycji tlenku etylenu do β-cyklodekstrγnγ opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr - 459 7-1, ponad 20 lat temu.
Jakkolwiek cyklodekstryny stosowano do zwiększania rozpuszczalności, szybkości rozpuszczania i/lub trwałości wielu różnych związków, wiadomo, że istnieje wiele leków, których kompleksowanie z cyklodekstryną nie jest możliwe lub nie przynosi korzyści. Patrz J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations, część II, Pharmaceutical Technology, 24--8, sierpień 1991 r.
Zazwyczaj uważa się, że sól leku rozpuszcza się w wodnym środowisku zawierającym cyklodekstrynę w wyniku prostej dysocjacji z wytworzeniem naładowanej cząsteczki leku i przeciwjonu oraz że to właśnie zdysocjowana (naładowana) cząsteczka leku działa jako grupa gościnna i tworzy kompleksy inkluzyjne z cyklodekstryną. Konsekwencją tego jest przeświadczenie, że nie istnieją różnice w równowagowej rozpuszczalności różnych soli danego leku w przypadku określonej cyklodekstryny. Tak więc, jeśli sporządzi się diagram fazowy konkretnego leku w określonym wodnym roztworze cyklodekstryny (czyli wykres równowagowej rozpuszczalności soli leku w wodnym roztworze cyklodekstryny w funkcji stężenia cyklodekstryny), w przypadku różnych soli powinno się uzyskać wykresy w postaci linii o takim samym nachyleniu.
Wynalazek oparty jest między innymi na ustaleniu, że przedstawione poniżej związki tworzą trwałe kompleksy inkluzyjne z cyklodekstrynami oraz że takie kompleksy inkluzyjne są dobrze rozpuszczalne w wodzie w porównaniu z lekiem nieskompleksowanym.
Wynalazek jest ponadto oparty na nieoczekiwanym i zaskakującym ustaleniu, że w przypadku określonej cyklodekstryny występują różnice w rozpuszczalności pomiędzy określonymi solami przydatnych związków aryloheterocyklicznych. Określona sól konkretnego /wią/ku aryloheterocyklicznego może wykazywać wyższą rozpuszczalność w konkretnym wodnym roztworze cyklodekstryny niż inna sól tego samego związku aryloheterocyklicznego w roztworze tej samej cyklodekstryny. Pewne sole wykazują nieoczekiwanie wysoką rozpuszczalność. Wiele, jeśli nie wszystkie, spośród zbadanych soli wykazuje charakterystyczne dla nich nachylenie na fazowym diagramie rozpuszczalności.
Szereg związków aryloheterocyklicznych ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 8-1 0-1. Jednym z korzystnych związków aryloheterocyklicznych ujawnionych w owym opisie jest zyprazydon o poniższym wzorze
189 324
Wykazuje on działanie neuroleptyczne, a zatem jest przydatny jako środek przeciwpsychotyczny. W przypadku zyprazydonu stwierdzono, że uszeregowanie względem rozpuszczalności (czyli o kolejno wzrastającej rozpuszczalności) szeregu różnych soli zyprazydonu w wodnym roztworze cyklodekstryny nie musi kolerować z uszeregowaniem względem rozpuszczalności tych samych soli w wodzie.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną w połączeniu z cyklodekstryną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a jego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
Korzystnie środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera sól zyprazydonu w postaci suchej mieszaniny z cyklodekstryną albo suchy kompleks inkluzyjny z cyklodekstryną, albo kompleks inkluzyjny soli zyprazydonu z cyklodekstrynąjako roztwór wodny.
Korzystnie środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera sól zyprazydonu w postaci mieszaniny Iub kompleksu inkluzyjnego z γ-cyklodekstryną, hydroksypropylo^-cyklodekstryną lub eterem sulfobutylowym P-cyklodekstryny, a korzystniej z eterem sulfobutylowym β-cyklodekstryny.
Korzystnie środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera etanosulfonian zyprazydonu, metanosulfonian zyprazydonu lub winian zyprazydonu, w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
Wynalazek dotyczy również nowych soli zyprazydonu, którymi są etanosulfonian zyprazydonu, metanosulfonian zyprazydonu i winian zyprazydonu.
Ponadto innymi solami zyprazydonu, które można również stosować w środkach farmaceutycznych według wynalazku, są p-toluenosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian lub asparaginian.
Określenie „środek” lub „środki” obejmuje między innymi kompozycje soli zyprazydonu i cyklodekstryny w postaci suchych mieszanin, w postaci suchych kompleksów inkluzyjnych oraz w postaci wodnych roztworów rozpuszczonych kompleksów inkluzyjnych. Tak np. środek może stanowić suchą mieszaninę soli zyprazydonu fizycznie zmieszanej z suchą cyklodekstryną.
W korzystnej postaci środek może także stanowić wodny roztwór, który został zliofilizowany lub wysuszony w inny sposób (np. w suszarce próżniowej lub w innym odpowiednim urządzeniu), tak że stanowi go suchy, wstępnie wytworzony kompleks inkluzyjny soli zyprazydonu z cyklodekstryną, który można następnie roztwarzać.
Środek może stanowić również sam wodny roztwór zawierający sól zyprazydonu, cyklodekstrynę i wodę. Zatem określenie „środek” obejmuje kompleksy inkluzyjne bez względu na to, czy zostały wytworzone wstępnie, wytworzone in situ lub wytworzone in vivo.
Środki według wynalazku można podawać doustnie, np. jako tabletki lub kapsułki albo pozajelitowo, np. drogą iniekcji lub inhalacji, potrzebującemu tego ssakowi.
Sól zyprazydonu jest dogodnie stosunkowo dobrze rozpuszczalna w wodnym roztworze cyklodekstryny, a jeśli jest podawana pacjentowi pozajelitowo w postaci wodnego roztworu, to można ją dogodnie podawać wstrzykując stosunkowo małą objętość roztworu.
Fizyczne mieszaniny cyklodekstryny i soli zyprazydonu są również dogodne do stosowania. Mieszanina cyklodekstryny i soli zyprazydonu, np. stosowana do napełniania kapsułek lub sprasowana w tabletki do podawania doustnego, będzie tworzyć kompleks inkluzyjny w wyniku oddziaływania środowiska zawierającego wodę, takiego jak płyn w świetle przewodu żołądkowo-jelitowego lub ślina w przedsionku jamy ustnej, co przyczyni się do zwiększenia biodostępności w porównaniu z lekiem nieskompleksowanym.
Cyklodekstryną może występować w ilości większej od niezbędnej do całkowitego skompleksowania leku, gdyż nadmiar cyklodekstryny ułatwia rozpuszczanie postaci dawkowanej w zetknięciu z płynem zawierającym wodę.
Środek według wynalazku zawierający kompleks inkluzyjny soli zyprazydonu z cyklodekstryną może stanowić roztwór odpowiedni do podawania ludziom (np. drogą iniekcji lub donosowo). Dogodnie w korzystnej postaci taki kompleks inkluzyjny dostarcza zyprazydonu w ilości co najmniej 2,5 mgA/ml, gdy ilość zyprazydonu dostarczanego przez taki kompleks mierzy się przy stężeniu cyklodekstryny 40% w/o w wodzie.
189 324
Korzystniejsze są kompleksy inkluzyjne dostarczające co najmniej 10 mgA/ml zyprazydonu przy stężeniu 40% w/o w wodzie, a najkorzystniejsze są kompleksy inkluzyjne dostarczające co najmniej 15 mgA/ml zyprazydonu przy stężeniu 40% w/o w wodzie.
Określenie „mgA” oznacza masę (w mg) zyprazydonu w przeliczeniu na wolną zasadę (masa cząsteczkowa zyprazydonu = 412,9).
Określenie „mierzy się przy stężeniu cyklodekstryny 40% w/o w wodzie” dotyczy wzorca, w stosunku do którego można porównywać stopień rozpuszczalności konkretnego kompleksu inkluzyjnego zyprazydonu z konkretną cyklodekstryną. Określenia tego nie należy uważać za ograniczenie wynalazku. Tak np. załóżmy, że sporządza się badany roztwór konkretnej cyklodekstryny X w wodzie o stężeniu 40 w/o („w/o” odnosi się oczywiście do masy „w” cyklodekstryny w wodzie, a „o” do całkowitej objętości roztworu) oraz że ten badany roztwór w warunkach równowagowej rozpuszczalności zapewnia stężenie soli zyprazydonu Y 10 mgA/ml. (Suchy lub niesolwatowany) kompleks inkluzyjny (soli Y zyprazydonu z cyklodekstryną X) stosowany do wytwarzania 40% testowego roztworu stanowi zatem korzystny kompleks inkluzyjny, gdyż osiąga się wyższe stężenie niż wzorcowe stężenie 2,5 mgA/ml. Jeśli przyjmie się, że fazowy diagram rozpuszczalności dla soli X zyprazydonu jest liniowy i przechodzi przez początek układu, kompleks inkluzyjny soli Y z tą samą cyklodekstryną X będzie przy stężeniu cyklodekstryny 20% w/o zapewniać stężenie 5 mgA/ml. Kompleks inkluzyjny stosowany do wytwarzania tego drugiego roztworu jest równie korzystny, nawet mimo iż do pomiaru rozpuszczalności soli zyprazydonu użyto cyklodekstryny w innym stężeniu w wodzie.
Z innego punktu widzenia, badane stężenie cyklodekstryny w wodzie wynoszące 40% w/o stanowi punkt, w którym można wykonać oznaczenie w celu sprawdzenia, czy kompleks inkluzyjny z cyklodekstryną w przypadku określonej soli zyprazydonu i określonej cyklodekstryny może zapewnić stężenie zyprazydonu co najmniej 2,5 mgA/ml. Jeśli takie oznaczenie da wynik pozytywny, jakikolwiek kompleks inkluzyjny wytworzony z tej soli i tej cyklodekstryny można uznać za korzystny.
Określenie „sól” odnosi się do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych zyprazydonu z kwasami. Stosowane sole mogą być bezwodne lub w postaci jednego lub większej liczby solwatów, takich jak hydraty, w tym ich mieszaniny. Sole mogą istnieć w różnych postaciach polimorficznych. Tak np. w publikacji nr WO 97/42190 ujawniono trihydrat mesylanu zyprazydonu, a w publikacji nr WO 97/42191 ujawniono dihydrat mesylanu zyprazydonu.
Określenie „roztwór stanowiący produkt” oznacza wodny roztwór kompleksu inkluzyjnego soli zyprazydonu z cyklodekstryną, który to roztwór jest farmaceutycznie dopuszczalny i gotowy do podania pacjentowi.
Fakt, że różne sole związku aryloheterocyklicznego mogą wykazywać różną rozpuszczalność w konkretnym wodnym roztworze cyklodekstryny odnosi się ogólnie do cyklodekstryn, w tym do obecnie znanych. Do przydatnych cyklodekstryn należą a, (3 i y cyklodekstryny, metylowane cyklodekstryny, hydroksypropylo-P-cyklodekstryna (HPBCD), hydroksyetylo-β-cyklodekstryna (HEBCD), rozgałęzione cyklodekstryny, w których jedno lub dwa ugrupowania glukozy lub maltozy są enzymatycznie przyłączone do pierścienia cyklodekstryny, etylo- i etylokarboksymetylocyklodekstiyny, dihydroksypropylocyklodekstryny i etery sulfoalkilowe cyklodekstryny. Stopnia podstawienia nie uważa się za istotny, tak więc wyżej wspomniane cyklodekstryny mogą mieć zasadniczo dowolny znany stopień podstawienia (na całą cząsteczkę cyklodekstryny). Mieszaniny cyklodekstryn, a także pojedyncze składniki nadają się do wytwarzania postaci dawkowanych środka według wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się eter sulfobutylowy P-cyklodekstryny (SBECD), hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę (HPBCD) i y-cyklodekstrynę. HPBCD i SBECD są korzystne w przypadku podawania pozajelitowego. W przypadku podawania doustnego korzystna jest γ-cyklodekstryna. HPBCD jest dobrze znana, patrz np. publikacja R 81 216, zatytułowana „Encapsin HPB” z Janssen Biotech N. V. SBeCd jest również znana i została ujawniona w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 -76 645 i 5 1-4 127.
Korzystną grupę kompleksów inkluzyjnych soli zyprazydonu stanowią:
(1) p-toluenosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, asparaginian, winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z SBECD; oraz (2) winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z HPBCD.
189 324
Korzystniejszą grupę kompleksów inkluzyjnych soli zyprazydonu stanowią:
(1) p-toluenosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z SBECD; oraz (2) winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z HPBCD.
Jeszcze korzystniejszą grupę kompleksów inkluzyjnych soli zyprazydonu stanowią:
(1) winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z SBECD; oraz (2) winian, etanosulfonian i metanosulfonian zyprazydonu, skompleksowane z HPBCD.
Wyjątkowo korzystną grupę kompleksów inkluzyjnych soli zyprazydonu stanowią metanosulfonian i winian zyprazydonu, skompleksowane z SBECD.
Najkorzystniejszy jest metanosulfonian zyprazydonu skompleksowany z SBECD.
Kompleksy inkluzyjne można podawać doustnie lub pozajelitowo.
Jak to zaznaczono powyżej, wynalazek jest oparty między innymi na ustaleniu, ze w przypadku konkretnej cyklodekstryny rozpuszczalność soli zyprazydonu w roztworze tej cyklodekstryny zależy od konkretnej stosowanej soli. Oznacza to, że różne sole zyprazydonu wykazują (czasami bardzo) różną rozpuszczalność w roztworze tej samej cyklodekstryny. Zjawisko zmiennej rozpuszczalności jest szczególnie ważne w przypadku podawania pozajelitowego, gdyż umożliwia ono zwiększenie obciążenia cyklodekstryny zyprazydonem poprzez dobór soli o stosunkowo wysokiej rozpuszczalności w roztworze cyklodekstryny. Zwiększenie obciążenia stwarza z kolei możliwość podawania pozajelitowego określonej dawki zyprazydonu w stosunkowo zmniejszonej wstrzykiwanej objętości. Patrząc pod innym kątem i uwzględniając, że masa cyklodekstryny niezbędna do rozpuszczenia danej masy zyprazydonu zmniejsza się ze wzrostem rozpuszczalności soli w wodnym roztworze cyklodekstryny. oraz przyjmując stałe obciążenie zyprazydonem, można zmniejszyć wstrzykiwaną objętość dobierając odpowiednią, dobrze rozpuszczalną sól. W medycynie dobrze wiadomo, że ból przy iniekcji może wzrastać proporcjonalnie do wstrzykiwanej objętości. Można w ten sposób wpływać na zdyscyplinowanie pacjenta przy podawaniu pozajelitowym. Tak więc możliwość podawania zyprazydonu przez wstrzykiwanie zmniejszonej objętości stanowi znaczący postęp. Tak np. w wielu przypadkach można podawać terapeutyczne roztwory kompleksu inkluzyjnego zyprazydonu zapewniające maksymalny całodzienny poziom zyprazydonu w jednej wstrzykiwanej objętości poniżej 2 ml.
Ilość zyprazydonu podawanego pacjentowi stanowi skuteczna ilość, wynosząca zazwyczaj 5-500 mgA w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej, podawana doustnie lub pozajelitowo. Konkretna podawana dawka będzie zależeć od konkretnego leczonego stanu. W przypadku zyprazydonu zalecany zakres dawek przy podawaniu doustnym wynosi 5-300 mgA/dzień, korzystnie 40-200 mgA/dzień, a korzystniej 40-80 mgA/dzień w postaci dawki pojedynczej lub dawek podzielonych. Ogólny zalecany zakres terapeutyczny przy podawaniu zyprazydonu pozajelitowo drogą iniekcji wynosi 2,5-160 mgA/dzień, korzystnie 5-80 mgA/dzień, w zależności od szeregu czynników, takich jak masa i stan pacjenta. Możliwość wytwarzania kompleksu cyklodekstryny w wodzie, zapewniającego co najmniej 2,5 mgA/ml zyprazydonu oznacza, że dolne granice powyższych pozajelitowych zakresów terapeutycznych (2,5 mgA/dzień i 5 mgA/dzień) mogą zostać osiągnięte przy podawaniu dawki pojedynczej lub podzielonej, podawanej 2 razy dziennie, przy czym każde podawanie będzie obejmować wstrzyknięcie 1 ml roztworu o stężeniu 2,5 mgA/ml. Poniżej wykazano, że również środki zawierające kompleksy inkluzyjne umożliwiają dostarczanie zyprazydonu w znacznie wyższym stężeniu.
Ilość cyklodekstryny stosowaną w konkretnym preparacie stanowi ilość zwiększająca biodostępność. Nawet niewielka ilość cyklodekstryny zawarta w postaci dawkowanej będącej mieszaniną, będzie zwiększać biodostępność w wyniku tworzenia kompleksu inkluzyjnego in vivo. Zazwyczaj ilość cyklodekstryny w preparacie jest taka, że stosunek molowy cyklodekstryny do leku wynosi od 0,1:1 do 100:1, korzystnie od 0,25:1 do 10:1, a korzystniej od 0,5:1 do 5:1. Gdy preparatem jest wodny roztwór, może on zawierać cyklodekstrynę w szerokim zakresie stężenia, np. od 5% w/o do ponad 100% w/o. Przy dużym stężeniu cyklodekstryny preparaty stają się trochę lepkie, tak więc zalecane są do podawania doustnego jako eliksiry lub syropy.
189 324
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zyprazydonu z kwasami można wytwarzać znanymi i powszechnie stosowanymi sposobami przez podziałanie na roztwór lub zawiesinę zyprazydonu w postaci wolnej zasady około 1 równoważnikiem chemicznym lub nieznacznym nadmiarem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu.
Sól można wyodrębnić znanymi sposobami, np. przez filtrację, gdy sól wytrąca się samorzutnie, np. jako substancja krystaliczna, albo, zwłaszcza w przypadku gdy sól jest bezpostaciowa, można ją wyodrębnić przez zatężanie i/lub dodanie nierozpuszczalnika. Tak np. sole stosowane w środkach według wynalazku wytwarza się odważając najpierw odpowiednią ilość zyprazydonu w postaci wolnej zasady i dodając ją do rozpuszczalnika, zazwyczaj tetrahydrofuranu (THF), wody, niższego alkoholu albo mieszaniny dwóch lub większej liczby rozpuszczalników.
Rodzaj rozpuszczalnika (rozpuszczalników) może zależeć od tego, czy pożądane jest wyodrębnienie soli z zawiesiny czy z roztworu. Gdy pożądane jest wyodrębnienie soli z roztworu, rozpuszczalnik można ogrzać w trakcie mieszania do temperatury 60-70°C, aby ułatwić rozpuszczanie. Następnie dodaje się w trakcie ciągłego mieszania około 1 równoważnik lub niewielki nadmiar (zwykle do stosunku kwas:zasada 1,5:1) kwasu zawierającego żądany przeciwjon. Ogrzewanie utrzymuje się zwykle przez około 2 godziny lub dłużej, po czym roztwór pozostawia się na kilka godzin do ostygnięcia do temperatury pokojowej, zazwyczaj na noc, kontynuując mieszanie. Substancję stałą można następnie odsączyć i przemyć ochłodzonym układem rozpuszczalników.
Kompleks inkluzyjny farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej zyprazydonu można dogodnie wytworzyć znanymi sposobami. Tak więc żądany kompleks inkluzyjny farmaceutycznie dopuszczalnej soli zyprazydonu można wytworzyć in situ dodając sól zyprazydonu w ilości aż do ilości odpowiadającej równowagowej rozpuszczalności (lub mniejszej, w zależności od wymaganej siły działania roztworu stanowiącego produkt) bezpośrednio do przygotowanego wcześniej roztworu cyklodekstryny rozpuszczonej w wodzie (lub w innym odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym wodnym ośrodku).
Mieszanina zawierająca wodę (lub inny farmaceutycznie dopuszczalny wodny ośrodek, taki jak bufor), cyklodekstrynę i rozpuszczoną sól zyprazydonu wystarcza do wytworzenia roztworu stanowiącego produkt, który można bezpośrednio podawać ludziom jako pacjentom. Roztwór stanowiący produkt, wytworzony z użyciem jałowej wody, można natychmiast zastosować jako taki do podawania pacjentom, bez potrzeby nastawiania izotoniczności, albo też można przechowywać w 5°C przez okres czasu do 2 lat lub dłużej.
Kompleks inkluzyjny zyprazydonu z cyklodekstryną można także najpierw wyodrębnić przez suszenie, zwykle liofilizację. Wyodrębniony suchy kompleks inkluzyjny można przechowywać w temperaturze pokojowej przez okres czasu do 2 lat lub dłużej oraz roztwarzać z wytworzeniem roztworu stanowiącego produkt w razie potrzeby. Gdy potrzebny jest roztwór stanowiący produkt, można go uzyskać przez rozpuszczenie wyodrębnionego kompleksu inkluzyjnego w wodzie (lub w innym wodnym ośrodku) w ilości wystarczającej do uzyskania roztworu o wymaganym stężeniu do podawania pacjentom doustnie lub pozajelitowo. Gdy wybranym sposobem podawania jest podawanie pozajelitowe korzystnie stosuje się iniekcję domięśniową.
Badanie rozpuszczalności różnych soli zyprazydonu w przykładowych cyklodekstrynach, SBECD i HPBCD, przeprowadzono porównując równowagową rozpuszczalność każdej soli w równej ilości wodnego roztworu cyklodekstryny.
Można opracować i zastosować wiele różnych procedur doświadczalnych. Poniższa procedura ilustruje procedurę zastosowaną w badaniach dotyczących wynalazku, z użyciem 40% wodnego roztworu cyklodekstryny. Tę samą procedurę zastosowano w przypadku innych stężeń wodnych roztworów cyklodekstryny, takich jak użyte w celu sporządzenia wykresu na fig. 1. HPBCD jest dostępna w handlu z Wacker Chemie. Stosowaną SBECD o średnim stopniu podstawienia 6,5 grup sulfobutylowych/cząsteczkę β-cyklodekstryny wytworzono zgodnie ze sposobem podanym w przykładzie 3 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 376 645.
40% (w/o) roztwór cyklodekstryny (SBECD lub HPBCD) w wodzie otrzymywano przez dodanie 200 g cyklodekstryny do 500 ml zlewki zawierającej około 250 ml wody dejonizo8
189 324 wanej i mieszadełko magnetyczne. Zawartość zlewki mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia cyklodekstryny w wodzie, przy czym zwykle wystarczał okres czasu około 1 godziny. Roztwór następnie przenoszono do 500 ml kolby miarowej i dodawano do kreski wody dejonizowanej. 5 ml roztworu o znanej objętości pobierano pipetą do 10 ml szklanej fiolki z gwintowaną nakrętką. Do fiolki dodawano nadmiar badanej soli zyprazydonu i mieszadełko magnetyczne. Zawartość fiolki mieszano przez 4 dni w temperaturze otoczenia, aby zapewnić wystarczający okres czasu dla ustalenia się równowagi.
Po zdjęciu z mieszadła magnetycznego próbka zawierała nierozpuszczoną substancję stałą, co wskazywało na obecność nasyconego roztworu w warunkach badań. Zawartość przesączano do czystej fiolki z gwintowaną nakrętką przez 0,2 pm filtr Millex-GS i stężenie leku oznaczano metodą HPLC.
Przykładowo w teście określania rozpuszczalności zyprazydonu ilość rozpuszczonego zyprazydonu można oznaczyć z użyciem kolumny C18 Puresil (zarejestrowany znak towarowy Waters Associates) i izokratycznej fazy ruchomej zawierającej 60% 0,5 M buforu, diwodorofosforanu potasu oraz 40% metanolu, przy szybkości przepływu 2 ml/minutę w 40°C, z detekcją opartą na absorpcji UV przy długości fali 229 nm.
Oznaczanie ilościowe można łatwo wykonać porównując wysokość (lub powierzchnię) piku w HPLC z wysokością (lub powierzchnią) piku z wzorcowego wykresu wysokości (Iub powierzchni) piku dla wzorców o znanym stężeniu. Zazwyczaj stężenia wzorców zyprazydonu dobiera się tak, aby wypadały w zakresie liniowym stężenia w funkcji absorbancji dla stosowanego detektora UV. Konieczne może okazać się kolejne rozcieńczanie nasyconego równowagowego roztworu uzyskanego po przesączeniu roztworu z fiolki, aby dojść do liniowego zakresu krzywej wzorcowej, przy czym rozcieńczanie można przeprowadzić dodając izokratycznej fazy ruchomej.
Powyższą procedurę zastosowano również w celu oznaczenia równowagowej rozpuszczalności soli zyprazydonu przy innych stężeniach cyklodekstryny. Wykonując takie pomiary oraz stosując wyniki do wykreślenia fazowych diagramów rozpuszczalności dla różnych soli zyprazydonu stwierdzono, że fazowe diagramy rozpuszczalności dla każdej soli były liniowe, ale ich nachylenia były różne, wykazując tym samym, że różne sole zyprazydonu mogą mieć różną równowagową rozpuszczalność w takim samym roztworze cyklodekstryny.
Na figurze 1 przedstawiono uzyskany fazowy diagram rozpuszczalności w postaci wykresu maksymalnej równowagowej rozpuszczalności szeregu soli zyprazydonu w funkcji stężenia SBECD w wodzie. Na osi rzędnych (Y) podano rozpuszczalność leku (jednostki w mmolach), s na osi odciętych (X) stężenie SBECD (jednostki również w mmolach). Użyte symbole określono poniżej.
| Sól | |
| + | Metanosulfonian |
| X | Winian |
| Δ | Etanosulfonian |
| • | 2-Nsftalenosulfonian |
| o | HC1 |
Stosując powyższą procedurę HPLC (w tym kolumnę i izokratyczną fazę ruchomą) zbadano szereg soli zyprazydonu w celu oznaczenia równowagowej rozpuszczalności w 40% HPBCD i 40% SBECD. Wyniki podano w tabeli 1.
189 324
Tabela 1
Rozpuszczalność soli zyprazydonu w wodzie i w 40% roztworach cyklodekstryn
| Postać | Rozpuszczalność w wodzie | Rozpuszczalność w 40% HPBCD | Rozpuszczalność w 40% SBECD |
| Wolna zasada | 0,3 ugA/ml | 0,26 pgA/ml | 0,35 pgA/ml |
| p-Toluenosulfonian | 5 pgAkml | NB | 14 mgA/ml |
| 2-Naftalenosulfonian | 34 pgA/ml | NB | 14 mgA/ml |
| Benzenosulfonian | 80 pgA/ml | NB | 12 mgA/ml |
| Chlorowodorek | 80 pgA/ml | 2,4 mgA/ml | 4 mgA/ml |
| Asparaginian | 170 pgA/ml | 1,3 mgA/ml | 9,3 mgA/ml |
| Winian | 180 pgA/ml | 12,4 mgA/ml | 26 mgA/ml |
| Etanosulfonian | 360 pgA/ml | 13,7 mgA/ml | 15 mgA/ml |
| Metanosulfonian | 1000 pgA/ml | 17,3 mgA/ml | 44 mgA/ml |
W powyższej tabeli pgA i mgA oznaczają masę (odpowiednio w pg i mg) zyprazydonu w przeliczeniu na wolną zasadę, masa cząsteczkowa = 412,9, a skrót NB oznacza nie badano.
Masa cząsteczkowa eteru sulfobutylowego β-cyklodekstryny (SBECD): 2163; 40% w/o = 400 g/litr = 0,18 M
Masa cząsteczkowa hydroksypropylo-e-cyklodekstryny (HPBCD): 1309; 40% w/o = 400 g/litr = 0,31 M
Z tabeli 1 wynika, że spośród przebadanych soli zyprazydonu i roztworów cyklodekstryny największą rozpuszczalność zyprazydonu można uzyskać rozpuszczając metanosulfonian zyprazydonu w 40% SBECD. W celu podania pacjentowi terapeutycznej dawki zyprazydonu, np. 80 mg/dzień, np. drogą iniekcji, niezbędną objętość 40% roztworu można obliczyć w sposób następujący:
mgA/dzień x 1 ml/44 mgA = 1,8 ml/dzień
Tak więc, środek według wynalazku zawiera terapeutycznie przydatne kompleksy inkluzyjne soli zyprazydonu. Można określić kompleksy inkluzyjne, które umożliwiają podanie wymaganej terapeutycznej dawki zyprazydonu przy wstrzykiwanej objętości poniżej 2 ml.
Jak to wynika z fig. 1, rozpuszczalność soli zyprazydonu jest funkcją liniową stężenia cyklodekstryny w wodzie. Tak więc maksymalną ilość konkretnej soli zyprazydonu, którą można rozpuścić w wodnym roztworze cyklodekstryny, można wyznaczyć, jak to jest dobrze znane, bezpośrednio z takiego fazowego diagramu rozpuszczalności (np. wykorzystując odpowiednią linię jako wykres kalibracji) albo też obliczyć, gdy obliczy się nachylenie (i przecięcie z osiąy, gdy odcięta nie jest równa 0) odpowiedniej linii.
Jak to zaznaczono uprzednio, kompleks inkluzyjny można formułować do podawania pacjentowi doustnie lub pozajelitowo, zazwyczaj domięśniowo. Możliwe jest także podawanie podskórne, dożylne i donosowe. W razie potrzeby dla nastawienia izotoniczności można dogodnie dodać odpowiednie środki do nastawiania izotoniczności. Roztwory stanowiące produkt, określone powyżej, można stosować bezpośrednio do podawania pozajelitowego. Suche mieszaniny zyprazydonu z cyklodekstryną można sprzedawać jako jednodawkowe pakiety do stosowania po rozpuszczeniu w wodzie do podawania doustnego. Suche mieszaniny zyprazydonu i cyklodekstryny, w razie potrzeby z suchym wypełniaczem, można stosować jako wypełnienie przy wytwarzaniu kapsułek. Mieszaniny zyprazydonu i cyklodekstryny, ewentualnie z zarobkami, takimi jak znane środki wiążące, wypełniacze i środki smarujące, można w znany sposób stosować do wytwarzania tabletek w typowych prasach.
189 324
Przykład 1
Roztwór 300 mg/ml SBECD otrzymano przez rozpuszczenie SBECD w farmaceutycznie dopuszczalnym wodnym ośrodku, takim jak woda. Metanosulfonian zyprazydonu rozpuszczono w roztworze SBECD, aby uzyskać stężenie 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). Roztwór wyjałowiono przez przesączenie przez filtr 0,2 pm. Szklane fiolki napełniono przesączonym roztworem i tak otrzymano roztwór stanowiący produkt, który można podawać doustnie albo domięśniowo, dożylnie lub podskórnie.
Przykład 2
Roztwór stanowiący produkt sporządzono jak w przykładzie 1. Szklane fiolki zawierające roztwór stanowiący produkt umieszczono w suszarce sublimacyjnej i roztwór zliofilizowano. Fiolki ze zliofilizowaną zawartością przechowywano w temperaturze pokojowej aż do użycia, gdy roztwarzano ich zawartość jałową wodą lub farmaceutycznie dopuszczalnym wodnym buforem do podawania doustnie albo domięśniowo, dożylnie lub podskórnie.
Poniższe przykłady ilustrują sposób obliczania poziomów dawek dla konkretnego kompleksu inkluzyjnego w celu podania określonej dawki, a także sposób ograniczania do minimum wstrzykiwanej objętości.
Przykład 3
Preparat I: metanosulfonian zyprazydonu, 40 mgA/ml w 40% w/o SBECD
Z tabeli 1 wynika, że w przypadku dawki 20 mgA należy wstrzyknąć 0,5 ml roztworu. W przypadku dawki maksymalnej należy wstrzyknąć 1,8 ml.
Przykład 4
Preparat II: winian zyprazydonu, 20 mgA/ml w 40% w/o SBECD
W przypadku dawki 20 mgA należy wstrzyknąć 0,8 ml roztworu.
W przypadku dawki 40 mgA należy wstrzyknąć 1,5 ml roztworu.
W przypadku dawki 60 mgA należy wstrzyknąć 2,3 ml roztworu.
Przykład 5
Metanosulfonian zyprazydonu
Do 20 ml alkoholu izopropylowego dodano 1 g zyprazydonu w postaci wolnej zasady, a następnie 140 mg kwasu metanosulfonowego. Po kilku minutach powstała zawiesina zgęstniała, a w miarę wytrącania się jej barwa nieco pojaśniała. Sól oddzielono w wyniku przesączenia zawiesiny przez 5 pm membranę z politerrafłuoroetylenu.
Przykład 6
Etanosulfonian zyprazydonu
Do 45 ml THF i 1 ml wody dodano 1 g zyprazydonu w postaci wolnej zasady, po czym mieszaninę ogrzano do 60°C w trakcie mieszania. Mieszaninę utrzymywano w 60°C przez 2 godziny; w tym czasie cała wolna zasada rozpuściła się. Dodano 156 mg kwasu etanosulfonowego i mieszanie kontynuowano w 60°C jeszcze przez 2 godziny. W tym czasie mieszanina zmieniła się z jasnopomarańczowej w mętną. W tym momencie ogrzewanie przerwano i zaczęła się wytrącać sól. Mieszaninę pozostawiono na noc do ostygnięcia do temperatury pokojowej kontynuując jej mieszanie. Sól oddzielono przez przesączenie jak w przykładzie 5.
Przykład 7
Winian zyprazydonu
Do 60 ml wody dodano 1 g zyprazydonu w postaci wolnej zasady i uzyskaną zawiesinę mieszano i ogrzewano w 50°C przez 3 godziny. Dodano 900 mg kwasu L-winowego. Ogrzewanie w 50°C i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 6 godzin, po czym mieszaninę mieszano przez noc w 40°C. Roztwór następnie pozostawiono do ostygnięcia i sól oddzielono jak w przykładzie 5.
189 324
189 324
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z cyklodekstryną i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól zyprazydonu w postaci mieszaniny Iub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera sól zyprazydonu w postaci suchej mieszaniny z cyklodekstryną.
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera suchy kompleks inkluzyjny soli zyprazydonu z cyklodekstryną.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kompleks inikluzyjny soli zyprazydonu z cyklodekstryną jako roztwór wodny.
- 5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera sól zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z y-cyklodekstryną, hydroksypropylo-P-cyklodekstryną lub eterem sulfobutylowym β-cyklodekstryny.
- 6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera sól zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z eterem sulfobutylowym β-cyklodekstryny.
- 7. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera etanosulfonian zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
- 8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera metanosulfonian zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
- 9. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera winian zyprazydonu w postaci mieszaniny lub kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstryną.
- 10. Nowe sole zyprazydonu, którymi są etanosulfonian zyprazydonu, metanosulfonian zyprazydonu i winian zyprazydonu.
- 11. Sól według zastrz. 10, którą stanowi etanosulfonian zyprazydonu.
- 12. Sól według zzan'/. 10, którą stanowi metanosnltbnisln zyprazydonu.
- 13. Sól według zzate. 10, którą stanowi winian zyprazydonu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329928A1 PL329928A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL189324B1 true PL189324B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329928A PL189324B1 (pl) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| PL375981A1 (pl) * | 2002-09-17 | 2005-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyklicznie podstawione piperazyny przeznaczone do leczenia schizofrenii |
| BR0315568A (pt) * | 2002-10-25 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Formulações de depósito injetáveis |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| US20040142039A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| JP2006506396A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体医薬の液体複合体 |
| MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| CA2528100A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation |
| EP1663166A2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| JP2007513202A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ | 相乗的な抗癌組成物 |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| KR20170091770A (ko) | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| MX2009011681A (es) * | 2007-05-18 | 2009-11-10 | Scidose Llc | Formulaciones de ziprasidona. |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| DK0811386T3 (da) | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL126590A (en) | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko active Search and Examination
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189324B1 (pl) | Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu | |
| Loftsson et al. | Cyclodextrins as functional excipients: methods to enhance complexation efficiency | |
| EP0681481B1 (en) | Highly soluble multicomponent inclusion complexes containing a base type drug, an acid and a cyclodextrin | |
| CA2204451C (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| PL195280B1 (pl) | Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| Sharapova et al. | Screening of solubilization potential of various green excipients for case of hydrophobic antituberculous thioacetazone | |
| CZ20031490A3 (cs) | Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující | |
| JPH07165616A (ja) | シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法 | |
| SI21748A (sl) | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin |