DK176156B1 - Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin - Google Patents

Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin Download PDF

Info

Publication number
DK176156B1
DK176156B1 DK198601214A DK121486A DK176156B1 DK 176156 B1 DK176156 B1 DK 176156B1 DK 198601214 A DK198601214 A DK 198601214A DK 121486 A DK121486 A DK 121486A DK 176156 B1 DK176156 B1 DK 176156B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyclodextrin
alkyl
ether
derivative
drug
Prior art date
Application number
DK198601214A
Other languages
English (en)
Other versions
DK121486A (da
DK121486D0 (da
Inventor
Bernd Willi Werner Mueller
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK121486D0 publication Critical patent/DK121486D0/da
Publication of DK121486A publication Critical patent/DK121486A/da
Priority to DK200201960A priority Critical patent/DK200201960A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK176156B1 publication Critical patent/DK176156B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

r - - — -------- t DK 176156 B1
Den foreliggende opfindelse angår nye ethere af γ-cyclodextrin samt deres fremstilling og anvendelse som kompleksdannelsesmidler for kemiske og farmaceutiske præparater.
γ-cyclodextrin (γ-CD) er et cyklisk oligosaccharid bestående af 8 gluko-5 seenheder, som er forbundet med a(1-4)-bindinger.
" ch2oh 10 JSgn H/[_n [ HOH J8 15 γ-CD fremstillés ved enzymatisk spaltning og religation af stivelse og efterfølgende separering fra den således opnåede cyclodextrinblanding indeholdende bl.a. α-cyclodextrin (indeholdende 6 glukoseenheder), β-cyclodextrin (β-CD) (7 glukoseenheder) og γ-cyclodextrin (γ-CD).
Det er kendt, at cyclodextriner har evnen til at danne inklusionskomplek-20 ser og samtidig besidder solubiliseringsegenskaber. En indgående redegørelse for sådanne komplekser og deres egenskaber kan findes i W. Sanger, Ange-wandte Chemie, 92, 343-361 (1981).
Det er også kendt, at derivater af cyclodextrin besidder de ovennævnte egenskaber. En redegørelse for sådanne derivater kan findes i en artikel af 25 A.P. Croft og R.A. Bartsch i Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). Mere specielt r omhandler tysk offentliggørelsesskrift DE 3118218 2,6-dimethylderivaterne af β-CD, mens US-patentskrift nr. 3.459.731 omhandler hydroxyethyl-, hydroxy-propyl- og hydroxypropyl/hydroxyethylethere af β-CD. Desuden omhandler US-patentansøgning nr. 6-603.839 anvendelsen af specifikke cyclodextrin-derivater 30 til forbedring af den systemiske administration af kønshormoner.
De fleste af de hidtil kendte cyclodextrinderivater er afledt af β-CD, hvorimod derivaterne af α-CD og især γ-CD stadig er forholdsvis ukendte.
Anvendelsen af derivater af β-CD har følgende fordele. β-CD kan kun r DK 176156 B1 2 vanskeligt opløses i vand og derfor er det uhensigtsmæssigt at anvende den som et kompleksdannelses- og solubiliseringsmiddel. Derivater af β-CD er p.g.a. deres større opløselighed mere velegnede som kompleksdannelses- og solubiliseringsmidler. I modsætning hertil kræver α-CD og γ-CD, der har frem-5 ragende vandopløselighed, ikke sådanne substitutioner. Af denne grund er det indlysende, at man anvender usubstitueret γ-CD (og α-CD) som kompleksdan- a nelses- og solubiliseringsmidler. Især for γ-CD's vedkommende kan et antal sådanne komplekser med forskellige nyttige forbindelser findes i fx. Int. J.
Pharm. 10, 1-15 (1982) med steroidhormoner, i Acta Pharm. Suec. 20, 11-20 10 (1983) med flurtripofen, i Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983) med spirolacton og i Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983) med proscillaridin.
WO 82/00251 omhandler vandopløselige former af retinoider, hvor kompleksbinding til cyciodextrin og derivater deraf forbedrer retinoidernes egenskaber, og beskriver ét eksempel hvor octakis-(2,6-di-0-methyl)-Y-cyclo-15 dextrin anvendes. γ-CD-derivater fremhæves dog ikke i WO 82/00251 som særligt fordelagtige i forhold til f.eks. β-CD og man beskæftiger sig ikke i øvrigt med cyclodextrinemes egenskaber med hensyn til f.eks. toxicitet.
γ-CD danner dog ikke sådanne inklusionskomplekser med en hvilken som helst forbindelse. Ofte etableres en sådan kompleksdannelse kun ved 20 lavere koncentrationer. Ved højere koncentrationer af γ-CD bliver det dannede kompleks udfældet.
Det har nu vist sig, at en passende alkyleret, hydroxyalkyleret, car-boxyalkyleret eller (alkyloxycarbonyl)alkyleret form af γ-CD eller en blandet ether deraf forhindrer krystallisation af sådanne komplekser. Fordelene ved γ-25 CD i forhold til dens lavere homologer, dvs. det større hulrum, der resulterer i en større tilbøjelighed til at danne inklusionskomplekser, de fordelagtige toxi-kologiske egenskaber og det faktum, at den kan spaltes enzymatisk med a-amylase (i modsætning til β-CD), kan derfor udnyttes fuldtud.
γ-CD indeholder tre frie hydroxyfunktioner per glukoseenhed, som kan 30 derivatiseres fuldstændigt eller delvist. Med henblik herpå indføres begrebet gennemsnitlig substitutionsgrad (S.G.), dvs. det gennemsnitlige antal substituerede hydroxyfunktioner per glukoseenhed. Denne S.G. kan variere fra en mindste værdi på 0,125 til en største værdi på 3. I sidstnævnte tilfælde er alle 24 3 DK 176156 B1 hydroxygrupper substitueret, mens kun én er substitueret i førstnævnte tilfælde.
En mindre S.G. fortrækkes især, når γ-CD anvendes som solubiliseringsmiddel for farmaceutiske præparater til anvendelse ved parenterale applikationer, mens en højere S.G. foretrækkes til anvendelse ved tekniske applikationer som 5 fx. til pesticider eller enzymer. I sidstnævnte tilfælde resulterer den højere S.G.
> i, at også sådanne hydroxygrupper, som befinder sig i γ-CD-molekylets hulrum, funktionaliseres. Som en følge heraf bliver hulrummets diameter formindsket.
Ved at vælge den passende S.G. kan hulrummets størrelse afpasses på en sådan måde, af det optimale rum, et bestemt molekyle kræver for at passe godt 10 i cyclodextrinens hulrum, opnås.
Når hydroxyalkylsubstitutioner indføres i γ-CD, kan hydroxyfunktionen af den således opnåede hydroxyalkylethergruppe yderligere hydroxyalkyleres og danner så multiple substitutioner på én speciel OH-gruppe. I sådanne tilfælde anvendes betegnelsen gennemsnitlig molær substitution (M.S.). Denne M.S.
15 defineres som det gennemsnitlige antal mol substitueringsmiddel per glukoseenhed. Dette taget i betragtning er det åbenlyst, at M.S. kan være større end 3 og teoretisk set ikke har nogen øvre grænse.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte γ-CD-derivater, som er γ-CD-substitueret med hydroxy-Ci^alkyl, carboxy-C-i-ealkyl eller Ci.
20 ealkyloxycarbonyl-Ci^alkyl eller blandede ethere deraf, der eventuelt derudover omfatter C^alkyl I de ovenstående definitioner omfatter udtrykket "Ci^alkyl" ligekædede og forgrenede mættede carbonhyd rid radikaler med fra 1 til 6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, 25 butyl, pentyl, hexyl o.l.
Foretrukne forbindelser er sådanne γ-CD-derivater, som er γ-CD-sub-stitueret med hydroxy-C2^alkyl, carboxy-Ci^alkyl eller (C-ι.2-alkyloxycarbonyl)-C-i-2alkyl eller blandede ethere deraf, og som eventuelt derudover er substitueret med C^alkyl.
30 Specielt foretrukne nye forbindelser er hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, carboxymethyl- og carboxyethylsubstituerede γ-cyclodextriner og eventuelt derudover methyl-, ethyl- og isopropylsubstituerede γ-cyclodextriner og desuden (methyl)(hydroxyethyl)-, (methyl)(hydroxypropyl)- og 4 DK 176156 B1 (methyl)(hydroxyethyl)(carboxymethyl)-substituerede γ-cyclodextriner med S.G. eller M.S. fra 0,125 til 3, mere foretrukket fra 0,3 til 2.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan generelt fremstilles ved omsætning af udgangs-y-CD'en med et passende O-alkyleringsmiddel 5 eller en blanding af sådanne midler i en koncentration, der er udvalgt således, at den ønskede S.G. opnås. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et pas- t sende opløsningsmiddel i nærværelse af en passende base. Et passende O-alkyleringsmiddel er fx. et alkyl-, hydroxyalkyl-, carboxyalkyl- eller (alkyloxy-carbonyljalkylhalogenid eller -sulfonat, fx. methylchlorid, ethylbromid, propyl-10 methylsulfonat, ethylchloracetat eller α-chloreddikesyre, eller en oxiran, fx. oxiran eller methyloxiran. Egnede opløsningsmidler er fx. vand, en alkohol eller polyalkohol, fx. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1,2-ethandiol, 1,2-propandiol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 2-butanon, 4-methyl-2-pentanon o.l., en ether eller polyether, fx. ethoxyethan, 2-(2-propyloxy)propan, 15 tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan o.l. og C1-4alkyloxy-C2-3alkanol og blandinger af sådanne opløsningsmidler. En passende base er fx. et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid, fx. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller et alkalieller jordalkalimetalhydrid- eller amid, fx. natriumhydrid, calciumhydrid, natriumamid og lignende baser.
20 O-alkyleringsreaktionen udføres fortrinsvis med 0,1 til 3 vægtdele vand per vægtdel γ-CD, når der ikke anvendes et organisk opløsningsmiddel, og med 1 til 40 vægtdele organisk opløsningsmiddel per vægtdel γ-CD, når der ikke anvendes vand.
I en specielt foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden til fremstil-25 ling af forbindelserne ifølge opfindelsen opvarmes reaktionsblandingen, som indeholder udgangs-y-CD’en, opløsningsmidlet, basen og O-alkyleringsmidJet, i en autoklav ved en temperatur mellem 30 og 200°C. I afhængighed af O-alky-leringsmidlets reaktivitet får reaktionsblandingen lov til at reagere ved denne temperatur i fra 15 minutter til 24 timer. Derefter gøres blandingen sur og reak-30 tionsproduktet isoleres og renses ved standardseperations- og rensningsprocedurer såsom fx. søjlekromatografi, ultrafiltrering eller centrifugering, og tørres.
5 DK 176156 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også omdannes til hverandre. Eksempelvis kan de (alkyloxycarbonyl)alkyl-substituerede γ-cyclodextriner passende omdannes til de tilsvarende carboxyalkyl-substituerede γ-cyclodextriner i.h.t. kendte forsæbningsprocedurer, fx. ved behandling af udgangsforbindelsen 5 med en vandig, sur eller basisk opløsning.
' Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige p.g.a. deres evne til at danne inklusionskomplekser med en stabiliserende virkning på kompleks-bundne forbindelser, og p.g.a. deres samtidige solubiliseringsaktivitet. Forbindelser, der udviser en signifikant forøget vandopløselighed og forbedret stabi-10 litet efter at de er blevet overført til inklusionskomplekser med de ovennævnte y-CD-derivater, er sådanne, der har den nødvendige form og størrelse, dvs. passer ind i hulrummet. Hulrummets størrelse kan indstilles ved at vælge passende y-CD-derivater med en passende S.G. Eksempler på sådanne forbindelser er fx. ikke-steroide anti-rheumatiske midler, steroider, cardiale glycosider og 15 derivater af benzodiazepin, benimidazol, piperidin, piperazin, imidazol, triazol, pyridazin, 1,2,4-triazindion eller 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2.1-b]thiazoler, eller amider, hydratropinsyre (eng.: hydratropic acid) -derivater eller trialkylaminer, idet derivaterne af benzodiazepin, benzimidazol, piperidin, piperazin, imidazol, triazol, pyridazin, 1,2,4-triazindion eller 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol, 20 eller amider, hydratropinsyrederivater eller trialkylaminer foretrækkes.
Anvendelige benzimidazolderivater er thiabendazol, fuberidazol, ciclo-bendazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol og astemizol.
Egnede piperidinderivater er diphenoxylat, phenoperidin, halogenperidol, 25 halogenperidofdecanoat, bromperidoldecanoat, bromperidol, moperon, trifluperidol, pipamperon, piritramid, fentanyl, benperidol, droperidol, benzitramid, benzetimid, domperidon, sufentanil, carfentanil, alfentanil, dexetimid, milenperon, difenoxin, fluspirilen, penfluridol, pimozid, lorcainid, loperamid, astemizol, ketanserin, levocabastin, cisaprid, altanserin, ritanserin, 3-[2-[4-(4-30 fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-1 -piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4 H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-on og 3-[2-[4-[[3-(2-furanylmethyl)-3 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Egnede f -----— DK 176156 B1 6 piperazinderivater omfatter azaperon, fluanison, lidoflazin, flunarizin, mianserin, oxatomid, mioflazin, clocinizin og cinnarizin.
Eksempler på egnede imidazolderivater er metronidazol, ornidazol, ipronidazol, tinidazol, isoconazol, nimorazol, miconazol, burimamid, metiamid, 5 metomidat, enilconazol eller imazalil, etomidat, econazol, clotrimazol, carnidazol, cimetidin, doconazol, sulconazol, parconazol, orconazol, butoconazol, triadiminol, tioconazol, valconazol, fluotrimazol, ketoconazol, oxiconazol, lombazol, bifonazol, oxmetidin, fenticonazol, tubulazol og (Z)-1-[2-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-1 H-imidazol.
10 Som egnede triazolderivater kan nævnes virazol, azaconazol, etaconazol, propiconazol, penconazol, itraconazol og terconazol.
Nyttige pyridazinderivater er fx. 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methyl-phenyl)-1(2H)-pyridinyl]pyridazin, 3-methoxy-6-[4-(3-methylphenyl)-1-pipera-zinyljpyridazin og forbindelserne ifølge offentliggjort europæisk patentansøg-15 ning nr. 0.156.433.
Nyttige 1,2,4-triazindioner er fx. 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro- 3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3 H)yl)benzenacetonitril, 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)- 4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)yl)benzenacetonitril og forbindelserne ifølge offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 0.170.316.
20 Nyttige trialkylaminer er fx. diisopromin eller prozapin.
Nyttige 2,3t5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoler omfatter fx. tetramisol eller levamisol.
Nyttige amider er fx. closantel, ambucetamid, isopropamid, buzepidmetiodid eller dextromoramid.
25 Et nyttigt hydratropinsyrederivat er fx. suprofan.
Specielt værdifuld farmaceutiske præparater opnås, når etomidat, ketoconazol, tubulazol, itraconazol, levocabastin eller flunarizin omdannes til en vandopløselig form under anvendelse af kompleksdannelsesmidlerne ifølge opfindelsen. Sådanne præparater er derfor specielt genstand for den forelig-30 gende opfindelse.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af præparater af tungt vandopløselige eller vandustabile forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser γ-cyclodextrinetheren i vand 7 DK 176156 B1 og tilsætter den valgte forbindelse samt eventuelt tørrer opløsningen af den dannede inklusionsforbindelse ved i sig selv kendte fremgangsmåder. Dannelsen af opløsningen foregår fortrinsvis ved temperaturer mellem 15 og 35°C.
Lægemidlet tilsættes passende portionsvis. Vandet kan yderligere om-5 fatte fysiologisk forenelige forbindelser såsom natriumchlorid, kaliumnitrat, glukose, mannitol, sorbitol, xylitol eller puffere såsom phosphat-, acetat- eller citratpuffer.
Ved anvendelse af γ-cyclodextrinethere ifølge opfindelsen er det muligt at fremstille alment kendte applikationsformer af lægemidler til oral, parenteral, 10 topisk, rektal eller vaginal applikation, fx. infusions- og injektionsopløsninger, dråbeopløsninger (fx. øjendråber eller næsedråber), sprays, tabletter, pulvere, kapsler, aerosoler, siruper, geléer, salver, medicinske bade, rektale og vaginale suppositorier.
De vandige opløsninger kan yderligere omfatte egnede fysiologisk for-15 enelige konserveringsmidler som fx. kvaternære ammoniumsæber, chlor-butanol, phenoxetol, bromopol o.l.t og også antioxidanter som fx. ascorbinsyre.
Til fremstilling af faste formuleringer tørres opløsninger af inklusionsfor-bindelseme under anvendelse af konventionelle metoder: således kan vandet afdampes i en rotationsinddamper eller ved lyofilisering. Remanensen pulveri-20 seres og omdannes, eventuelt efter tilsætning af yderligere inerte ingredienser, til uovertrukne eller overtrukne tabletter, suppositorier, kapsler, cremer eller salver.
De følgende eksempler skal tjene til belysning, men ikke begrænsning af den foreliggende opfindelse i alle dens aspekter. Medmindre andet er anført, er 25 alle dele vægtdele.
A. Fremstillingseksempler
Eksempel 1 30 1 del γ-CD og en opløsning af 1,5 dele natriumhydroxid i 1,5 dele vand blandedes i en autoklav. Dernæst tilsattes 3 dele methylchlorid og 0,5 dele methyloxiran. Blandingen opvarmedes i 1 time ved 65°C og derefter i 2 timer ved 100°C. Efter afkøling blev den resterende methyloxiran uddrevet og reak- r ^ DK 176156 B1 δ tionsblandingen neutraliseredes med saltsyre. De flygtige komponenter afdam-pedes og remanensen filtreredes. Filtratet befriedes for natriumchlorid over en ionbytter og frysetørredes dernæst, hvilket gav (methyl)(hydroxypropyl)deri-vatet af γ-CD. Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende passende 5 udgangsmaterialer fremstilledes også (ethyl}(hydroxyethyl)derivatet af y-CD.
Eksempel 2 I en autoklav blandedes 2,5 dele 1,2-dimethoxyethan, 1 del γ-CD og en opløsning af 1 del natriumhydroxid i 1,2 dele vand. Til denne blanding sattes 2 10 dele oxiran og det hele opvarmedes til 110°C i 5 timer. Efter afkøling kasseredes den resterende oxiran og reaktionsblandingen neutraliseredes med saltsyre. De flygtige komponenter afdampedes og remanensen filtreredes. Dernæst befriedes filtratet for natriumchlorid over en ionbyttter og frysetørredes, hvilket gav hydroxyethylderivatet af γ-CD med en M.S. på 0,77.
15 Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende de passende ud gangsmaterialer fremstilledes også 2-hydroxypropylderivatet af γ-CD med en M.S. på 0,66.
Eksempel 3 20 1 del γ-CD, 3 dele 1,2-dimethoxyethan og 1,5 dele natriumhydroxid i 1,5 dele vand blandedes i en autoklav. Derefter tilsattes 4 dele chlormethan og det hele opvarmedes ved 120°C i 4 timer. Efter afkøling neutraliseredes reaktions-blandingen med saltsyre og de flygtige komponenter afdampedes. Remanensen filtreredes og filtratet befriedes for natriumchlorid over en ionbytter og fry-25 setørredes dernæst, hvilket gav methylderivatet af γ-CD med en D.S. på 1,49.
Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende de passende udgangsmaterialer fremstilledes også methylderivatet af γ-CD med en S. G. på 0,13, carboxymethylderivatet af γ-CD med en S.G. på 0,86 og (ethoxy-carbonyl)methylderivatet af γ-CD, ethylderivatet af γ-CD, butylderivatet af γ-CD, 30 isobutylderivatet af γ-CD, isopropylderivatet af γ-CD, carboxyethylderivatet af γ-CD, 3-hydroxypropylderivatet af γ-CD og 4-hydroxybutylderivatet af γ-CD.
9 DK 176156 B1 B. Eksempler til belysning af v-CD-derivaternes egenskaber Eksempel 4
Udgående fra en 5% stamopløsning af et specielt γ-CD-derivat i et 5 phosphatpuffer med en pH-værdi på 7,4 opnåedes en fortyndingsserie, hvis koncentration varierede fra 0 til 5% med intervaller på 0,5%. 3 ml af disse opløsninger afpipetteredes i en lukket beholder indeholdende en passende mængde progesteron. Efter 5 dages rystning ved 25°C filtreredes den således opnåede blanding over et membranfilter (porediameter: 0,22 pm) og progeste-10 ronindeholdet bestemtes ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en kolonne med en længde på 25 cm og en indre diameter på 5 mm, pakket med 5 pm ODS-hypersil ("RHP-18") eluent: acetonitril/vand, U.V.-detektion). Resultaterne af disse koncentrationsmålinger for et antal γ-CD-derivater ifølge opfindelsen og for usubstitueret γ-CD er samlet i den efterfølgende tabel.
15 koncentration Indhold af progesteron i pg/ml af γ-CD-________ derivat i % usubst. methyl- methyl- carboxy- hydroxy- hydroxy- 20 (vægt/vol) γ-CD subst. subst. methyl- ethyl- propyl- subst. subst. subst.
S.G.= S.G = M.S.= M.S .= M.S.= 0,13 1,49 0,86 0,77 0,66 25 0 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 0,5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1,5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 30 2,5 163 2149 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 r -- ---- “ DK 176156 B1 10 (fortsat) koncentration Indhold af progesteron i pg/ml af y-CD- _ 5 derivat i % usubst. methyl- methyl- carboxy- hydroxy- hydroxy- (vægt/vol) γ-CD subst. subst. methyl- ethyl- propyl- subst. subst. subst.
S.G= S.G.= M.S.= M.S.= M.S.= 0,13 1,49 0,86 0,77 0,66 10 _ 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4.5 46 2627 3411 891 1817 2595 15 5 45 2602 3876 979 2065 2865
Tabel: Indhold af progesteron i opløsninger indeholdende forskellige koncentrationer af γ-CD-derivat og y-CD.
20 Eksempel 5
Ved at følge den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde bestemtes indholdet af 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methyIphenyl)-1(2 H)-pyridinyl]pyridazin i opløsninger indeholdende forskellige koncentrationer af y-CD-derivater.
Denne pyridazinforbindelse er i offentliggjort europæisk patentansøgning nr.
25 0.156.433 beskrevet som et nyttigt antiviralt middel.

Claims (13)

  1. 25 Eksempel 7 5. hydroxyethyl-y-cyclodextrin (M.S. = 0,77) og 0,5 g lidocain opløstes i 100 ml fysiologisk natriumchloridopløsning ved 30°C og filtreredes gennem et membranfilter (0,46 pm). Opløsningen fyldtes i ampuller og steriliseredes. DK 176156 B1 r----- - ------ 12 1. γ-cyclodextrinether eller blandet ether, KENDETEGNET ved, at ethersubsti-5 tuenteme er hydroxy-C^alkyl, carboxy-C^alkyl eller (Ci^afkyloxycarbonyl)Ci- ealkyl, og eventuelt derudover omfatter C^alkyl. 2. γ-cyclodextrinether eller blandet ether ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at ethersubstituenterne er hydroxy-C2^alkyl eller carboxy-Ci^alkyl, og eventuelt 10 derudover omfatter Ci.3alkyl. 3. γ-cyclodextrinderivat Ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at substituenterne er hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, carboxymethyl eller carboxyethyl, og eventuelt derudover omfatter methyl, ethyl eller isopropyl. 15 4. γ-cyclodextrinderivat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at substitutionsgraden ligger i området fra 0,125 til 3 og M.S. i området fra 0,125 til 10. 5. γ-cyclodextrinderivat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at substitu-20 tionsgraden ligger i området fra 0,3 til 2 og M.S. i området fra 0,3 til 3.
  2. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, KENDETEGNET ved, at man omsætter γ-cyclodextrin med et O-alkyleringsmiddel. 25
  3. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den udføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærværelse af en base ved en temperatur mellem 30°C og 200°C.
  4. 8. Præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en aktiv ingrediens og et γ-cyclodextrinderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5. --------------Ί DK 176156 B1 13
  5. 9. Præparat Ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at den aktive ingrediens er et lægemiddel.
  6. 10. Præparat ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den aktive ingrediens er et 5 ikke-steroidt anti-rheumatisk middel, et steroid, et cardialt glycosid eller et deri- * vat af benzodiazepin, benimidazol, piperidin, piperazin, imidazol, triazol, pyridazin, 1,2,4-triazindion, 2,3,5,6-tetrahydroimidazol2.1-b]thiazol eller hydratropinsyre eller et amid- eller trialkylaminderivat.
  7. 11. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved at lægemidlet er etomidat.
  8. 12. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved at lægemidlet er ketoconazol.
  9. 13. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved at lægemidlet er itraconazol. 15
  10. 14. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved at lægemidlet er flunarizin.
  11. 15. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 8-14, KENDETEGNET ved, at γ-cyclodextrinetheren opløses i vand og 20 at den aktive ingrediens tilsættes, hvorefter den således opnåede opløsning eventuelt tørres.
  12. 16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved at resten efter tørring pulveriseres og, eventuelt efter tilsætning af yderligere ingredienser, omdannes 25 til fast form til administrering.
  13. 17. Fremgangsmåde ifølge krav 15 eller 16, KENDETEGNET ved. at yderligere fysiologisk acceptable stoffer tilsættes vandet.
DK198601214A 1985-03-15 1986-03-14 Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin DK176156B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200201960A DK200201960A (da) 1985-03-15 2002-12-20 Nye derivater af y-cyclodextrin, fremgangsmåder til deres fremstilling samt præparater indeholdende disse og fremgangsmåder til deres fremstilling

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506792A GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-03-15 Derivatives of y-cyclodextrin
GB8506792 1985-03-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK121486D0 DK121486D0 (da) 1986-03-14
DK121486A DK121486A (da) 1986-09-16
DK176156B1 true DK176156B1 (da) 2006-10-23

Family

ID=10576063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198601214A DK176156B1 (da) 1985-03-15 1986-03-14 Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4764604A (da)
EP (2) EP0197571B1 (da)
JP (1) JP2562809B2 (da)
KR (1) KR930007386B1 (da)
AT (2) ATE159954T1 (da)
AU (1) AU583599B2 (da)
CA (1) CA1300130C (da)
CY (1) CY1918A (da)
DE (2) DE3650336T2 (da)
DK (1) DK176156B1 (da)
ES (1) ES8705899A1 (da)
FI (1) FI84076C (da)
GB (1) GB8506792D0 (da)
GR (1) GR860685B (da)
HK (1) HK131896A (da)
HU (2) HU198092B (da)
IE (1) IE66673B1 (da)
NO (1) NO167578C (da)
NZ (1) NZ215350A (da)
PT (1) PT82186B (da)
SG (1) SG48788A1 (da)
ZA (1) ZA861930B (da)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6333341A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
JPS63117003A (ja) * 1986-10-31 1988-05-21 Agency Of Ind Science & Technol シクロデキストリン誘導体
DE3744742C2 (da) * 1986-10-31 1993-03-11 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology, Tokio/Tokyo, Jp
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1203968B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Bononi Ricerca Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5183809A (en) * 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
DE68910113T2 (de) * 1988-01-19 1994-03-17 Childrens Hospital Corp Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung.
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
US5236944A (en) * 1988-03-28 1993-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds, compositions and anti-neoplastic methods
WO1989010739A1 (en) * 1988-05-11 1989-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
AU616571B2 (en) * 1988-10-28 1991-10-31 Shiseido Company Ltd. Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin
US5068227A (en) * 1989-01-18 1991-11-26 Cyclex, Inc. Cyclodextrins as carriers
US5096893A (en) * 1989-04-03 1992-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Regioselective substitutions in cyclodextrins
AU631628B2 (en) * 1989-04-03 1992-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselectively hydroxyalkylated cyclodextrins and process therefor
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IL94514A0 (en) * 1989-06-02 1991-03-10 Ciba Geigy Ag Intravenous solutions with a rapid onset of action
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US5154738A (en) * 1989-09-12 1992-10-13 Advanced Separation Technologies, Inc. Chiral separation media
US5064944A (en) * 1989-09-12 1991-11-12 Advanced Separation Technologies Inc. Chiral separation media
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
EP0435826A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HU212730B (en) * 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
DE69127256T2 (de) * 1990-05-21 1998-02-12 Toppan Printing Co Ltd Cyclodextrinderivat
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2711759B2 (ja) * 1990-10-24 1998-02-10 エスエス製薬 株式会社 止瀉剤組成物
CA2061891A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Robert F. Van Ginckel Flunarizine containing anti-neoplastic compositions
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
JPH05262764A (ja) * 1992-01-24 1993-10-12 Morishita Roussel Kk １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体
US5300280A (en) * 1992-02-14 1994-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized radiopharmaceutical kits
HU221189B1 (en) * 1992-03-18 2002-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
FR2693728B1 (fr) * 1992-07-17 1994-09-23 Orsan Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus.
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
CA2157190A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Wilfried Fischer Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
US6346518B1 (en) 1993-03-10 2002-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazole and saperconazole stereoisomers
CA2159717A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Elliot Barnathan Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
TW349870B (en) * 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
DE4414138A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Acylierte gamma-Cyclodextrine
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
DE4428654A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5679573A (en) * 1995-07-27 1997-10-21 Abbott Laboratories Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins
US5935941A (en) * 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5681828A (en) * 1995-12-19 1997-10-28 Pitha; Josef Selective alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a rigidly extended cavity
US5891909A (en) * 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
EP0838225A3 (en) * 1996-10-25 1999-03-24 Hiji, Yasutake Aqueous local anesthetic solution
US5916883A (en) * 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
ATE241969T1 (de) * 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
WO1999033467A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US7091192B1 (en) * 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE60023465T2 (de) 1999-03-24 2006-07-20 R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser
EP1189901A1 (en) 1999-05-27 2002-03-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Oxazaheterocycles as protease inhibitors
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
DE60005351D1 (de) 1999-07-09 2003-10-23 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl protease inhibitoren und diagnostische bilderzeugungsmittel
US8614291B2 (en) * 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
CN1373755A (zh) * 1999-09-13 2002-10-09 三维药物公司 氮杂环烷酮丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6784165B1 (en) * 1999-11-23 2004-08-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2001259725A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 The Procter And Gamble Company Compositions comprising cyclodextrin derivatives
AU2001278927A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
JP2004505956A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
WO2002043694A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
MY137509A (en) * 2002-05-28 2009-02-27 Dimensional Pharm Inc Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US6828311B2 (en) 2002-05-29 2004-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003243354A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
MXPA05000232A (es) * 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
MXPA05010330A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Ivax Corp Formulaciones de cladribina para el mejor suministro oral y a traves de la mucosa.
PT1608344E (pt) * 2003-03-28 2010-09-02 Ares Trading Sa Formulações orais de cladribina
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
AU2004238217A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-25 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter
UA81305C2 (en) 2003-07-02 2007-12-25 Ares Trading Sa Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture
WO2005011617A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Ivax Corporation Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
DE10344967B4 (de) * 2003-09-07 2011-07-28 Henkel AG & Co. KGaA, 40589 Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005025545A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson
CN1905905B (zh) 2003-09-22 2011-06-08 巴克斯特国际公司 用于药物制剂和医药产品最终灭菌的高压灭菌
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
US7829584B2 (en) * 2006-03-21 2010-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridines and pyridine N-oxides as modulators of thrombin
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008105808A2 (en) 2006-07-28 2008-09-04 Onconova Therapeutics, Inc. FORMULATIONS OF RADIOPROTECTIVE α, β UNSATURATED ARYL SULFONES
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009029317A2 (en) 2007-06-08 2009-03-05 Georgia State University Research Foundation, Inc. Compositions for regulating or modulating quorum sensing in bacteria, methods of using the compounds, and methods of regulating or modulating quorum sensing in bacteria
JP5048398B2 (ja) * 2007-06-13 2012-10-17 大蔵製薬株式会社 抗真菌剤の医薬組成物
US8845627B2 (en) * 2008-08-22 2014-09-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter
EP2194429A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Eastman Kodak Company Gumming compositions with nano-particles for improving scratch sensitivity in image and non-image areas of lithographic printing plates
CN104208716A (zh) * 2009-11-23 2014-12-17 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
CN103781484A (zh) 2011-07-20 2014-05-07 赫思公司 治疗疼痛的方法
CN102499909B (zh) * 2011-12-27 2013-08-07 哈尔滨三联药业有限公司 伊曲康唑分散片及其制备方法
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
JPS57106698A (en) * 1980-12-22 1982-07-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Easily absorbable map composition and preparation containing the same
JPS58173102A (ja) * 1982-04-06 1983-10-12 Teijin Ltd エ−テル化サイクロデキストリンの単離精製法
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT82186B (pt) 1988-04-21
CY1918A (en) 1997-03-07
US4764604A (en) 1988-08-16
JP2562809B2 (ja) 1996-12-11
NZ215350A (en) 1989-03-29
EP0197571A2 (en) 1986-10-15
HK131896A (en) 1996-07-26
KR930007386B1 (ko) 1993-08-09
NO167578B (no) 1991-08-12
FI861064A (fi) 1986-09-16
DK121486A (da) 1986-09-16
EP0636634A1 (en) 1995-02-01
EP0197571A3 (en) 1987-09-30
ZA861930B (en) 1987-10-28
DE3650336T2 (de) 1995-11-02
ATE124055T1 (de) 1995-07-15
ATE159954T1 (de) 1997-11-15
IE66673B1 (en) 1996-01-24
HU198092B (en) 1989-07-28
DE3650655T2 (de) 1998-03-12
AU5476086A (en) 1986-10-16
HUT42514A (en) 1987-07-28
EP0197571B1 (en) 1995-06-21
FI84076C (fi) 1991-10-10
DK121486D0 (da) 1986-03-14
CA1300130C (en) 1992-05-05
KR860009032A (ko) 1986-12-19
EP0636634B1 (en) 1997-11-05
IE860685L (en) 1986-09-15
AU583599B2 (en) 1989-05-04
FI861064A0 (fi) 1986-03-14
FI84076B (fi) 1991-06-28
DE3650655D1 (de) 1997-12-11
NO860971L (no) 1986-09-16
SG48788A1 (en) 1998-05-18
JPS61275301A (ja) 1986-12-05
GB8506792D0 (en) 1985-04-17
US4764604B1 (da) 1990-06-12
NO167578C (no) 1991-11-20
HU206381B (en) 1992-10-28
PT82186A (en) 1986-04-01
ES552984A0 (es) 1987-05-16
DE3650336D1 (de) 1995-07-27
ES8705899A1 (es) 1987-05-16
GR860685B (en) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK176156B1 (da) Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin
US4870060A (en) Derivatives of γ-cylodextrin
DK175288B1 (da) Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5814330A (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin
CA2170622C (en) Oral formulations of an antifungal
CA1314225C (en) Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
KR20200106100A (ko) 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
FI86507C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.
EP2943224B1 (en) Voriconazole inclusion complexes
IE80908B1 (en) Derivatives of gamma-cyclodextrin
CA2189863C (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin
NO171888B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
JP2023544122A (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
DK200201960A (da) Nye derivater af y-cyclodextrin, fremgangsmåder til deres fremstilling samt præparater indeholdende disse og fremgangsmåder til deres fremstilling

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired