ME00293B - Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa - Google Patents
Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksaInfo
- Publication number
- ME00293B ME00293B MEP-2008-381A MEP2008381A ME00293B ME 00293 B ME00293 B ME 00293B ME P2008381 A MEP2008381 A ME P2008381A ME 00293 B ME00293 B ME 00293B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- estrogen
- cyclodextrin
- complex
- composition
- estradiol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 177
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 152
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 130
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 130
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims abstract description 108
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims abstract description 101
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 64
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 64
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 41
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 41
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 31
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 31
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 26
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 6
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 6
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 5
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940007690 drospirenone and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- XFBUZQAUNLRYCT-VTPPTGSRSA-N (6s,8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-VTPPTGSRSA-N 0.000 description 4
- QHTAUDUBRNENFJ-VCNAKFCDSA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 QHTAUDUBRNENFJ-VCNAKFCDSA-N 0.000 description 4
- XFBUZQAUNLRYCT-UHFFFAOYSA-N 6alpha-hydroxy-ethynylestradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CC(O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- XFBUZQAUNLRYCT-ZPNQOMQUSA-N (6r,8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-ZPNQOMQUSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Obezbeđeni su farmaceutski sastavi koji obuhvataju niske doze osetljivih kompleksa između estrogena i ciklodekstrina sa poboljšanom stabilnošću. U specifičnoj realizaciji sastav obuhvata kompleks između etinil estradiola i ?-ciklodekstrin u granulatnom preparatu a u još jednoj realizaciji sastav obuhvata limitiranu količinu polivinilpirolidona pošto je za ovaj inertni punilac pronađeno da degradira etinil estradiol. Dalje, obezbeđen je postupak za poboljšanje stabilnosti estrogena u sastavu i za proizvodnju takvog stabilnog sastava. U osnovi, granulatni preparat je proizveden uz pažljivu kontrolu relativne vlažnosti.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave i formulacije koje obu hvataj u estrogen-ciklodekstrin kompleks koji prenose vrlo visoku hemijsku stabilnost estrogenu. Pronalazak dopušta poboljšanju fizičku stabilnost ciklodekstrin-estrogen kompleksa i hemijsku stabilnost estrogena kao što je etinil estradiol nakon skladištenja.
STANJE TEHNIKE
Degradacija estrogena, kao što je to etinil estradiol, u konvencionalnim farmaceutskim proizvodima je jedno od najkritičnijih pitanja u pogledu života proizvoda na polici. Stabilizacija estrogena može biti postignuta bilo pakovanjem proizvoda u hermetičke kontejnere ili, efikasnije, kao i ovom pronalasku, stvarnim stabilizovanjem farmaceutskog proizvoda.
Farmaceutski pioizvodi koji obuhvataju prirodno ili sintetički izvedene seksualne hormone često sadrže niske doze ovih aktivnih sastojaka. S obzirom na male količine aktivnog sastojka koji se zahteva po jediničnoj dozi, često u rasponu između 0, 1 µg i 500 µg, problematično je proizvesti formulacije jedinične doze sa pouzdanim konzistentnim količinama aktivnog sredstva koje ne varira u okviru jedne šarže ili između šarži. Tako se može desiti da zahtevi uniformnosti sadržaja kako su gore postavljeni od strane zdravstvenih vlasti ne budu ispunjeni.
Šta više, degradacija ovih malih količina aktivnog sastojka dalje doprinosi variranjima aktivnog sastojka u formulacijama sa malom dozom.
Uopšteno, ove formulacije sa malom dozom koje obuhvataju nestabilna aktivna sredstva su problematična u pogledu pripremanja, skladištenja i upotrebe, i postoji potreba za obezbeđivanjem sredstava za stabilizovanje takvih formulacija.
Pravljenje kompleksa estrogena sa ciklodekstrinima se široko upotrebljava radi poboljšanja stabilnosti, rastvorljivosti ili bioupotrebljivosti. Na primer, EP 0 349 091 otkriva sastave koji sadrže komplekse između 17-β-estradiola i dimetil-β-ciklodekstrina radi poboljšanja nazalne administracije, Fridriksdottir et a! (Die Pharmazie, vol. 51, 1996, strane 39-42) opisuje komplekse između ciklodekstrina i 17-β-estradiola radi poboljšanja rastvorljivosti u tečnom rastvoru kao i da bi se poboljšala podjezična primena. Poboljšana rasfvorljivost je takođe fokus US 4, 569, 795, koja se odnosi na kompleks između α-, β- i y-ciklodekstrina i njihovih derivata sa testosteronom, progesteronom, i estradiolom. US 4, 383, 992 otkriva uključivanje jedinjenja rastvorljivog u vodi pravljenjem kompieksa steroidnog jedinjenja, kao što je estrogen sa beta-ciklodekstrinom.
Šta više, US 5, 798, 338 otkriva da je oksidaciona degradacija 17-cc-etinil estradiola smanjena posle formiranja klatrata (kompleksi) između β-ciklodekstrina i 17-α-etinil estradiola.
Pa ipak, iako kompleksacija estrogena sa ciklodekstrinima može da reši kritična pitanja u pogledu rastvorljivosti, bioupotrebljivosti i stabilnosti, i dalje postoje problemi koji se imaju resiti pre nego što kompleksi između aktivnih sredstava kao što su estrogeni i ciklodekstrini, budu pogodni za upotrebu u farmaceutskim proizvodima. Naime, kompleksi su skloni rastvaranju u slobodnom estrogenu i ciklodekstrinu, posebno posle kontakta sa vodom. Nedostatak fizičke stabilnosti ciklodekstrin-estrogen kompleksa rezultira u značajnim količinama slobodnog estrogena prisutnog u sastavima zbog, na primer, izlaganja tečnog medija tokom postupka proizvodnje, posebno tokom granulacije. Kao konsekvenca, životni vek sastava može biti smanjen zbog degradacije slobodnog estrogena.
Šta više, nameravana poboljšana bioupotrebljivost tražena pravljenjem kompleksa estrogena sa ciklodekslrinom nije postignuta zbog nedostatka fizičke stabilnosti ciklodekstrin-estrogen kompleksa i hemijske nestabilnosti slobodnog estrogena.
Različiti pokušaji su učinjeni da bi stabilizovali sastavi koji obuhvataju komplekse između ciklodekstrine i estrogena. Na primer, sastav može biti stabilizovan stabilizovanjem samog kompleksa. Tako, US 4, 727, 064 pokušava stabilizaciju kompleksa posle upotrebe amorfnih oblika kompleksa. Alternativno, kompleksi mogu biti stabilizovani i njihova rastvorljivost povećana posle dodavanja polimera reakcionom medijumu posle kompleksacije, kako je to pokazano kod Loftsson et al. (Int. J.
Pharmaceutics, Vol. 110, 1994, ppl 69-177). EP 0579435 takođe otkriva komplekse između estradiola i ciklodekstrina pri čemu dodavanje polimera reakcionom medijumu povećava konstantnu stabilnost kompleksa.
Sastavi mogu takođe biti stabilizovani posle izbegavanja koraka granulacije u postupku proizvodnje sastava, kako je to otkriveno u WO 00/21570.
Postoji potreba u nauci za postupcima za pripremanje fizički stabilnih kompleksa ciklodekstrina i estrogena i za sastavima, koji poboljšavaju stabilnost i kompleksa i slobodnog estrogena. Postoji dalje potreba u nauci za granulatnim formulacijama koje dopuštaju fizički stabilne ciklodekstrin-estrogen komplekse.
SUŠTINA PRONALASKA
Predmet ovog pronalaska je da obezbedi stabilan i homogeni farmaceutski proizvod koji obuhvata estrogen, pri čemu je stabilnost estrogena značajno poboljšana iznad one koju imaju konvencionalni proizvodi, koji ima kompleksne estrogene i osetljive komplekse između ciklodekstrina i estrogena. Degradacija estrogena, kao što je etinil estradiol, u konvencionalnim proizvodima, je jedno od najkritičnijih pitanja u pogledu života proizvoda na polici.
Iznenađujuće je pronađeno da su proizvodi sa poboljšanom stabilnošću estrogena postignuti sredstvima spravljanja kompleksa estrogena sa cikloedekstrinima, razboritim odabiranjem vezivnih sredstava i/ili odgovarajućom adaptacijom procesa proizvodnje. Shodno tome, produžen je život na polici proizvoda koji sadrži estrogen.
Tako, važan aspekt pronalaska se odnosi na formulacije i sastave koji obuhvataju komplekse između estrogena i ciklodekstrina koji su stabilni uprkos tome što su proizvedeni granulacijom. Time se želi reći da se pronalazak odnosi u prvom aspektu na formulaciju koja obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je formulacija granulirani preparat, navedeni granulirani preparat sadrži relativnu vlažnost od najviše 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na sastave koji obuhvataju i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina; i ii) jedan ili više inertnih punilaca, sastava koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). U njegovoj pogodnoj realizaciji, sastav obuhvata granulirani preparat koji sadrži navedeni kompleks. U daljoj pogodnoj realizaciji, sastav se kompresuje direktno u tabietu ili ekvivalentne jedinične oblike doze.
Tako, nasuprot ranijim otkrićima, moguće dobiti stabilne sastave koji obuhvataju estrogen-ciklodekstrin-kompleks u granuliranom preparatu.
Sastavi ovog pronalaska mogu biti upotrebljeni kao medikamenti U skladu sa tim, upotreba sastava opisanog infra za pripremanje medikamenta za kontracepciju kod žena, za terapiju zamene hormona, ili lečenje akne ili PMDD (predmenstrualne poremećaje disfunkcije), je dalji aspekt ovog pronalaska.
U širem smislu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak poboljšanja stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen-ciklodekstrin kompleks ijedan ili više inertnih punilaca u granuiiranom preparatu, postupak koji obuhvata sledeće korake:
i) formiranje kompleksa između navedenog estrogena i ciklodekstrina; i
ii) mešanje pod granulacionim usiovima navedenog kompleksa sa jednim ili više inertnih punilaca na takav način da relativno vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
Konačno, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje sastava koji obuhvata granulirani preparat kompleksa između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je postupanje sa granulatnim preparatom obuhvata korake
i) punjenje u granulator kompleksa, jednog ili više inertnih punilaca i opciono jednog ili više terapeutski aktivnih sredstava;
ii) uvođenje tečnosti u napunjeni kompleks i jedan ili više inertnih punilaca pod granulacionim uslovima da bi se dobile granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40cC.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pojam "kompleks" podrazumeva da znači kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je molekul navedenog estrogena bar delimično umetnut u šupljinu molekula ciklodekstrina. Dalje, moleku! estrogena može bar delimično biti umetnut u šupljinu više molekula ciklodekstrina, i dva ostatka jednog molekula estrogena mogu svaki biti umetnuti u jedan ciklodekstrin molekul da daju 2: 1 odnos između ciklodekstrina i estrogena.
Tako, kompleks može biti izražen kao uključeni kompleks (klatrat) između estrogena i ciklodekstrina. Slično, kompleks može obuhvatati više od jednog molekula estrogena bar delimično umetnutih u jedan ili više molekula ciklodekstrina, pri čemu su na primer 2 molekula estrogena bar delimično umetnuti na jedan molekul ciklodekstrina, da daju 1: 2 odnos između ciklodekstrina i estrogena. Sigurno su predviđeni i kompleksi gde je jedan estrogen molekul u kompleksu sa jednim ili više molekula ciklodekstrina, kao što su 1 estrogen molekul u kompleksu sa 2 molekula ciklodekstrina ili 3 molekula ciklodekstrina. Tipično, etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks kako se priprema prema ovom pronalasku je pretpostavljeno kompleks između jednog molekula etinil estradiola i dva molekula β-Ciklodekstrina.
Pojam "etinil estradiol-fTCiklodekstrin kompleks" ili "EE-β-CD" podrazumeva da znači kompleks, bilo kog odnosa, između etinil estradiola i β-ciklodekstrina.
Pojam "granulirani preparat" se odnosi na preparat koji se sastoji od pudera, pri čemu je veličina čestice pudera povećana bilo posle postupanja sa tačnošću ili putem kompresije. Tečnost može biti bilo koja vrsta vodenih, ili organskih rastvarača, ili njihova smeša, koja opciono dalje obuhvata vezivno sredstvo kao što je škrob. Tako se, "granulirani preparat" odnosi u širem smislu na granule, pelete i kompresovani puder ili bilo koji česticu formiranu granulacijom, peletacijom ili kompresijom pudera tako da se formira srednja veličina čestice od bar oko 100 µm.
Pojam "ciklodekstrin" podrazumeva da znači ciklodekstrin ili njegov derivat kao i smeše različitih ciklodekstrina, smeše različitih derivata ciklodekstrina i
smeše različitih ciklodekstrina i njihovih derivata. Ciklodekstrin je dalje definisan u skladu sa pronalaskom.
Sadašnji pronalazači su razviii proizvode, pri čemu je značajno poboljšanje stabilnosti estrogena postignuto kombinovanim sredstvima. Jedno od takvih sredstava je razumna adaptacija postupka granulacije kao što je n. pr. disocijacija kompleksa u slobodni estrogen i ciklodekstrin je isključena tokom proizvodnje granuliranog preparata. Sadašnji pronalazači su obezbedili podatke koji ukazuju da je kompleks između etinil estradiola i β-ciklodekstrina slabo stabilan kada je izložen vodi. U stvari, u slučaju da se - kompleks rastvara u vodi, oko 50% kompleksa se dislocira u slobodni etinil estradiol i ciklodekstrin u toku 3 minuta (videti ovde Primer 6). Tako, bez da limitira posebno na teoriju, je stabilnost proizvoda, bar delimično, poboljšana limitiranjem disocijacije kompleksa u slobodni estrogen tokom postupka proizvodnje, pri tome limitirajući sadržaj slobodnog estrogena u konačnom proizvodu.
Prema tome, u prvom aspektu pronalazak se odnosi na formulaciju koja obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je formulacija granulirani preparat, navedeni granulirani preparat ima relavitvnu vlažnost od najviše 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C. Pretpostavljeno, relativna vlažnost je najviše 55%, poželjno najviše 45%, najpoželjnije najviše 40%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
Kao što je ranije navedeno, ovaj pronalazak vodi do stabilnih proizvoda koji obuhvataju osetljive komplekse između estrogena i ciklodekstrina. Tako, u drugom aspektu, pronalazak se odnosi na sastav koji obuhvata:
i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina; i
ii) jedno ili više vezivnih sredstava, sastava koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Inicijalni sadržaj estrogena treba da se razume kao težinski količinu estrogena uključenog u sastav posle proizvodnje konačne formulacije.
U jednoj realizaciji, sastav je u obliku tablete proizvedene direktnom kompresijom sastava. Pretpostavljeno sastav obuhvata ograničenu količinu polivinilpirolidona kako je to ovde dalje objavljeno.
U još jednoj realizaciji, kompleks između estrogena i ciklodekstrina je formulisan u granulirani preparat kako je to ovde definisano.
U pretpostavljenoj realizaciji, sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 90 mas%, poželjnije bar 95 mas%, najpoželjnije bar 97 mas% takvoj od bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja tokom 12 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).
Dalje sredstvo za poboljšanje stabilnosti estrogena u takvim formulacijama i sastavima obuhvata razumno odabiranje vezivnih sredstava takvo da će sadržaj vezivnih sredstava sposobnih da izazovu degradaciju etinil estradiola biti minimalan ili isključen iz formulacija. Jedan takav kritični inertni punilac je polivinilpirolidon. koji se tipično upotrebljava kao vezivno sredstvo za granulaciju fluidnog sloja. Kako je to ovde objavljeno, etinil estradiol je osetljiv na polivinilpirolidon i značajne količine etinil estradiola se degradiraju u formulacijama i sastavima, pa ipak je etinil estradiol zaštićen u obliku klatrata. Na primer, sastavi koji obuhvataju polivinilpirolidon i pripremljeni kako je to otkriveno u Primeru 3 US 5, 798, 338, granulacijom fluidnog sloja imaju slabu stabilnost u pogledu etinil estradiola. Sadašnji pronalazači su pronašli da je u takvom sastavu sadržaj etinil estradiola smanjen 25% u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti (Videti Tabelu 1. 4, Primer 1, Tabela A). Prema tome, jedan aspekt pronalaska se odnosi na sastave/formulacije sa malim sadržajem jedinjenja sa relativno visokim potencijalom oksidacije kao što je oksidacioni potencijal veći od ili sličan polivinilpirolidonu. Na primer, sastavi/formulacije ovog pronalaska pretpostavljeno imaju manje polivinilpirolidona nego sastavi iz Primera 3 US 5, 798, 338. Poželjnije, pogodne realizacije pronalaska se odnose na sastave/formulacije koji obuhvataju najviše 2 mas% polivinilpirolidona, poželjno najviše 1 mas%, još poželjnije najviše 0, 5 mas%, najpoželjnije najviše 0, 2 mas% polivinilpirolidona. Šta više, posebno interesantne realizacije se odnose na sastave/formulacije u osnovi oslobođene od polivinilpirolidona.
individualno, ili dejstvovanjem u saglasnosti, gore pomenuta sredstva rezultiraju u sastavima, pri čemu je estrogen stabilniji nego u konvencionalnim sastavima koji obuhvataju polivinilpirolidon koji se proizvode direktnom kompresijom ili putem neprikladnog postupka granulacije fluidnog sloja. Tako obezbeđeni stabilni sastavi se karakterišu posedovanjem sadržaja navedenog estrogena od bar 90 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena posle skladištenja od 3 meseca na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, sadržaj navedenog estrogena je bar 92 mas%, poželjnije bar 94 mas%, čak još poželjnije bar 96 mas% i najpoželjnije bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena posle skladištenja od 3 meseca na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH).
Na sličan način, sastavi su takođe stabilni na višim temperaturama, n. pr. na 60°C i 75% relativnoj vlažnosti, pri čemu je stabilnost takva da je sadržaj estrogena, kako je to utvrđeno nakon 3 meseca skladištenja na 60°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH), 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena, pretpostavljeno bar 90 mas%, još poželjnije bar 92 mas%, čak još poželjnije bar 94 mas%, najpoželjnije bar 96 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena.
Važno je da su sastavi u skladu sa pronalaskom stabilniji u ambijentalnim uslovima u poređenju sa konvencionalnim sastavima. Tako, sastavi kako su ovde objavljeni imaju poboljšanu stabilnost posle skladištenja od 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH), tako da je navedeni estrogen u količini od bar 95 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena. Pretpostavljeno, sadržaj estrogena je bar 96 mas%, još poželjnije bar 97 mas%. najpoželjnije bar 98 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj estrogena nakon skladištenja tokom 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH).
Kako će stručnjak iz ove oblasti ceniti, estrogen može biti odabran od grupe koja se sastoji od etinilestradiola (EE), estradiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, estriola, estriolsukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovane konjske estrogene kao što je estronsulfat, 17β-estradiolsulfal, 17α-estradiolsulfat, ekviiinsulfat, 17β-dihidroekvilinsulfat, 17α-dihidroekvilinsulfat, ekvileninsulfat, 17β-dihidroekvileninsulfat, 17α-dihidroekviieninsuifat ili njihove smeše. Posebno interesantni estrogeni su odabrani od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiolsulfamata, estradiolvalerat, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša, znatno etinil estradiola (EE), estradiolvalerata, estradiolbenzoata I estradiolsulfamata. Najpoželjniji je etinil estradioi (EE).
U pretpostavljenoj realizaciji gde je estrogen etini! estradioi (EE), neki od proizvoda degradacije su vrlo dobro poznati. Tako, nestabilni sastavi, n. pr. oni koji obuhvataju osetijiv kompleks između etinil estradiola i ciklodekstrina koji su proizvedeni navedenim konvencionalnim postupcima granulacije, obuhvataju degradacione proizvode etini! estradiola, posebno posle skladištenja u određenom vremenskom periodu. Šta više, pošto je više etinil estradiola degradirano u navedenim konvencionalnim sastavima nego u onim razvijenim ovim pronalaskom (videti Primerž, Tabela 1. 3), konvencionalni sastavi mogu da obuhvate veće količine proizvoda degradacije.
Shodno tome, stabilnost u skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska je takva da je zbirni rnolarni proizvod poznatih proizvoda degradacije etinil estradiola najviše 0, 8% u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola. Tako, gde je estrogen etinil estradioi, zbirni rnolarni proizvod 6-α-hidroksi-etinil estradila, 6-(Thidroksi-etinil estradiola, 6-keto-etinil estradiola, Δ6, 7-etinilestradiola i Δ-9, 11-etinil estradiola iznosi ukupno najviše 0, 8% u odnosu na inicijalni rnolarni sadržaj etinil estradiola kako je to utvrđeno nakon skladištenja od 12 meseci na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, zbirni rnolarni proizvod iznosi ukupno najviše 0, 7% a poželjnije najviše 0, 6% pod ovim uslovima skladištenja.
Dalje, stabilnost je takva da zbirni molarni proizvod 6-α-hidroksi-etinil estradila, 6-β-hidroksi-etinil estradiola, 6-keto-etinil estradiola, Δ6, 7-etinilestradiola i Δ-9, 11-etinii estradiola iznosi ukupno najviše 3% u odnosu na inicijalni molarni sadržaj etinil estradiola kako je to utvrđeno posle skladištenja tokom 12 meseci na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti (RH). Pretpostavljeno, zbirni molarni proizvod iznosi ukupno najviše 2% a poželjnije najviše 0, 6% pod ovim uslovima skladištenja.
Kako je to navedeno, predmet ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutski sastav/farmaceutsku formulaciju koja obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, pri čemu je stabilnost navedenog estrogena značajno poboljšana u odnosu na konvencionalne sastave/formulacije. Tako, radi daljeg poboljšanja stabilnosti ili osiguravanja stabilnosti realizacija u skladu sa pronalaskom, sastav/formulacije dalje obuhvataju antioksidant. Antioksidant može biti bilo uključen u granulirani preparat ili dodat sastavu kao dalji inertni punilac.
Ciklodekstrin može biti odabran od α-ciklodekstnna, β-cikiodekstrina, y-cikiodekstrina i njihovih derivata. Ciklodekstrin može biti modifikovan na takav način da neko ili svaki od primarnih ili sekundarnih hidroksila makroprstena, mogu biti aikiiovani iii acilovani. Postupci modifikovanja ovih alkohola su dobro poznati stručnjaku iz ove oblasti u nauci i mnogi su komercialno dostupni. Tako, neki ili svi hidrokisili ciklodekstrina modifikovanih ciklodekstrina mogu biti supstituisani sa O-R grupom ili O-C(0)-R, pri čemu je R opciono supstituisani C1-6-alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil, opciono supstituisani C2-6 alkinil, opciono supstituisana aril ili heteroaril grupa. Tako, R može biti metil, etil, propil butil, pentil, ili heksil grupa. Shodno tome, 0-C(0)-R može biti acetat. Dalje, sa uobičajeno uposlenom 2-hidroksietil grupom, ili 2-hidroksipropil grupom R može biti upotrebljen da derivatizuje ciklodekstrin. Šta više, ciklodekstrin alkoholi mogu biti per-benzilovani, per-benzoilovani, ili benzilovani ili benzoiiovani na samo jednoj strani makroprstena, ili pri čemu je samo 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 hidroksila benzilovano ili benzoilovano. Prirodno, ciklodekstrin alkoholi mogu biti per-alkilovani ili per-acilovani kao što su per-metilovani ili per-acetilovani, ili alkilovani ili acilovani, kao što su metilovani ili acetilovani, na samo jednoj strani makroprstena, ili gde je samo 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 hidroksila alkilovano ili acilovanio, kao što su metilovani ili acetilovani,
Estrogen-ciklodekstrin kompleks može biti dobijen postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti u nauci (n. pr. US 5, 798, 338).
Etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks može takođe biti dobijen putem ko-taloženja kako dalje sledi: Etinil estradiol se rastvara u etanolu; β-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi; rastvor etinil estradiola se dodaje beta-ciklodekstrin rastvoru; dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na 20 do 25°C i potom na 2°C; proizvod kristalizacije se izoluje i osuši.
Alternativno, etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks može biti dobijen na siedeći način: Etinil estradiol se rastvara u acetonu; β-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi; rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru β-ciklodekstrina; dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na temperaturi ispod 25°C; potom, proizvod kristalizacije se izoluje i osuši.
Pretpostavljeno, kompleks između ciklodekstrina i estrogena može imati datu lipofiličnost (hidrofobičnost). Tako se, pogodne realizacije u skladu sa pronalaskom, odnose na one gde kompleks ima n-okatanol/voda koeficijent raspodele kompleksa na pH 7 u rasponu od 2 do 5, pretpostavljeno 3 do 4. Dalje interesantne realizacije obuhvataju kompleks u kristalnom obliku.
Tako se. u limitiranom aspektu, pronalazak odnosi na kristalne komplekse između estrogena i cikiodekstrina. Pojam "kristalni" odnosi se na različite modifikacije fizičke strukture jedinjenja, gde deo jedinjenja može biti u amorfnom obliku. Kristalna jedinjenja mogu biti karaktrerisana time da su hidratovana i zadržana kristalna voda. Konačno, kompleksi mogu biti definisani primerima koji su ovde dati kao što su oni hidratovani kompleksi otkriveni u Primeru 12. Šta više, Kristalni kompleks može sadržati delove slobodnog etinil estradiola i slobodnog cikiodekstrina.
Pretpostavljeno, kompleks obuhvata β-Ciklodekstrin ili njegov derivat, najpoželjnije β-ciklodekstrin. Tako je, u posebno pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, koja je kombinacija poželjnih realizacija, estrogen etinil estradio! a ciklodekstrin je β-ciklodekstrin.
U alternativnoj realizaciji pronalaska, sastav dalje obuhvata jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava. Tako, u ovoj realizaciji, sastav dalje obuhvata progestogen. Progestogen može biti odabran od grupe koja se sastoji od drospirenona, levonogestrela, norgestrela, gestodena, dienogesta, ciproteronacetata, noretisterona, noretisteronacetata, desorgestreia, 3-keto-desorgestrela. Pa ipak, pretpostavljeni progestogen je drospirenon.
U pretpostavljenoj realizaciji gde je terapeutski aktivna supstranca drospirenon., navedeni drospirenon može opciono biti mikronizovan. U pretpostavljenoj realizaciji gde je aktivna supstanca drospirenon, sav ili suštinski sav navedeni drospirenon može biti prisutan kao kompleks sa ciklodekstrinom. Kako će stručnjak iz ove oblasti to ceniti, disocijacija drospirenon ciklodekstrin kompleksa može rezultirati u smeši ciklodekstrin-kompleksovani drospirenon i nekompleksovani (slobodan) drospirenon. Kao što je to slučaj kod nekompieksovanog drospirenona, kompleksovani drospirenon može takođe biti mikronizovan.
Kako je navedeno, sastavi i formulacije obuhvataju niske doze aktivnog sredstva, kao što tipične realizacije u skladu sa pronalaskom obuhvataju estrogen u količini koja odgovara terapeutski ekvivalentnoj količini etinil estradiola od oko 0, 002 mas% do 2 mas%.
U drugim tipičnim realizacijama, sastav/formulacije obuhvataju estrogen, etinil estradiol, u količini od oko 0, 002 mas% do 2 mas%. Pretpostavljeno, količina je od oko 0, 004 mas% do 0, 2 mas%, još poželjnije od oko 0, 008 mas% do 0, 1 mas%, najpoželjnije od oko 0, 02 mas% do 0, 05 mas%.
Kada se uzme u obzir količina ciklodekstrina kao u pretpostavljenim realizacijama gde je estrogen etinil estradiol a ciklodekstrin je β-ciklodekstrin, etinil estradiol je u količini u zavisnosti od etinil -estradiol-β--ciklodekstrin kompleksa od oko 5 mas% do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 8 mas% do 15 mas%, najpoželjnije od oko 9 mas% do 13 mas%.
Dalje, u skladu sa pronalaskom, odnos između estrogena i ciklodekstrina može se podešavati. Prema tome, u pogodnim realizacijama, estrogen je u količini zavisnoj od ciklodekstrina na takav način da je molarni odnos između estrogena i ciklodekstrina od oko 2: 1 do 1: 10, pretpostavljeno od oko 1: 1 do 1: 5, najpoželjnije od oko 1: 1 do 1: 3, kao što su 1: 1 i 1: 2
U realizacijama gde sastav dalje obuhvata terapeutski aktivno jedinjenje i gde je to pomenuto jedinjenje drospirenon, drospirenon je u količini od oko 0; 4 % do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 0, 8 mas% do 10 mas%, poželjnije od oko 1, 5 mas% do 5 mas%.
Dalji predmet pronalaska treba da obezbedi sastav ili formulaciju kako je to vode opisano koji dalje formulisan kao jedinični oblik doze, pretpostavljeno kao tableta, kapsula ili kesica.
Tipična realizacija pronalaska se odnosi na sastav ili formulaciju u obliku granuia, peieta ili suvih kompresovanih smeša koje mogu biti napunjene u tvrde želatin kapsule ili kesice, ili kompresovane u jezgra tableta. U tom slučaju, sastav ili formulacija obuhvata (mas%):
i) Aktivno sredstvo: kompleks između etinil estradiola i; 3-ciklodekstrina;
ii) 0-95 mas% sredstava za punjenje kao što su laktoza, škrob, celuloza i/ili druga;
iii) 0-15 mas%sredslava za vezivanje kao što su škrob, celuioza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, maltodekstrin i/ili druga;
iv) 0-5 mas% klizna sredstva kao što je koloidalni silikon dioksid i/i! i drugi;
v) 0-15 mas% sredstava za dezintegraciju kao što su škrob, karmeloza-kalcijum, kroskarmeloza-natrijum, karboksimetilskrob natrijum i/ili druga;
vi) 0-5 mas% stabilizatora/antioksidanata kao što su tokoferoiacetat propil galat, askorbinska kiselina, askorbinski palmitat i/ili druga; i
vii) 0-5 mas% lubrikanata kao što je magnezijum stearat i/ili drugi.
U realizaciji gde sastav/formulacija dalje obuhvata terapeutski aktivno jedinienje, kao stoje progestogen, pretpostavljeno drospirenon, tipična formulacija može dalje da obuhvati 0, 1-15 mas% drospirenona.
Posebno interesantna formulacija se odnosi na jedinični oblik doze koji obuhvata:
Drospirenon (mikronizovan) 3, 00mg
Etinil estradiol kao β-ciklodekstrin klatrat (mikronizovan) 0, 02mg*
Laktoza 48, 18mg**
Kukuruzni škrob 28, 00mg
Magnezijum stearat 0, 8 mg
Voda (pomoć u postupku)
*0,02 je koncentracija etinil estradiola (kada se ne uzima u razmatranje β-ciklodekstrin). Količina etinil estradiola u β-ciklodekstrin klatrat je 9, 5 do 12, 5%.
*Kkoličina laktoze koja se ima podesiti prema količini β-cikiodekstrina.
Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak poboljšanja stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen i jedan ili više inertnih puniiaca u granulatnom preparatu, postupak koji obuhvata sledeće korake:
i) formiranje kompleksa između navedenog estrogena i ciklodekstrina; i
ii) mešanje pod granulacionim usiovima navedenog kompieksa sa jednim ili vise inertnih punilaca na takav način da relativna vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
Kako je to ovde opisano, ovaj postupak stabilizovanja rezultira u sastavima koji su stabilniji nego ono što je izvešteno za konvencionalne sastave.
Važne karakteristike koje vode poboljšanoj stabilnosti odnose se, bar delimično, na postupak granulacije i na pravilan izbor inertnih punilaca.
Tako se, postupak poboljšanja stabilnosti odnosi na pravilno podešavanje relativne vlažnosti granuliranog preparata. Najvažnije je da relativna vlažnost ne sme da pređe 60% relativne vlažnosti, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C. Pretpostavljeno, relativna vlažnost ne prelazi 55%, poželjnije ne prelazi 45%, najpoželjnije ne prelazi 40%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C.
U daljem odnosnom aspektu ovde, pronalazak se odnosi na postupak za poboljšanje stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu koji obuhvata estrogen i jedan ili više inertnih punilaca, postupak koji obuhvata sledeće korake:
i) formiranje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; i
ii) dodavanje inertnih punilaca u količini da se minimizuje ukupna količina inertnih punilaca koji imaju potencijal oksidiranja veći ili sličan polivinilpirolidonu.
Cilj je da se isključi ili minimizuje količina inertnih punilaca, koji imaju oksidacione potencijale veće ili slične polivinilpirolidonu.
Tako se postupak stabilizovanja takođe odnosi na limitiranje sadržaja inertnih punilaca sa potencijalom oksidiranja većim od ili sličnim polivinilpirolidona, uključujući limitiranje sadržaja polivinilpirolidona u sastavima/formulacijama Tako se interesantne realizacije pronalaska odnose na one gde jedan ili više inertnih punilaca obuhvata polivinilpirolidon u količini od najviše 2 mas%. Pretpostavljeno, količini je najviše 1 mas%, još poželjnije najviše 0, 5 mas%, najpoželjnije najviše 0, 2 mas%. U vrlo poželjnoj realizaciji, postupak poboljšanja stabilnosti se odnosi na isključenje polivinilpirolidona iz farmaceutskog sastava. Tako se postupak stabilizovanja estrogena u farmaceutskom sastavu odonosi na sastav/formulaciju koja je u osnovi oslobođena od polivinilpirolidona.
Dalji predmet pronalaska je da se obezbedi postupak za pripremanje sastava i formulacija koje su stabilne i homogene i kako je to opisano supra. Pogodni uslovi postupka obuhvataju korake pripremanja granulacione tečnosti, individualnog punjenja aktivnih sredstava i jednog ili više inertnih punilaca u opremu pogodnu za granulaciju, granulaciju i sušenje. Ovde u pretpostavljenoj realizaciji, tako dobijene granule imaju relativnu vlažnost najviše 60%.
Tako se pronalazak odnosi na postupak za proizvodnju granuliranog preparata koji obuhvata kompleks izmeđi estrogena i ciklodekstrina, pri čemu postupanje kod pripremanja granulata obuhvata korake:
i) punjenje kompleksa i jednog ili više inertnih punilaca u granulator;
ii) uvođenje tečnosti u napunjeni kompleks i jednog ili više inertnih punilaca pod granuiacionim uslovima da bi se dobile granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
Postupak vodi do novih sastava koji obuhvataju manje degradirani estrogen i manje proizvoda degradacije u poređenju sa onim sastavima koji su proizvedeni konvencionalnim postupcima kao što su one granulacione tehnike koje upotrebjavaju polivinilpirolidon i/ili tehnike gde relativna vlažnost nije odgovarajuće podešena.
Tako su, u pretpostavljenim realizacijama u skladu sa pronalaskom, uslovi granulacije čak još više ograničene na takav način da relativna vlažnost granuiiranog preparata ne prelazi 55%, poželjno ne prelazi 45%, najpoželjnije ne prelazi 40%, kao što je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C. Dalje, količina polivinilpirolidona je ograničena.
Kako je to već navedeno, formulacija obuhvata male doze aktinih sredstava, posebno etinil-estradiol-ciklođekstrin kompleksa. Shodno tome, kritično je da se postignu homogene formulacije i da ispunjavaju zahteve uniformnosti sadržaja. Tako je važno pitanje za razmatranje, kada se proizvode sastavi/formulacije koji sadrže male doze aktivnog sastojka, homogenost granuiiranog preparata. Uobičajena praksa primenjuje upotrebu prethodnih mikseva aktivnog sastojka sa inertnim puniocem, n. pr., laktozom kada se proizvode formulacije sa malim dozama. Prethodni miks je normalno sačinjen u odvojenom koraku pravljenja smeše. Pa ipak, sadašnji pronalazači su razvili postupak za proizvodnju formulacija sa malim dozama bez koraka prethodnog mešanja aktivnog sredstva sa pogodnim inertnim puniocem.
Tako se, interesantna realizacija pronalaska odnosi na postupak kako je to opisano supra gde su kompleks i opciono dalje jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava obezbeđeni kao individualna sredstva bez prethodnog mešanja sa inertnim puniocima. U daljoj realizaciji koja se na ovo odnosi, jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava, kao što je drospirenon, su dalje dodati granulatoru.
Kako je to već navedeno, pravilno adaptirani postupak pronalaska vodi do proizvodnje homogenih šarži granulatnog preparata. U slučaju gde postupak dalje vodi do jediničnih oblika doze, kao što je tableta, uniformnost sadržaja je postignuta. Tako, u vrlo pogodnim realizacijama pronalaska, šarže konačnog granulata i/ili konačnih jediničnih oblika doze prilagođavaju se sa uniformnošću sadržaja tako da su u rasponu od 85% i 115%, pretpostavljeno u rasponu od 90% do 110%, još poželjnije u rasponu od 95% do 105%. Uniformnost sadržine se utvrđuje uzimanjem 10 nasumičnih uzoraka granuliranog preparata ili nasumičnim uzimanjem 10 tableta iz šarže sa tabietama, utvrđivanjem kvantitativnog sadržaja estrogena u svakom uzorku ili tableti, i konačno izračunavanjem koeficijenta variranja na osnovu individualnih količina estrogena.
Male doze na koje se poziva u ovom kontekstu se odnose na sastave/formulacije koje obuhvataju kompleks u količini od oko 0, 005% mas% do 20% mas%, pretpostavljeno od oko 0, 01 mas% do 2 mas%, još poželjnije od oko 0, 05 mas% do 1 mas%, čak još poželjnije od oko 0, 1 mas% do 0, 7 mas%, najpoželjnije od oko 0, 15 mas% do 0, 5 mas%.
Granulacija može biti obezbeđena bilo kojom opremom koja će dati stabilni i homogeni granulat u skladu sa pronalaskom. To znači bilo koju opremu pogodnu za dobijanje granula koje imaju relativnu vlažnost od najviše 60%, pri temperaturama od 20°C do 40°C. Pa ipak, u pretpostavljenoj realizaciji, granulacioni uslovi su obezbeđeni granulacijom fluidnog sloja.
Dalji predmet pronalaska se odnosi na upotrebu ovde i u primerima opisanih sastava u pripremanju medikamenta za kontracepciju kod žena, za terapiju zamene hormona, ili za lečenje akne ili PMDD (predmenstrualnog disfunkcionalnog poremećaja).
Upotreba jedinjenja ovog pronalaska za terapiju zamene hormona se odnosi na lečenje menopauznih, pred-menopauznih i/ili post-menopauznih simptoma kod žena. Medikament je pogodno formulisan tipično za oralnu upotrebu u skladu sa opštim znanjem stručnjaka u farmaceutskoj nauci.
U pretpostavljenoj realizaciji, medikament je pogodan za inhibiranje ovulacije kod žene. Po strani od njegove sposobnosti da inhibira ovulaciju, za sastav pronalaska je pronađeno da poseduje izražene anti-androgene osobine i prema tome može biti upotrebljen u prevenciji ili lečenju androgenom izazvanih poremećaja, posebno akne. Takva upotreba može biti nezavisna od uporedne upotrebe kao kontraceptivnog sredstva kako je to gore otkriveno. Dalje, pošto je drospirenon antagonist aldosterona, ima diuretske osobine pa je prema tome pogodan za protivdejstvo na osobine zadržavanja vode etinil estradiola.
Kako je to već navedeno, upotreba sastava za pripremanje medikamenta za oralnu administraciju, pretpostavljeno obuhvata upotrebu sastava koji obuhvataju kompleks između etinil estradiola i β-ciklodekstrina i dalje obuhvatanje terapeutski aktivnog sredstva. Najpoželjnije, sredstvo je drospirenon. U kombinaciji pretpostavljenih realizacija, doza etinil estradiola je od 0, 015 m do 0, 04 mg, posebno od 0, 015 mg do 0, 03 mg, a doza drospirenona je od oko 2, 5 mg do 3, 5 mg, posebno oko 3 mg za dnevnu jediničnu dozu. Još posebnije, sastavi pronalaska obuhvataju količinu drospirenona koji odgovara dnevnoj dozi od oko 3, 0 do 3, 5 mg i etinil estradiol u količini koja odgovara od oko 0, 015 do 0, 03 mg.
Medikament za upotrebu u inhibiciji ovulacije može biti jedno-fazni sastav, odnosno pripremanje pri čemu količine aktivnog sredstva ostaju konstantne tokom celog bar perioda od 21 dan, ili količine bilo jednog ili oba aktivna sredstva mogu varirati tokom perioda od 21 dan da bi se generisao preparat iz više faza, n. pr., pripremanje iz dve ili tri faze, suštinski objavljeno u, n. pr., EP 148 724.
U interesantnoj realizaciji ovog pronalaska koji se odnosi na upotrebu medikamenta za inhibiranje ovulacije, medikament se administrira svaki dan tokom bar 21. uzastopnog dana, dnevna doza obuhvata kombinaciju drospirenona i količini od oko 2 mg od oko 4 mg a etinil estradiola u količini od oko 0, 01 do oko 0, 05 mg, praćeno administriranjem, svakog dana od 7 ili manje uzastopnih dana, dnevne jedinične doze koja se sadrži aktivno sredstvo, ili alternativno, ne administriranjem jediničnih doza tokom 7 dana ili kraće.
U daljoj pogodnoj realizaciji, svako od jediničnih dnevnih doza koja obuhvata kombinaciju drospirenona i etinil estradiola ima se administrirati tokom 21, 22, 23 ili 24 uzastopnih dana, i svako od dnevnih jediničnih doza koje ne sadrže aktivno sredstvo mogu biti administrirani tokom 7, 6, 5 ili 4 uzastopna dana, kako već to odgovara. Dalje, dnevne jedinične doze koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola mogu biti administrirane 28 uzastopnih dana ili 30 ili 31 uzastopni dan. Pogodno, upotreba navedenog medikamenta obuhvata administriranje, svako dana od bar 21 uzastopnog dana, dnevne jedinične doze koja obuhvata kombinaciju drospirenona u količini od oko 2 mg do 4 mg i etinil estradiola u količini od oko 0, 01 do 0, 05 mg, praćeno administriranjem, svakog od 7 dana ili manje uzastopnih dana, dnevne jedinične doze koja sadrži samo etinil estradiol u količini od oko 0, 01 mg o do oko 0, 05 mg.
U ovom alternativnom postupku, dnevne jedinične doze koje obuhvataju drospirenon i etinil estradiol mogu biti administrirane tokom 21, 22, 23 ili 24 uzastopna dana, i pri čemu dneven jedinične doze koje obuhvataju samo etinil estradiol mogu potom biti administrirane tokom 7, 6, 5 ili 4 uzastopna dana, kako je to već odgovarajuće. U daljoj realizaciji postupka, dnevne jedinične doze koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola se administriraju 2-4, pretpostavljeno 2 do 3 puta 28 uzastopnih dana, praćeno administracijom dnevnih jediničnih doza koje obuhvataju kombinaciju drospirenona i etinil estradiola tokom 21 uzastopnog dana i potonjom administracijom dnevnih jediničnih doza koje obuhvataju samo etinil estradiol tokom 7 uzastopnih dana.
Ovaj pronalazak je dalje definisan putem Primera.
KRATAK OPIS PRIMERA
Primer 1 otkriva farmaceutski proizvod u skladu sa nekim realizacijama ovog pronalaska zajedno sa farmaceutskim proizvodima poznatim stručnjacima u nauci. Tabela 1. 3 ilustruje ispunjavanje u smislu stabilnosti u poređenju sa poznatim formulacijama posle fiksnog perioda pod kontrolisanim uslovima okruženja. Podaci pokazuju da direktna kompresija smešanog pudera rezultira dobrom stabilnošću etinil estradiola kada je obezbeđen u obliku ciklodekstrin kompleksa (Proizvod D). Proizvod E se priprema da bude oslobođen od polivinilpirolidona u skladu sa ovim pronalaskom. Ovaj proizvod takođe pokazuje dobru stabilnost etinil estradiola uprkos tome što je proizveden granulacijom. Pa ipak, u slučaju gde proizvod uključuje polivinilpirolidon i koji je proizveden u skladu sa Primerom 3 u US 5, 798, 338 (Tableta A), proizvod ima slabu stabilnost.
Primer 2 ilustruje stabilnost EE u Formulacijama D i E u poređenju sa drugim formulacijama u pogledu kvara proizvoda izolovanih iz uzoraka nakon skladištenja posle fiksiranog perioda pod kontrolisanim uslovima okruženja.
Primer 3 otkriva sadržaje jedne realizacije ovog pronalaska, gde sastava daije obuhvata drospirenon.
Primer 4 opisuje morfoligiju nekih fizičkih karakteristika tipičnog oblika doze formulacije u skladu sa ovim pronalaskom.
Primer 5 otkriva tipičan postupak za pripremanje tablete.
Primer 6 opisuje postupak u kome su proučavane određene fizičke osobine, naime konstanta brzine konstante disocijacije kompleksa između EE i CD. Za polu-život 1: 1 kompleksa je utvrđeno da je 155, 8 s a za konstantu
disocijacije je utvrđeno da je 4, 45 x 10-3 s-1.
Primer 7 opisuje postupak u kome se proučava konstanta stabilnosti ekvilibrijuma (konstanta formiranja) kompleksa između EE i CD. Za konstantu stabilnosti 1: 1 kompleksa je pronađeno da je 9, 5 x 10-4 M-1. Za rastvorljivost kompleksovanog etinil estradiola je pronađeno da je poboljšana u poređenju sa slobodnim steroidom.
Primer 8 opisuje postupak u kome se proučava konstanta stabilnosti ekvilibrijuma (konstanta formiranja) kompleksa između EE i CD. Otkrivena je konstanta stabilnosti u 1: 1 i 1: 2 kompleksu u kiselom medijumu. Za rastvorijivost kompleksovanog etinil estradiola je pronađeno da je poboljšana u poređenju sa slobodnim steroidom u kiselom medijumu.
Primer 9 otkriva postupak u kome je za konstantu disocijacije kiseline (pKa) EE-CD kompleksa u vodenom mediju utvrđeno da je otprilike 10, 51 u poređenju sa pKa od otprilike 10, 25 slobodnog steroida.
Primer 10 opisuje postupak u kome je utvrđen n-okatnol/voda koeficijent particije EE-CD kompieksa i njegova zavisnost od pH. Njegova log P vrednost je u rasponu od 3, 20 do 3, 53.
Primer 11 razmatra da li etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks može da postojiu višestrukim oblicima čvrstog stanja i da obezbedi postupke testiranja, koji mogu da otkriju i razlikuju između takvih oblika.
Primer 12 opisuje tipične preparate EE-CD kompleksa.
Primer 1.
Degradacija etinil estradiola u različitim formulacijama.
Istražuju se komparativni podaci stabilnosti pet formulacija tablete koje obuhvataju etinil estradiol. Različite formulacije se razlikuju jedna od druge u pogledu postupka proizvodnje, upotrebe etinil estradiola u obliku ciklodekstrin kompleksa i upotrebu polivinilpirolidona 25. 000 (PVP). Tableta A se priprema kako je to otkriveno u US 5, 798, 338, Primer 3, putem granulacije fluidnog sloja zasnovano na prethodnom mešanju aktivnog sastojka sa laktozom i bez podešavanja relativne vlažnosti granula. Tablete, B, C i E se pripremaju u skladu sa postupkom proizvodnje koji je ovde otkriven.
Tabela 1. 1
Pregled parametara filmom obloženih tableta
*Granulacija fluidnog sloja kako je to otkriveno u Primeru 3, US 5, 798, 338, **granulacija fluidnog sloja kako je to otkriveno ovde u primeru 5, PVP = polivinilpirolidon.
Sastav formulacija koje se testiraju
Rezultati
Sadržaj etinil estradiola se utvrđuje putem HPLC odmah posle proizvodnje (start) i posle skladištenja u različitim uslovima na 3 meseca i 12 meseci. Sadržaj etinii estradiola je izražen u odnosu na inicijalni sadržaj etinil estradiola koji je dodat svakoj formulaciji.
Primer 2.
Obrazovanje oksidacionih proizvoda degradacije etinil estradiola
Sadržaj poznatih oksidacionih proizvoda degradacije etinil estradiola se utvrđuje putem HPLC posle skladištenja tokom 12 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) tokom 12 meseci. Molarni sadržaj svakog proizvoda degradacije je izražen relativno u odnosu na inicijalni molarni sadržaj etinil estradiola koji se dodaje svakoj fomulaciii. Istražuju se četiri formulacije kao i čist etinil estradiol i etinil estradiol β-ciklodekstrin kompleks.
n. u = ne utvrđeno; 6-α-OH-EE = 6-α-hidroksi-etinil estradiol; 6-β-OH-EE = 6-β--hidroksi-etinil estradiol; 6-Keto-EE = 6-keto-etinil estradiol; Δ9, 11-EE =
Δ9, 11-etinil estradiol.
Tabela 2. 2 Stabilnost rezultira posle 12 meseci, 40°C, 75% RH
n. u = ne utvrđeno; 6-α-OH-EE = 6-α-hidroksi-etinil estradiol; 6-β-OH-EE = 6-β-hidroksi-etinil estradiol; 6-Keto-EE = 6-keto-etinil estradiol; A9, 11-EE =
A9, 11-etinil estradiol.
Primer 3.
Opisani su tipični sastavi koji se sastoja od jezgra tablete. Jezgro tablete može opciono biti obloženo filmom ili šećerom upotrebom opisanih sastojaka. Specifični sastojci su tipično pogodni sastojci u skladu sa pronalaskom, ali nisu limitirani samo na njih.
Tabela 3.
Primer 4.
Pretpostavljeni sastavi
Pretpostavljeni sastav se sastoji od dole registrovane. Veličina šarže je 200. 000 - 550. 000 tableta (položaj razvoja) i 2, 5 Mio tableta pa do 5 Mio tableta (položaj proizvodnje), svaka ponaosob. Voda se upotrebljava kao pomoć u postupku za proizvodnju mase tablete (granulacija fluidnog sloja) i oblaganje filmom.
Primer 5.
Postupak proizvodnje
Postupak proizvodnje obuhvata sledeće korake:
• Pripremi granulacionu Suspenduj kukuruzni škrob u prečišćenoj tečnost vodi i dodaj ovu suspenziju prečišćenoj
vodi tokom mešanja
vrućim vazduhom. Poliraj i proveri uniformnost težine, vreme dezintegracije i prinos.
Primer 6.
Disocijacija EE- β-CD kompleks
Utvrđuje se konstantna brzina konstante disocijacije EE-β-CD kompleksa u vodenom rastvoru.
Postupak testa
Kada se rastvori u vodi, etinil estradiol-β-Ciklodekstrin kompleks disocira u svoje komponente, etinil estradiol (EE) i ligand β-Ciklodekstrin (CD), praćeno pravilom ravnoteže dejstva masa.
U ovom proučavanju, brzina disocijacije 1: 1 kompleksa se utvrđuje upotrebom postupka zaustavljenog ublaženog protoka pute. m konduktometrijske detekcije. Posredan postupak se primenjuje na osnovu kompetitivne reakcije upotrebom natrijum-dodecilsulfata (SDS) koji takođe formira kompleks. SDS kao soje disociran u vodenom rastvoru i dovoljno doprinosi specifičnoj provodljivosti. Kada se SD anjon vezuje za β-Ciklodekstrin, kompleks koji se formira će biti manje mobilan kao slobodni SD" jon u vodi i elektroprovodljivost rastvora će se smanjiti. Razlika u provodljivosti slobodnog DS" anjona i kompleksnog anjona se upotrebljava
da bi se detektovalo kinetičko oslobađanje etinii estradiola od klatrat kompleksa sa zaustavljenim kinetičkim aparatom koji ima detektor provodljivosti.
Pregled rezultata
Konstantna brzina disocijacije Etinii estradiol-β-Ciklodekstrin 1: 1 kompleksa se utvrđuje da iznosi: Kd = 4, 45 • 10-3 s-1
Pod prvim određenim uslovima polu-život disocijacije Etinii estradiol-β-Ciklodekstrin 1: 1 kompleksa se izračunava da iznosi: 11/2 = 155, 8 s (2, 6 min)
Primer 7.
Konstantna stabilnost EE-J3-CD kompleksa u bodenom rastvoru.
Utvrđuje se Ravnotežna konstanta stabilnosti (Konstanta formiranja) EE-β-CD kompleksa u vodenom rastvoru.
Poreklo <. ->
Supstanca lek etinii estradiol-β-ciklodekstrin Kompleks je klatrat kompleks koji sadrži jedan molekul Etinii estradiola i dva molekula β-ciklodekstrina. Formiranje etinii estradiol-β-ciklodekstrin klatrat u vodenom rastvoru iz njegovih komponenti etinii estradila (S) i liganda β-ciklodekstrina
) je definisano sledećim jednačinama prema pravilu dejstva masa.
Utvrđuje se putem tehnike fazne rastvorljivosti ravnotežna konstanta stabilnosti (konstante formiranja). Jedino je za K12 dobijena gruba procena.
Pregled rezultata
Dobijeni su sledeći podaci putem tehnike dijagrama fazne rastvorljivosti
Primer 8.
Konstanta stabilnosti EE-β-CD kompleksa u 0, 1 M HCI
Utvrđuje se ravnotežna konstanta stabilnosti (konstanat formiranja) EE-β-CD
kompleksa u 0, 1 M HCL kao što je to opisano u Primeru 7.
Pregled rezultata
Dobijeni su sledeći podaci tehnikom dijagrama fazne rastvorljivosti (PSD) u
Primer 9.
Konstanta disocijacije EE-β-CD kompleksa u vodenom rastvoru
Utvrđuje se konstanta disocijacije kiseline EE-β-CD kompleksa u vodenom
mediju.
Poreklo
Supstanca lek etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks je klatrat kompleks koji sadrži jedan molekul etinil estradiola i dva molekula β-ciklodekstrina. U vodenom rastvoru, etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks disocira u svoje komponente prema pravilu dejstva masa. Kod merenja se upotrebljava ograničenje disocijacije etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleksa u vodenom rastvoru koji sadrži otprilike 300 puta (0, 0114 molarno) više β-ciklodekstrina od etinil estradiola. PKa se meri postupkom fotometrijskog titriranja praćenjem uputstva datog u Tehničkoj knjižiti procene okruženja.
Pregled rezultata
Utvrđuje se da je konstanta kisele disocijacije teini! estradiol-β-cikiodekstrin kompleksa na 20 °C: pKa = 10, 51 ± 0, 03
Radi upoređenja pKa etinil estradiola u odstustvu β-ciklodekstrina je:
PKa = 10, 25 ±0, 04
Log P vrednost EE-β--CD kompleksa Poreklo
Supstanca lek, etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleks, je kompleks koji sadrži jedan molekul etinil estradiola i dva molekula β-ciklodekstrina.
Deo etinil estradil-β--ciklodekstrin kompleksa se utvrđuje posle uravnoteženja u sistemu sa dve faze, n-oktanol/voda. Samo ukupna količina etinil estradiola u vodenoj i oktanskoj fazi može biti utvrđena. Radi utvrđivanja zavisnosti od pH očiglednog n-oktanol/voda koeficijenta raspodele etinil estradiola merenja se obavljaju na pH 5, 7 i 9 sa postupkom mućkanja balona u skladu sa OECD uputstvom 1071). Merenja se obavljaju sa vodenim rastvorima puferovanim na pH 5, 7 i 9. Utvrđuje se putem HPLC koncentracija etinil estradiola u svakoj fazi posle uravnoteženja na 25 °C.
Pregled rezultata
Oblici u čvrstom stanju etiriil estradiol-β-ciklodekstrin kompleksa.
Utvrđeni su višestruki oblici u čvrstom stanju etinil estradiol-β-ciklodekstrin kompleksa, i obezbeđeni su postupci testiranja koji mogu da otkriju i razlikuju takve oblike.
Poreklo
Istražuju se različiti proizvodi kristalizacije dobijeni pod različitim uslovima kristalizacije, sušenja i skladištenja u pogledu oblika u čvrstom stanju. Primenjuje se odabiranje sledećih analitičkih postupaka da bi se identifikovali i karakterisali oblici u čvrstom stanju kako se već to proceni odgovarajućim i mogućim:
Postupak difrakcije X-zraka na uzorcima praška (XRPD) Diferencijalna termalna analiza (DTA) u kombinaciji sa termogravimetrijom (TG)
Diferencijalna kalorimetrija skaniranja (DSC) u kombinaciji sa termogravimetrijom (TG)
Pregled rezultata
Dokazi o formiranju kompleksa se dobijaju istraživanjem čistog etinil estradiola i beta-ciklodekstrina, mehaničkih smeša obe supstance kako i uzoraka etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleksa putem difrakcije X-zraka i termalne analize. Prema istraživanjima bar oko 90% etinil estradiola treba da se veže u kompleks.
Prevalentni oblik etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleksa je onaj hidrata koji sadrži različite količine vode. Variranje sadržaja vode je posledica inherentne osobine slobodnog ciklodekstrina kao njegovih uključenih jedinjenja (kompleksi i klatrati), uravnoteženja bar dela hidrat-vode sa ambijentalnom atmosferom. Prilikom skladištenja, utvrđuje se uravnoteženi sadržaj vode koji zavisi od temperature, pritiska i relativne vlažnosti. Hidrat-voda može biti lako izgubljena sa kristalne rešetke. Pod još ozbiljnijim uslovima sušenja kristalna voda se može ukloniti, pa ipak rezultirajući materijal je ekstremno higroskopan i prema tome nije relevantan za lekovitu supstancu. Isto se odnosi na hidrate potpuno zasićene u vodi, koji su stabilni samo u prisustvu roditeljske tečnosti i pod relativnom vlažnošću većom od 97%. Tako, bilo koje razmatranje o oblicima u čvrstom stanju etinil estradiol-(3-ciklodekstrin kompleksa mora da se koncentriše na karakterizaciju raspona hidrata koji imaju intermedijarne sadržaje vode sa gornjim limitom zasićenja vode.
Hidrat-voda je deo kristalne rešetke pa su prema tome alternacije sadržaja vode povezane sa promenama u kristalnoj rešetki. Ovo se manifestuje razlikama u uzoraka praška X-zraka šarži klatrat sa varirajućim sadržajem vode. Prema ovim uzorcima četiri različita oblika se mogu razlikovati. Šarže tipa I sadrže manje od 1% vode. U šaržama tipova II i III pronađeno je između 4% i 10% vode, i 8% i 15% vode, za svaki tip ponaosob. Tip IV se karakteriše sadržajem vode većim od 15%. Pa ipak, ne postoji jasna linija podele između dva susedna tipa. Pozicija vrhova difrakcije se menja postepeno zbog uvećanja i skupljanja kristalne rešetke tokom sorbcije i desorbcije. Istraživanja četiri tipa diferencijalnom termalnom analizom u kombinaciji sa termogravimetrijom pokazuju da dehidratacija nastaje između 25°C i 170°C.
Različiti oblici se iako i povratno menjaju između sebe podešavanjem amijentalnih uslova vlažnosti. Ponašanje ukazuje na značajnu rigidnost strukturalnog okvira koji ne dopušta duboke alternacije osnovnog aranžmana beta-ciklodekstrin/etinil estradiol čvrstih blokova za građenje Tokom hidratacije i dehidratacije.
Primer 12.
Pripremanje etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleksa
Etinil estradiol-beta-ciklodekstrin kompleks se dobija zajedničkim taloženjem
kako dalje sledi:
Postupak 1 (P1): Etinil estradiol se rastvar u etanolu. β-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi. Rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru β--ciklodekstrina. Dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na 20 do 25°C i potom na 2°C. Proizvod kristalizacije se izoluje i osuši postupcima opisanim infra.
Postupak 2 (P2): Etinil estradiol se rastvara u acetonu. β-ciklodekstrin se rastvara na 45°C u vodi. Rastvor etinil estradiola se dodaje rastvoru beta-ciklodekstrina. Dobijena suspenzija se meša nekoliko sati na temperaturama ispod 25°C. Potom se proizvod kristalizacije izoluje i osuši postupcima opisanim infra.
Mehaničke smeše β--ciklodekstrina i etanol estradiola se pripremaju odmeravanjem težine i potom homogenizacijom mlevenjem u mešalici u pokretu.
Tabela 12. 1a: Proizvodi kristalizacije kompleksa
Tabela 12. 1b: Proizvodi kristalizacije kompleksa
Izračunato iz sadržaja vode početnog materijala i primećene promene mase
Claims (38)
1. Sastav koji obuhvata: i) kompleks između estrogena i ciklodekstrina u granulatnom preparatu, naznačen time, što je navedeni granulatni preparat koji obuhvata polivinilpirolidon prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%; i opciono ii) jedan ili više inertnih punilaca, sastav koji ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalni sadržaj navedenog estrogena posle skladištenja od 12 meseci na 40°C i pri 75 % relatvne vlažnosti (RH).
2. Sastav u skladu sa Zahtevom 1, naznačen time, što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estrađiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša.
3. Sastav u skladu sa Zahtevom 1 ili 2, naznačen time, što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estronsulfata ili njihovih smeša.
4. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je estrogen etinil estradiol.
5. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je ciklodekstrin odabran od grupe koja se sastoji od a-ciklodekstrina,. β-cikodekstrina, y-ciklodekstrina i njihovih derivata.
6. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je ciklodekstrin β-cikodekstrin ili njegovi derivati.
7. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je estrogen u količini koja odgovara terapeutski ekvivalentnoj količini etinil estradiola od oko 0, 002 mas% do 2 mas%.
8. Sastav u skladu sa Zahtevom 1 ili 2, naznačen time, što je estrogen u količini od oko 0, 002 mas%, pretpostavljno od oko 0, 004 mas% do 0, 2 mas%, poželjnije od oko 0, 008 mas% do 0, 1 mas%, najpoželjnije od oko 0, 02 mas% do 0, 05 mas%.
9. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je estrogen etinil estradiol a ciklodekstrin je β-ciklodekstrin, etinil estradiol je u količini u odnosu na etinil-estradiol-β-cikiodekstrin kompleks od oko 5 mas% do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 8 mas% do 15 mas%, najpoželjnije od oko 9 mas% do 13 rnas%.
10. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je estrogen u količini zavisnoj od ciklodekstrina na takav način da je molarni odnos između estrogena i ciklodekstrina od oko 2: 1 do 1: 10, pretpostavljeno od oko 1: 1 do 1: 5, najpoželjnije od oko 1: 1 do 1: 3, kao što je to 1: 1 i 1: 2.
11. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što dalje obuhvata jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava.
12. Sastav-u skladu sa Zahtevom 11, naznačen time, što je jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava progestogen.
13. Sastav u skladu sa Zahtevom 12, naznačen time, što je progestogen odabran od grupe koja se sastoji od drospirenona, levonogestrela, nogestrela, gestodena, dienogesta, ciproteronacetata, noretisterona, noretisteronacetata, desorgestrela, 3-keto-desorgestrela, pretpostavljeno drospirenona.
14. Sastav u skladu Zahtevom 13, naznačen time, što je progestogen drospirenon.
15. Sastav u skladu sa Zahtevom 14, naznačen time, što je drospirenon mikronizovan.
16. Sastav u skladu sa bilo kojim od Zahteva 14 ili 15, naznačen time, što je drospirenon u količini od oko 0, 4 mas% do 20 mas%, pretpostavljeno od oko 0, 8 mas% do 10 mas%, još poželjnije od oko 1, 5 mas% do 5 mas%.
17. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što granulatni preparat ima relativnu vlažnost najviše 55 %, pretpostavljeno najviše 45 %, najpoželjnije najviše 40 %, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C
18. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što obuhvata najviše 1 mas%, pretpostavljeno najviše 0, 5 mas%, poželjnije najviše 0, 2 mas% polivinilpirolidona.
19. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je jedan ili više inertnih punilaca odabrano od grupe koja se sastoji od škroba, celuloze, hidroksiprolipceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i maltodekstrina;
20. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što je kompleks mikronizovan.
21. Sastav u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što dalje obuhvata antioksidant.
22. Postupak proizvodnje sastava koji obuhvata kompleks između estrogena i ciklodekstrina, naznačen time, što obuhvata korake: i) dobijanje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; ii) punjenje kompleksa i jednog ili više inertnih punilaca u granulator; iii) stavljanje tečnosti u napunjeni kompleks i jedan ili više inertnih punilaca pod uslovima granulacije tako da se dobiju granule koje imaju relativnu vlažnost koja ne prelazi 60%, kako se to utvrđuje na temperaturi između 20°C i 40°C, pri čemu kada je jedan ili više inertnih punilaca polivinilpirolidon prisutan je u sastavu u koncentraciji od najviše 2 mas%.
23. Postupak u skladu sa Zahtevom 22, naznačen time, što relativna vlažnost granulatnog preparata ne preiazi 55 %, pretpostavljeno ne prelazi 45 %, najpoželjnije ne prelazi 40 %, kako je to utvrđeno na temperaturi između 20°C i 40°C.
24. Postupak u skladu sa Zahtevom 22 ili 23, naznačen time, što je estrogen odabran od grupe koja se sastoji od etinil estradiola (EE), estradiola, estradiolsulfamata, estradiolvalerata, estradiolbenzoata, estrona, i estron sulfata ili njihovih smeša.
25. Postupak u skladu sa Zahtevima 22 do 24, naznačen time, što je estrogen etinil estradiol.
26. Postupak u skladu sa Zahtevima 22 do 25, naznačen time, što obuhvata najviše 1 mas%, pretpostavljeno 0, 5 mas%, najpoželjnije najviše 0, 2 mas% polivinilpirolidona.
27. Postupak u skladu sa Zahtevima 22 do 26, naznačen time, što je jedan ili više inertnih punilaca odabrano od grupe koja se sastoji od škroba, celuloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i maitodekstrina.
28. Sastav, naznačen time, što se može dobiti iz postupka kako je to definisano u bilo kom od Zahteva 22 do 27.
29. Postupak za poboljšanje stabilnosti estrogena u farmaceutskom sastavu, naznačen time, što obuhvata korake: i) formiranje kompleksa između estrogena i ciklodekstrina; i ii) mešanje pod uslovima granulacije navedenog kompleksa sa jednim ili više inertnih punilaca takvim da relativna vlažnost konačnog granulata ne prelazi 60 %, kako je to utvrđeno na temperaturi od 20°C i 40°C, pri čemu kada je jedan ili više inertnih punilaca polivinilpirolidon prisutan je u sastavu u koncentraciji od najviše 2 mas%.
30. Postupak u skladu sa bilo kojim od Zahteva 28 do 32, naznačen time, što je jedan ili više inertnih punilaca polivinilpirolidon u količini od najviše 1 mas%, pretpostavljeno najviše 0, 5 mas%, poželjnije najviše 0, 2 mas%.
31. Postupak u skladu sa bilo kojim od Zahteva 28 do 33, naznačen time, što je jedan inertni punilac odabran od grupe koja se sastoji od škroba, celuloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze i maltodekstrina.
32. Upotreba kompleksa između estrogena i ciklodekstrina za kontracepciju kod žena, navedeni kompleks je u obliku sastava koji obuhvata granulatni preparat navedenog kompleksa, pri čemu navedeni sastav obuhvata polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%, sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalnu količinu navedenog estrogena nakon skladištenja 12 meseci na 40°C i pri 75 % relativnoj vlažnosti (RH).
33. Upotreba u skladu sa Zahtevom 32, pri čemu je navedeni sastav dalje definisan kao u bilo kom od Zahteva 2 do 21 ili definisan kao u Zahtevu 28.
34. Upotreba kompleksa izmeđi estrogena i ciklodekstrina za pripremanje medikamenta za terapiju zamene hormona kod žena, navedeni kompleks je u obliku sastava koji obuhvata granulatni preparat navedenog kompleksa, pri čemu navedeni sastav obuhvata polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%, sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalnu količinu navedenog estrogena nakon skladištenja 12 meseci na 40°C i pri 75 % relativnoj vlažnosti (RH).
35. Upotreba u skladu sa Zahtevom 34, pri čemu je navedeni sastav dalje definisan kao u bilo kom od Zahteva 2 do 21 ili definisan kao u Zahtevu 28.
36. Postupak za inhibiranje ovulacije kod žena, naznačen time, što obuhvata administriranje kombinacije i) kompleksa između estrogena i ciklodekstrina i ii) drospirenona, navedeni kompleks je u obliku sastava koji obuhvata granulirani preparat navedenog kompleksa, pri čemu navedeni sastav obuhvata polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%, sastav ima takvu stabilnost da je navedeni estrogen u količini od bar 85 mas% u odnosu na inicijalnu količinu navedenog estrogena nakon skladištenja 12 meseci na 40°C i pri 75 % relativnoj vlažnosti (RH).
37. Postupak u skladu sa Zahtevom 36, naznačen time, pri čemu je navedeni sastav dalje definisan kao u bilo kom od Zahteva 2 do 21 ili definisan kao u Zahtevu 28.
38. Postupak za terapiju zamene hormona kod žena, naznačen time, što obuhvata administriranje kombinacije i) kompleksa između estrogena i ciklodekstrina i ii) drospirenona ženi, navedeni kompleks je u obliku sastava koji obuhvata granulirani preparat navedenog kompleksa, pri čemu navedeni sastav obuhvata polivinilpirolidon koji je prisutan u koncentraciji od najviše 2 mas%,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00610135A EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-20 | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00293B true ME00293B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=37516219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-381A ME00293B (me) | 2000-12-20 | 2001-12-20 | Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101116666B (me) |
| AR (1) | AR032205A1 (me) |
| ME (1) | ME00293B (me) |
| PE (1) | PE20020709A1 (me) |
| UA (1) | UA77626C2 (me) |
| UY (1) | UY27088A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200305532B (me) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102512688A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-06-27 | 上海新华联制药有限公司 | 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| NL8801670A (nl) * | 1988-07-01 | 1990-02-01 | Walter Adrianus Josephus Johan | Farmaceutisch preparaat. |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| DE19848303A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Kombination aus Gestagenen und Zuckern |
-
2001
- 2001-12-20 ME MEP-2008-381A patent/ME00293B/me unknown
- 2001-12-20 UA UA2003076822A patent/UA77626C2/uk unknown
- 2001-12-20 CN CN200610092522.4A patent/CN101116666B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 UY UY27088A patent/UY27088A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 PE PE2001001280A patent/PE20020709A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 AR ARP010105936 patent/AR032205A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-17 ZA ZA200305532A patent/ZA200305532B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA77626C2 (en) | 2006-12-15 |
| ZA200305532B (en) | 2006-06-28 |
| AR032205A1 (es) | 2003-10-29 |
| PE20020709A1 (es) | 2002-08-23 |
| UY27088A1 (es) | 2002-07-31 |
| CN101116666B (zh) | 2014-01-08 |
| CN101116666A (zh) | 2008-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50362B (sr) | Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa | |
| ME00293B (me) | Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa | |
| HK1087941B (en) | Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin | |
| HK1087941A (en) | Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin | |
| HK1055397B (en) | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |