UA77626C2 - Compositions comprising complexes of estrogen and cyclodextrin - Google Patents

Description

З 771626 4 16. Композиція за п.14 або 15, де дроспіренон нулята не перевищувала 6095 при її визначенні присутній у кількості приблизно 0,4-20мас.9о, пе- при температурі 20-407С, реважно приблизно 0,8-10мас.9о, більш переважно причому, якщо один або декілька ексципієнтів яв- приблизно 1,5-5мас.9о. ляє(ють) собою полівінілпіролідон, то він присутній 17. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у композиції в концентрації не вище 2мабс.9о. де гранульований препарат має відносну вологість 30. Спосіб за п.29, де один або декілька ексципієн- не більше 5595, переважно не більше 4595, най- тів представляє(ють) собою полівінілпіролідон, більш переважно не більше 4095, при визначенні який присутній у кількості не більше 1 мас.Оо, пе- при температурі 20-40. реважно не більше 0,5мас.9о, більш переважно не 18. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, більше 0,2 мас.об. яка містить не більше 1Імас.95, переважно не біль- 31. Спосіб за п.29 або 30, де ексципієнти вибира- ше 0,5мас.б5, більш переважно не більше ють із групи, яка включає крохмаль, целюлозу, 0 2мас.9о, полівінілпіролідону. гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилце- 19. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, люлозу і мальтодекстрин. де один або декілька ексципієнтів вибирають із 32. Застосування комплексу естрогену і циклодек- групи, яка включає крохмаль, целюлозу, гідрокси- стрину для жіночої контрацепції, причому ком- пропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і плекс знаходиться у формі композиції, яка містить мальтодекстрин. гранульований препарат вказаного комплексу, 20. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, причому, якщо композиція містить полівінілпіролі- де комплекс є тонкоподрібненим. дон, то він присутній у концентрації не вище 21. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, 2мабс.оо, яка додатково містить антиоксидант. композиція має таку стабільність, що після збері- 22. Спосіб приготування композиції, яка містить гання протягом 12 місяців при 40"С, відносній во- комплекс естроген-циклодекстрин, який передба- логості (КН) 7595 естроген присутній принаймні в чає наступні стадії: кількості 85 мас.бо відносно початкового вмісту

Ї) одержання комплексу естрогену і цикло- естрогену. декстрину; 33. Застосування за п.32, де композиція додатково

І) завантаження комплексу й одного або декількох являє собою композицію за будь-яким з пп.2-21 ексципієнтів у гранулятор; або п.28.

І) нанесення рідини на завантажений комплекс і 34. Застосування комплексу естрогену і циклодек- один або декілька ексципієнтів у таких умовах гра- стрину для приготування лікарського засобу, приз- нуляції, щоб одержувати гранули, відносна воло- наченого для жіночої гормонзамісної терапії, гість яких не перевищує 6095 при визначенні при де лікарський засіб являє собою комплекс грану- температурі 20-40"С, льованого препарату, причому, якщо гранульова- причому, якщо один або декілька ексципієнтів яв- ний препарат містить полівінілпіролідон, то він ляє(ють) собою полівінілпіролідон, то він присутній присутній у концентрації не вище 2мас.9о, у композиції в концентрації не вище 2мабс.905. лікарський засіб має таку стабільність, що після 23. Спосіб за п.22, де гранульований препарат має зберігання протягом 12 місяців при 40"С, відносній відносну вологість не більше 5595, переважно не вологості (КН) 7595 естроген присутній принаймні більше 4595, найбільш переважно не більше 4095, в кількості 85мас.9Уо відносно початкового вмісту при визначенні при температурі 20-4070. естрогену. 24. Спосіб за п.22 або 23, де естроген вибирають 35. Застосування за п.34, де композиція додатково із групи, яка включає етинілестрадіол (ЕЕ), естра- являє собою композицію за будь-яким з пп.2-21 діол, сульфамати естрадіолу, валерат естрадіолу, або п.28. бензоат естрадіолу, естрон і сульфат естрону або 36. Спосіб інгібування овуляції в жінок, який пе- їх суміші. редбачає введення комбінації І) комплексу естро- 25. Спосіб за будь-яким з пп.22-24, де естроген гену і циклодекстрину і Ії) дроспіренону, де ком- являє собою етинілестрадіол. плекс знаходиться у формі композиції, яка містить 26. Спосіб за будь-яким з пп.22-25, де вміст поліві- гранульований препарат вказаного комплексу, нілпіролідону не перевищує 1мас.9о, переважно не причому, якщо композиція містить полівінілпіролі- перевищує 0,5 мас.9о, більш переважно не пере- дон, то він присутній у концентрації не вище 2 вищує 0,2 мас.9о. мас.ою, 27. Спосіб за будь-яким з пп.22-26, де один або композиція має таку стабільність, що після збері- декілька ексципієнтів вибирають із групи, яка гання протягом 12 місяців при 40"С, відносній во- включає крохмаль, целюлозу, гідроксипропілце- логості (КН) 7595 естроген присутній принаймні в люлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і мальто- кількості 85мас.бо відносно початкового вмісту декстрин. естрогену. 28. Композиція, отримана відповідно до способу за 37. Спосіб за п.36, де композиція додатково являє будь-яким з пп.22-27. собою композицію за будь-яким з пп.2-21 або п.28. 29. Спосіб підвищення стабільності естрогену в 38. Спосіб гормонзамісної терапії жінок, який пе- композиції, який передбачає наступні стадії: редбачає введення комбінації І) комплексу естро-

І) одержання комплексу естрогену і циклодекстри- гену і циклодекстрину і Ії) дроспіренону, де ком- ну; і плекс знаходиться у формі композиції, яка містить

ІЇ) змішування в умовах грануляції вказаного ком- гранульований препарат вказаного комплексу, плексу з одним або декількома ексципієнтами та- причому, якщо композиція містить полівінілпіролі- ким чином, щоб відносна вологість кінцевого гра-

дон, то він присутній у концентрації не вище протягом 12 місяців при 40"С, відносній вологості 2мас.9р, (АН) 7505. композиція має таку стабільність, що естроген 39. Спосіб за п.38, де композиція додатково являє присутній принаймні в кількості 85мас.бо відносно собою композицію за будь-яким з пп.2-21 або п.28. початкового вмісту естрогену після зберігання

Даний винахід стосується фармацевтичних окисне розщеплення 17-ох-етинілестрадіолу знижу- композицій і препаратів, які містять комплекс цик- ється при утворенні клатратів (комплексів) Д- лодекстрин-естроген, які характеризуються дуже циклодекстрину і 17-х-етинілестрадіолу. високою хімічною стабільністю естрогену. Винахід Однак хоча утворення комплексів естрогенів і дозволяє поліпшувати фізичну стабільність КоМ- циклодекстринів може мати вирішальне значення плексів циклодекстрин-естроген і хімічну стабіль- для розчинності, біологічної доступності і стабіль- ність естрогенів, таких какетинілестрадіол, при ності, але при цьому усе ще зберігаються пробле- зберіганні. | | | ми, які потрібно вирішувати перед .тим, як компле-

Розклад естрогенів, таких як етинілестрадіол, кси діючих речовин, таких як естрогени, і у стандартних фармацевтичних продуктах є одним циклодекстринів можна застосовувати у фармаце- із факторів, які мають вирішальне значення, які втичних продуктах. Так, комплекси піддаються зумовлюють термін придатності продукту. Стабілі- дисоціації з утворенням вільного естрогену і цик- зація естрогену може досягатися або шляхом упа- лодекстрину, насамперед, при контакті з водою. кування продукту в герметичні контейнери, або, Відсутність фізичної стабільності комплексів цик- що є більш ефективним і використовується в да- лодекстрин-естроген приводить до того, що значні ному винаході, шляхом фактичної стабілізації фа- кількості вільного естрогену присутні в композиціях рмацевтичного продукту. шо | внаслідок, наприклад, впливу водних середовищ у

Фармацевтичні продукти, які містять природні процесі приготування, зокрема, у процесі грануля- або отримані синтетичним шляхом статеві гормо- ції. Як наслідок, термін придатності композиції мо- ни, часто включають низькі дози цих діючих речо- же, знижуватися через розкладання вільного ест- вин. З урахуванням невеликих кількостей діючої рогену. речовини, потрібної для однократної дози, що ста- Крім того, потрібна поліпшена біологічна дос- новлять 0,1-500Мкг, виготовлення композицій ста- тупність у результаті утворення комплексу естро- ндартних доз І вІДНОСНО ПОСТІЙНИМИ КІЛЬКОСТЯМИ гену і циклодекстрину не досягається через відсу- діючих речовин, які б не змінювалися в кожній пар- тність фізичної стабільності комплексу тії ії від партії до партії, є складним. Тому ці проду- циклодекстрин-естроген і хімічну нестабільність кти можуть не задовольняти вимоги органів охо- вільного естрогену. рони здоров'я, які стосуються однорідності вмісту. Були здійснені різні спроби стабілізації компо-

Крім того, розклад настільки невеликих кіЛЬко- зицій, які містять комплекси циклодекстрину і ест- стей діючої речовини приводить до додаткових рогену. Наприклад, композицію можна стабілізува- змін кількості діючої речовини в композиціях з ни- ти шляхом стабілізації самого комплексу. Так, ТУ зькими дозами. | | патенті 5 4727064| описані спроби стабілізації

У цілому, приготування, зберігання і застосу- комплексів за допомогою аморфних форм компле- вання цих композицій з низькими дозами, які міс- ксу. В іншому варіанті комплекси можна стабілізу- тять нестабільні діючі речовини, пов'язано з бага- вати і підвищувати їх розчинність, додаючи полі- тьма проблемами, і тому існує потреба в мери в реакційне середовище в процесі при стабілізації таких композицій. | комплексоутворення, як описано в Гойзвзоп і ін.

Одержання комплексів естрогенів з циклодек- (п. у. Рпаппасецшісв5, том 110, 1994, стор.169-177). стринами широко застосовується для підвищення ЇУ ЕР 0579435) описані також комплекси естрадіо- стабільності, розчинності або біологічної доступ- лу і циклодекстринів, у яких додавання полімерів у ності. (Наприклад, у ЕР 0349091) описані компози- реакційне середовище підвищувало константу ції, які містять комплекси 17-р-естрадіолу і диме- стійкості комплексу. тил-Д-циклодекстрину, які призначені для Композиції можна також стабілізувати шляхом поліпшення назального введення, Ргідгікзаонії і ін. відмови від стадії грануляції в процесі приготуван- (Оїе Рпагталіє, том 51, 1996, стор.39-42| описали ня композиції, (як описано в ММО 00/21570). комплекси циклодекстрину і 17-р-естрадіолу, при- Таким чином, у даній галузі існує необхідність значені для підвищення розчинності у водному у розробці методів одержання фізично стабільних розчині, а також для поліпшення під'язикового за- комплексів циклодекстрину і естрогену і компози- стосування. Підвищена розчинність також є об'єк- цій, які відрізняються підвищеною стабільністю як том (патенту 5 4596795), у якому описаний ком- комплексу, так і вільного естрогену. Крім того, у плекс о-, р- і у-циклодекстринів та їх, похідних з даній галузі існує необхідність у створенні компо- тестостероном, прогестероном і естрадіолом У зицій у вигляді гранул, які характеризуються фізи- патенті 05 4383992| описана водорозчинна сполу- чно стабільними комплексами циклодекстрин- ка включення, яка отримана шляхом утворення естроген. комплексу стероїдної сполуки, такої як естроген, з Об'єктом даного винаходу є стабільний і гомо- рД-циклодекстрином. генний фармацевтичний продукт, який містить

Крім того, (У патенті 05 5798 338) описано, що естроген, причому стабільність естрогену в значній мірі підвищена в порівнянні із звичайними продук-

7 771626 8 тами, які містять комплекси, що включають естро- циклодекстрину, де одержання гранульованого гени або чутливі комплекси циклодекстрину і ест- препарату передбачає наступні стадії: рогену. Розклад естрогенів, таких як етинілестра- І) завантаження комплексу, одного або декіль- діол, у звичайних продуктах є одним з факторів, кох ексципієнтів і необов'язково однієї або декіль- які мають найбільш важливе значення, що визна- кох терапевтичних діючих речовин у гранулятор; чають термін придатності продукту. І) нанесення рідини на завантажений ком-

При створенні винаходу несподівано було плекс і один або декількох ексципієнтів в умовах встановлено, що продукти з підвищеною стабіль- грануляції так, щоб одержувати гранули, які мають ністю естрогену можна одержувати шляхом утво- відносну вологість не більше 6095 при її визначенні рення комплексів естрогену і циклодекстринів, при температурі від 20 до 4070. цілеспрямованого вибору ексципієнтів і/або про- Поняття «комплекс» стосується комплексу ес- думаної адаптації процесу приготування. У ре- трогену і циклодекстрину, де молекула вказаного зультаті термін придатності продукту, який містить естрогену принаймні частково вбудована в порож- естроген, підвищується. нину однієї молекули циклодекстрину. Крім того,

Таким чином, важливим об'єктом винаходу є молекула вказаного естрогену може бути принай- препарати і композиції, які містять комплекси ест- мні частково вбудована в порожнину декількох рогену і циклодекстрину, які є стабільними при їх молекул циклодекстрину, і два фрагменти однієї одержанні за допомогою грануляції. Так, першим молекули естрогену можуть бути вбудовані в одну об'єктом винаходу є композиція, яка містить ком- молекулу циклодекстрину з одержанням співвід- плекс естрогену і циклодекстрину, де композиція ношення циклодекстрину і естрогену 1:2. Таким являє собою гранульований препарат, цей грану- чином, комплекс можна розглядати як комплекс льований препарат має відносну вологість не бі- включення (клатрат) естрогену і циклодекстрину. льше 6095 при визначенні при температурі від 20 Аналогічно до цього комплекс може містити біль- до 4076. ше однієї молекули естрогену, які принаймні част-

Наступним об'єктом винаходу є композиції, які ково вбудовані в одну або декілька молекул цик- містять І) комплекс естрогену і циклодекстрину; і ІІ) лодекстрину, наприклад, 2 молекули естрогену, які один або декілька ексципієнтів, причому, компози- принаймні частково вбудовані в одну молекулу ція має таку стабільність, що після зберігання про- циклодекстрину, з одержанням співвідношення тягом 12 місяців при 40"С і відносній вологості циклодекстрину і естрогену 1:2. До комплексів, у (ЕН) 7595 естроген присутній принаймні в кількості яких одна молекула естрогену утворює комплекс з 85мас.ю відносно початкового вмісту естрогену. однією або декількома молекулами циклодекстри-

Відповідно до переважного варіанта здійснення ну, звичайно належать комплекси, які містять 1 винаходу композиція являє собою гранульований молекулу естрогену і 2 молекули циклодекстрину препарат, який містить вказаний комплекс. Відпо- або З молекули циклодекстрину. Як правило, ком- відно до іншого переважного варіанта здійснення плекс етинілестрадіол-Д-циклодекстрин, отрима- винаходу композицію пресують безпосередньо з ний згідно із даним винаходом, переважно являє одержанням таблетки або еквівалентних форм собою комплекс, який містить 1 молекулу етині- стандартних доз. лестрадіолу і 2 молекули р-циклодекстрину.

Таким чином, на відміну від відомих прототипів Поняття «комплекс етинілестрадіол-р- стає можливим одержувати стабільні композиції, циклодекстрин» або «ЕЕ-Д-ЦД» стосується ком- які містять комплекс естроген-циклодекстрин у плексу, який має будь-яке співвідношення етині- гранульованому препараті. лестрадіолу і Д-циклодекстрину.

Композиції за даним винаходом можна вико- Поняття «гранульований препарат» стосуєть- ристовувати як лікарські засоби. Таким чином, на- ся порошкоподібного препарату, у якому розмір ступним об'єктом даного винаходу є застосування частинок порошку збільшений або в результаті описаної вище " композиції для приготування ліка- обробки рідиною, або за допомогою пресування. рського засобу для жіночої контрацепції, гормон- Рідина може являти собою водні або органічні замісної терапії або для лікування вугрів або розчинники будь-якого типу або їх суміші і необо-

ПМДН (порушення, пов'язані з передменструаль- в'язково додатково включати в'яжучу речовину, ноюдисфункцією. Й | таку як крохмаль. Таким чином, у широкому зна-

У широкому розумінні даний винахід стосуєть- ченні поняття «гранульований препарат» стосу- ся способу підвищення стабільності естрогену у ється гранул, пелет і спресованого порошку або фармацевтичний композиції, яка містить комплекс будь-яких частинок, отриманих за допомогою гра- естроген-циклодекстрин і один або декілька екс- нуляція, таблетування або пресування порошку ципієнтів у гранульованому препараті, спосіб пе- таким чином, щоб одержувати частинки, середній редбачає стадії: | розмір яких становить принаймні приблизно

І) одержання комплексу естрогену і циклодекс- 100мкм. трину;! й Поняття «циклодекстрин» стосується циклоде-

І) змішування в умовах грануляції вказаного кстрину або його похідного, а також сумішей різних комплексу з одним або декількома ексципієнтами циклодекстринів, сумішей різних похідних цикло- таким чином, щоб відносна вологість кінцевого декстринів і сумішей різних циклодекстринів і їх гранулята не перевищувала 6095 при її визначенні похідних. Поняття циклодекстрин буде додатково при температурі від 20 до 407С. розшифровано в контексті винаходу.

Ї, нарешті, винахід стосується способу приго- При створенні винаходу були розроблені про- тування композиції, яка являє собою гранульова- дукти, у яких суттєве підвищення стабільності ест- ний препарат, що містить комплекс естрогену і рогену було досягнуто за допомогою сполучення

9 771626 10 різних шляхів. Одним з таких шляхів є захист ест- ключити їх з композицій. Одним з таких ексципієн- рогену за допомогою утворення комплексу з цик- тів, які мають вирішальне значення, є полівінілпі- лодекстрином. Інший шлях передбачає продуману ролідон, який звичайно використовують як в'яжучу адаптацію процесу грануляції, наприклад, у про- речовину при грануляції в псевдозрідженому шарі. цесі приготування гранул можна обмежувати ди- Як відзначалося в даному описі, етинілестрадіол соціацію комплексу на вільний естроген і циклоде- чутливий до дії полівінілпіролідону, і великі кілько- кстрин. При створенні винаходу були отримані сті етинілестрадіолу розкладаються в препаратах і дані про те, що комплекс етинілестрадіолу і р- композиціях, якщо етинілестрадіол не захищений циклодекстрину має погану стабільність при впливі шляхом утворення клатрату. Наприклад, у компо- води. Фактично у випадку розчинення комплексу у зиціях, які містять полівінілпіролідон і отримані воді приблизно 5095 комплексу розкладається на відповідно до прикладу З патенту 05 5798338 за вільний етинілестрадіол і циклодекстрин протягом допомогою грануляції в псевдозрідженому шарі,

Зхв. (див. приклад 6 даного опису). Таким чином, стабільність етинілестрадіолу є низькою. При не вдаючись у конкретну теорію, стабільність про- створенні даного винаходу було встановлено, що дуктів принаймні частково можна підвищувати в такій композиції після зберігання протягом 12 шляхом обмеження дисоціації комплексу, що при- місяців при 40"С і відносній вологості 7595 вміст водить до утворення вільного естрогену, під час етинілестрадіолу знижується на 2595 відносно по- процесу приготування, тим самим обмежуючи чаткового вмісту етинілестрадіолу (див. таблицю вміст вільного естрогену в кінцевому продукті. 1.4, приклад 1, таблиця А). Таким чином, одним з

Таким чином, першим об'єктом винаходу є об'єктів винаходу є композиції/препарати з низь- композиція, яка містить комплекс естрогену і цик- ким вмістом сполук, які мають високу окисну здат- лодекстрину, де композиція являє собою грану- ність, таких, у яких окисна здатність вище, ніж у льований препарат, причому цей гранульований полівінілпіролідону, або близька до неї. Напри- препарат має відносну вологість не більше 60965 клад, у композиціях/препаратах за даним винахо- при її визначенні при температурі від 20 до 40"с. дом вміст полівінілпіролідону переважно є більш

Переважно відносна вологість становить не біль- низьким, ніж у композиціях із (прикладу З патенту ше 5595, більш переважно не більше 4595, най- 55798338). Більш переважно відповідно до при- більш переважно не більше 40905 при її визначенні йнятних варіантів здійснення винаходу компози- при температурі від 20 до 4070. ції/препарати містять не більше 2мас.9о полівініл-

Встановлено, що згідно із даним винаходом піролідону, переважно не більше 1мас.9о, більш можна одержувати стабільні продукти, які містять переважно не більше 0,5мас.95, найбільш перева- чутливі комплекси естрогену і циклодекстрину. жно не більше 0,2мас.7»о полівінілпіролідону. Крім

Таким чином, другим об'єктом винаходу є компо- того, згідно з особливо переважними варіантами зиція, яка містить: здійснення винаходу композиції/препарати практи-

І) комплекс естрогену і циклодекстрину; і чно не містять полівінілпіролідон.

І) один або декілька ексципієнтів, причому Індивідуально або в сполученні один з одним композиція має таку стабільність, що після збері- вищевикладені шляхи дозволяють одержувати гання протягом 12 місяців при 40"С і відносній во- композиції, у яких естроген є більш стабільним, ніж логості (ЕН) 7595 естроген присутній у ній у кілько- у традиційних композиціях, які містять полівінілпі- сті принаймні 85мас.Ую відносно початкового ролідон, які готують безпосереднім пресуванням вмісту естрогену. Під початковим вмістом естроге- або за допомогою недосконалого процесу грану- ну розуміють масовий вміст естрогену, включеного ляції в псевдозрідженому шарі. Отримані в такий в композицію при приготуванні кінцевої композиції. спосіб стабільні композиції відрізняються тим, що

Відповідно до одного з варіантів здійснення в них вміст естрогену після зберігання протягом З винаходу композиція має форму таблетки, приго- місяців при 40"С і відносній вологості (КН) 75905 товленої шляхом безпосереднього пресування становить принаймні 9Омас.9о відносно початково- композиції. Переважно композиція містить обме- го вмісту естрогену. Переважно вміст естрогену жену кількість полівінілпіролідону, як це описано після зберігання протягом З місяців при 407С і від- нижче. носній вологості (КН) 7595 становить принаймні

Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- 92мас.9о, більш переважно принаймні 94мас.95, ще находу комплекс естрогену і циклодекстрину має більш переважно принаймні 9бмас.95 і найбільш форму гранульованого препарату, як він визначе- переважно принаймні 9Змас.9о відносно початко- ний у даному описі. вого вмісту естрогену.

Відповідно до переважних варіантів здійснен- Крім того, композиції мають також стабільність ня винаходу композиція має таку стабільність, що при більш високих температурах, наприклад, при після зберігання протягом 12 місяців при 40"С і 60", і відносній вологості 7595, причому, компози- відносній вологості (КН) 7595 естроген присутній у ція має таку стабільність, що після зберігання про- ній у кількості принаймні 9Омас.9о, переважно при- тягом З місяців при 60"С і відносній вологості (КН) наймні 95мас.ою, більш переважно принаймні 7595 естроген присутній у кількості принаймні 97мас.оо, найбільш переважно принаймні 85мас.бо відносно початкового вмісту естрогену, 98мас.оо, відносно початкового вмісту естрогену. переважно принаймні 9Омас.9о, більш переважно

Інші шляхи підвищення стабільності естрогену принаймні 92мас.9о і ще більш переважно принай- в таких препаратах і композиціях передбачають мні 94мас.9о, найбільш переважно принаймні продуманий вибір ексципієнтів для того, щоб міні- 9бмас.9о відносно початкового вмісту естро-гену. мізувати вміст ексципієнтів, які мають здатність Важливо, що композиції за винаходом є більш індукувати розкладання етинілестрадіолу, або ви- стабільними в умовах навколишнього середовища,

ніж традиційні композиції. Таким чином, композиції цілому становить не більше 395 відносно початко- за даним винаходом мають підвищену стабільність вого молярного вмісту етинілестрадіолу при ви- при зберіганні протягом 12 місяців при 257С і від- значенні після зберігання протягом 12 місяців при носній вологості (КН) 6095, при цьому естроген 40"С і відносній вологості (КН) 7595. Переважно присутній у кількості принаймні 95мас.бо відносно молярна сума всіх продуктів становить не більше початкового вмісту естрогену. Переважно після 295 і більш переважно не більше 0,695 при збері- зберігання протягом 12 місяців при 257 і відносній ганні в вказаних умовах. вологості (КН) 6095 вміст естрогену становить Таким чином, об'єктом даного винаходу є фа- принаймні 9бмас.9о, більш переважно принаймні рмацевтична композиція/ фармацевтичний препа- 97мас.оо, найбільш переважно принаймні 9вмас.9о рат, які містять комплекс естрогену і циклодекст- відносно початкового вмісту естрогену. рину, у яких стабільність естрогену в значній мірі

Як повинно бути очевидно фахівцю в даній га- підвищена в порівнянні з традиційними композиці- лузі, естроген можна вибирати з групи, яка вклю- ями/препаратами. Так, для додаткового підвищен- чає етинілестрадіол (ЕЕ), естрадіол, сульфамати ня стабільності або для забезпечення стабільності естрадіолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіо- відповідно до інших варіантів здійснення винаходу лу, естрон, естріол, сукцинат естріолу і кон'юговані композиції/препарати також містять антиоксидант. естрогени, включаючи кон'юговані кінські естроге- Антиоксидант можна або включати в гранульова- ни, такі як сульфат естрону, сульфат 17р- ний препарат, або додавати в композицію як дода- естрадіолу, сульфат 17о-естрадіолу, еквілінсуль- тковий ексципієнт. фат, 178-дигідроеквілінсульфат, 17а- Циклодекстрин можна вибирати з ряду, який дигідроеквілінсульфат, еквіленінсульфат, 17р- включає о-циклодекстрин, р-циклодекстрин, у- дигідроеквіленінсульфат і 17а- циклодекстрин і їх похідні. Циклодекстрин можна дигідроеквіленінсульфат або їх суміші. Особливо модифікувати таким чином, що деякі або всі пер- переважними є естрогени, вибрані з групи, яка винні або вторинні гідроксили макроциклу або і діолу, валерат естрадіолу, бензоат естрадіолу, ацилованими. Методи модифікації цих спиртів естрон і сульфати естрону або їх суміші, зокрема, добре відомі фахівцю в даній галузі і багато таких етинілестрадіол (ЕЕ), валерат естрадіолу, бензоат циклодекстрини є в продажу. Так, деякі або всі естрадіолу і сульфамати естрадіолу. Найбільш гідроксили циклодекстрину в модифікованих цик- переважним є етинілестрадіол (ЕЕ). лодекстринах можна заміщати О-Н-групою або о-

У переважному варіанті здійснення винаходу, С(О)-Р, де К означає необов'язково заміщений С1- коли естроген являє собою етинілестрадіол (ЕЕ), Свалкіл, необов'язково заміщений Се2-Свалкеніл, деякі продукти розкладання добре відомі. Так, у необов'язково заміщений С2-Свалкініл, необов'яз- нестабільних композиціях, наприклад, які містять ково заміщений арил або гетероарил. Так, К може чутливий комплекс етинілестрадіолу і циклодекст- означати метальную, етильну, пропільну, бутиль- рину, які готують за допомогою загальноприйнятих ну, пентильну або гексильну групу. Отже, О-С(0)-Н методів грануляції, присутні продукти розкладання може означати ацетат. Крім того, коли К означає етинілестрадіолу, насамперед, після зберігання широко застосовувану для цієї мети /2- протягом певного проміжку часу. Крім того, оскіль- гідроксіетильну групу або 2-гідроксипропільну гру- ки в цих традиційних композиціях розщеплюється пу, то К можна використовувати для одержання більша кількість етинілестрадіолу в порівнянні з похідних циклодекстрину. Крім того, циклодек- композиціями за винаходом (див. приклад 2, таб- стринові спирти можуть бути пербензилованими, лиця 1.3), то традиційні композиції можуть включа- пербензоїлованими, або бензилованими або бен- ти більш високі кількості цих продуктів розкла- зоїлованими на одній і тій же грані макроциклу або дання. в них тільки 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гідроксилів можуть

Таким чином, відповідно до одного з варіантів бути бензилованими або бензоїлованими. Приро- здійснення даного винаходу стабільність є такою, дно, циклодекстринові спирти можуть бути перал- що молярна сума продукту, для якого відомо, що кіловані або перациловані, наприклад, перметило- він являє собою відомі продукти розкладання ети- вані або перацетиловані або алкіловані або нілестрадіолу, становить не більше 0,895 відносно ациловані, наприклад, метиловані або ацетиловані початкового вмісту етинілестрадіолу. Так, у випад- на одній і тій же грані макроциклу або в них тільки ку, коли естроген являє собою етинілестрадіол, 1, 2, З, 4, 5 або 6 гідроксилів є алкілованими або молярна сума б-о-гідроксіетинілестрадіолу, 8-р- ацилованими, наприклад, метилованими або аце- гідроксіетинілестрадіолу, б-кетоетинілестрадіолу, тилованими. д-6,7-етинілестрадіолу і А-9,11-етинілестрадіолу в Комплекс естроген-циклодекстрин можна оде- цілому становить не більше 0,895 відносно почат- ржувати за допомогою методів, добре відомих кового молярного вмісту етинілестрадіолу при ви- фахівцям у даній галузі (див., наприклад, патент значенні після зберігання протягом 12 місяців при З 57983381. І І 2576 і відносній вологості (ВН) 60965. Переважно Комплекс етинілестрадіол-В-циклодекстрин молярна сума всіх продуктів становить не більше можна одержувати також спільним осадженням у ганні в вказаних умовах. лі; Д-циклодекстрин розчиняють у воді при 457С;

Крім того, стабільність є такою, що молярна розчин етинілестрадіолу додають у розчин р- сума б-о-гідроксіетинілестрадіолу, 6-р- циклодекстрину; отриману суспензію перемішують гідроксіетинілестрадіолу, б-кетоетинілестрадіолу, протягом декількох годин при 20-257С, а потім при д-6,7-етинілестрадіолу і Д-9,11-етинілестрадіолу в 2"С; продукт кристалізації виділяють і сушать.

В іншому варіанті комплекс етинілестрадіол-р- роген являє собою етинілестрадіол і однією або циклодекстрин можна одержувати в такий спосіб: декількома терапевтичною(ними) діючою(ними) етинілестрадіол розчиняють в ацетоні; /Д- речовиною(ами) є дроспіренон. У зв'язку з цим циклодекстрин розчиняють у воді при 452С; розчин відповідно до іншого переважного варіанта здійс- етинілестрадіолу додають у розчин //р- нення винаходу і комплекс естроген- циклодекстрину; отриману суспензію перемішують циклодекстрин і дроспіренон є тонкоподрібненими. протягом декількох годин при температурі нижче Таким чином, композиції і препарати містять 25"С; потім продукт кристалізації виділяють і су- низькі дози діючої речовини, наприклад, відповід- шать. но до репрезентативних варіантів здійснення ви-

Переважно комплекс циклодекстрину і естро- находу, вони містять кількість естрогену, яка від- гену має потрібну ліпофільність (гідрофобність). повідає терапевтично еквівалентній кількості

Так, переважними варіантами здійснення винахо- етинілестрадіолу, що становить приблизно 0,002- ду є такі варіанти, згідно із якими коефіцієнт роз- 2мабс.р. поділу комплексу в системі н-октанол/вода при Відповідно до інших репрезентативних варіан- рН? становить приблизно 2-5, переважно прибли- тів здійснення винаходу композиція/препарати зно 3-4. Інші переважні варіанти здійснення вина- містять естроген, такий як етинілестрадіол, у кіль- ходу стосуються комплексу в кристалічній формі. кості приблизно 0,002-2мас.2о. Переважна кіль-

Так, обмежений об'єкт винаходу стосується крис- кість становить приблизно 0,004-0,2мас.9о, більш талічних комплексів естрогену і циклодекстрину. переважно приблизно 0,008-0,1мас.», найбільш

Поняття «кристалічний» стосується різних модифі- переважно приблизно 0,02-0,05мас.7о. кацій фізичної будови сполуки, причому, частина З урахуванням кількості циклодекстрину в пе- сполуки може знаходитися в аморфній формі. реважних варіантах здійснення винаходу, згідно із

Кристалічні сполуки можуть мати гідратовану фо- якими естроген являє собою етинілестрадіол і ци- рму або містити кристалізаційну воду. І, нарешті, клодекстрин являє собою р-циклодекстрин, етині- комплекси можуть являти собою наведені в дано- лестрадіол присутній у кількості відносно комплек- му описі в прикладах комплекси, наприклад, гідра- су етинілестрадіол-рД-циклодекстрин приблизно 5- товані комплекси з прикладу 12. Крім того, криста- 20мас.ую, переважно приблизно 8-15мас.У5, най- лічний комплекс може містити фрагменти вільного більш переважно приблизно 9-1Змас.9о. етинілестрадіолу і вільного циклодекстрину. Крім того, відповідно до винаходу можна регу-

Переважно комплекс містить р-цдциклодекстрин лювати співвідношення естрогену і циклодекстри- або його похідне, найбільш переважно Д- ну. Таким чином, відповідно до переважних варіа- циклодекстрин. Таким чином, відповідно до най- нтів здійснення винаходу естроген присутній у більш переважного варіанта здійснення винаходу, такій кількості відносно циклодекстрину, що моля- який являє собою комбінацію переважних варіан- рне співвідношення естрогену і циклодекстрину тів здійснення, естроген являє собою етинілестра- становить приблизно від 2:1 до 1:10, переважно діол, а циклодекстрин являє собою /Д- приблизно від 1:1 до 1:5, найбільш переважно циклодекстрин. приблизно від 1:1 до 1:3, наприклад 1:1 і 1:2.

Відповідно до іншого варіанта здійснення ви- У варіантах, згідно із якими композиція додат- находу композиція додатково містить одну або ково містить терапевтичну діючу речовину і ця декілька терапевтичних діючих речовин. Так, від- речовина являє собою дроспіренон, дроспіренон повідно до цього варіанта здійснення композиція присутній у кількості приблизно 0,4-20мас.о, пе- додатково містить прогестоген. Прогестоген мож- реважно 0,8-10мас.о, більш переважно приблизно на вибирати з ряду, який включає дроспіренон, 1,5-5мас.ю. левоноргестрел, норгестрел, гестоден, дієногест, Наступним об'єктом винаходу є композиція ацетат ципротерону, норетистерон, ацетат норе- або препарат за винаходом, які додатково мають тистерону, десоргестрел, 3-кетодесоргестрел. Од- форму стандартної дози, переважно таку як таб- нак переважний прогестоген являє собою дроспі- летка, капсула або саше. ренон. Репрезентативним варіантом здійснення ви-

Відповідно до переважного варіанта здійснен- находу є композиція або препарат у формі гранул, ня винаходу терапевтична діюча речовина являє пелет або сухих спресованих сумішей, якими мож- собою дроспіренон, причому дроспіренон необов'- на заповнювати тверді желатинові капсули або язково може бути тонкоподрібненим. Відповідно саше або пресувати з одержанням ядер таблеток. до переважного варіанта здійснення винаходу те- У цьому випадку композиція або препарат містять рапевтична діюча речовина являє собою дроспі- (мас.б): ренон, причому, весь або практично весь дроспі- І) діючу речовину: комплекс етинілестрадіолу і ренон може бути присутнім у вигляді комплексу з р-циклодекстринів; циклодекстрином. Як повинно бути очевидно фа- І) 0-95мас.9о наповнювачів, таких як лактоза, хівцю в даній галузі, дисоціація комплексу дроспі- крохмаль, целюлоза і/або ін.; ренон/циклодекстрин може приводити до утво- І) 0-15мас.9о в'яжучих агентів, таких як крох- рення суміші дроспіренону у вигляді комплексу з маль, целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідрок- циклодекстрином і дроспіренону, який не входить сипропілметилцелюлоза, мальтодекстрин і/або ін.; в комплекс, (вільного). Також як і вільний дроспі- ІМ) 0-5мас. речовин, які сприяють ковзанню, ренон, дроспіренон, який входить у комплекс, мо- таких як колоїдний діоксид кремнію і/або ін.; же бути тонкоподрібненим. М) 0-15мас.95 розпушувачів, таких як крохмаль,

Таким чином, переважним варіантом здійс- кармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, карбо- нення винаходу є композиція/препарат, у яких ест- ксиметилкрохмаль натрію і/або ін.;

МІ) 0-5мас.9о стабілізаторів/(антиоксидантів, та- декстрину; і ких як ацетат токоферолу, пропілгалат, аскорбіно- І) додавання ексципієнтів у такій кількості, ва кислота, пальмітат аскорбінової кислоти і/або щоб мінімізувати загальну кількість ексципієнтів, ін.; і які мають окисний потенціал більш високий або

МІ) 0-5мас.9о замаслювачів, таких як стеарат аналогічний до окисного потенціалу полівінілпіро- магнію і/або ін.. лідону. Завдання полягає в обмеженні або мінімі-

У варіанті, відповідно до якого компози- зації кількості ексципієнтів, які мають окисний по- ція/препарат додатково містять сполуку, яка має тенціал більш високий або аналогічний до терапевтичну активність, таку як прогестоген, пе- окисного потенціалу полівінілпіролідону. реважно дроспіренон, репрезентативна компози- Таким чином, спосіб стабілізації передбачає ція додатково може містити 0,1-15мас.9о дроспіре- також обмеження вмісту ексципієнтів, які мають нону. окисний потенціал більш високий або аналогічний

Найбільш переважним варіантом здійснення до окисного потенціалу полівінілпіролідону, вклю- винаходу є стандартна дозована форма, яка міс- чаючи обмеження вмісту полівінілпіролідону в тить: композиціях/препаратах. Так, відповідно до пере- важних варіантів здійснення винаходу в компози- дроспіренон (тонкоподрібнений) З,0Омг ціях присутній один або декілька ексципієнтів, які етинілестрадіол у вигляді клатрату з містять полівінілпіролідон у кількості не більше р-циклодекстрином (тонкоподрібнений) 0,02мг" 2мас.уо. Переважно ця кількість не перевищує лактозу 48,18мг 1мас.95, більш переважно не перевищує 0,5мабс.9о, кукурудзяний крохмаль 28,00мг найбільш переважно не перевищує 0,2мас.95. Від- стеарат магнію воду (для обробки) О,вмг повідно до найбільш переважного варіанта здійс- нення винаходу спосіб підвищення стабільності я 0,02мг означає концентрацію етинілестра- передбачає виключення полівінілпіролідону з фа- діолу (без урахування рД-циклодекстрину). Кількість рмацевтичної композиції. Так, спосіб стабілізації етинілестрадіолу в клатраті з В-циклодекстрином естрогену у фармацевтичній композиції передба- становить 9,5-12,592. чає створення композиції/препарату, які практично ях Кількість лактози потрібно регулювати за- не містять полівінілпіролідону. лежно від кількості Д-циклодекстрину. І ще одним об'єктом винаходу є спосіб одер- жання описаних вище композицій і препаратів, які є стабільними і гомогенними. Прийнятні умови

Ще одним об'єктом винаходу є спосіб підви- здійснення способу включають стадії одержання щення стабільності естрогену у фармацевтичній рідини для грануляції, індивідуального введення композиції, яка містить естроген і один або декіль- діючих речовин і одного або декількох ексципієнтів ка ексципієнтів у гранульованому препараті, спосіб у пристрій, придатний для грануляції, процес гра- передбачає наступні стадії: нуляції і сушіння. Відповідно до переважного варі-

І) одержання комплексу естрогену і циклодекс- анта отримані в такий спосіб гранули мають відно- трину; і сну вологість не більше боб.

І) змішування в умовах грануляції вказаного Таким чином, винахід стосується способу оде- комплексу з одним або декількома ексципієнтами ржання гранульованого препарату, який містить так, щоб відносна вологість кінцевого гранулята не комплекс естрогену І циклодекстрину, де одержан- турі від 20 до 402С. стадії: Й ,

Як відзначалося вище, цей спосіб стабілізації І) завантаження комплексу й одного або декі- дозволяє одержувати композиції, стабільність яких лькох ексципієнтів у гранулятор; , , є більш високою в порівнянні зі стабільністю, відо- І) нанесення рідини на завантажені комплекс і мою для традиційних композицій. Ці поліпшені один або декілька ексципієнтів в умовах грануля- характеристики забезпечують підвищену стабіль- ції, так, щоб отримані гранули мали відносну воло- ність, яка пов'язана, принаймні частково, із проце- гість не вище 6075 при визначенні при температурі сом грануляції і з правильно вибраними ексципієн- від 20 до 40 С. | о тами. Так, шлях підвищення стабільності / Спосіб дозволяє одержувати нові композиції, пов'язаний із правильним регулюванням відносної які містять меншу кількість розщепленого естроге- вологості гранульованого препарату. Дуже важли- ну ї меншу кількість продуктів розкладання в порі- во, щоб відносна вологість не перевищувала 60965- внянні з композиціями, отриманими за допомогою ну відносну вологість при визначенні при темпера- традиційних процесів, таких як процеси грануляції турі від 20 до 4026. Переважно відносна вологість З використанням полівінілпіролідону і/або проце- не повинна перевищувати 4595, найбільш перева- відповідним чином. п жно не повинна перевищувати 4095 при визначенні Таким чином, для переважних варіантів здійс- при температурі від 20 до 402С. нення винаходу умови грануляції є ще більш об-

Додатковим, пов'язаним з вищевказаним об'є- меженими, наприклад, відносна вологість грану- ктом винаходу є спосіб підвищення стабільності льованого препарату не перевищує 5575, естрогену у фармацевтичній композиції, яка міс- переважно не перевищує 4596, ще більш переваж- тить естроген і один або декілька ексципієнтів, но не перевищує 4095 при визначенні при темпе- причому, спосіб передбачає наступні стадії: ратурі від 20 до 40"С. Крім того, обмежено кіль-

17 771626 18

Таким чином, препарат містить низькі дози ді- представлених у даному описі й у прикладах ком- ючих речовин, зокрема комплексу етинілестраді- позицій для одержання лікарського засобу, приз- ол-циклодекстрин. Цей параметр є важливим для наченого для жіночої контрацепції, для гормонза- досягнення гомогенності препаратів і для задово- місної терапії або для лікування вугрів або ПМДН лення вимог однорідності складу. Так, важливим (порушення, пов'язане з передменструальною фактом, який слід враховувати при приготуванні дисфункцією). композицій/препаратів, які містять низькі дози дію- Застосування сполуки за даним винаходом чої речовини, є гомогенність гранульованого пре- для гормонзамісної терапії має на увазі лікування парату. Звичайна практика приготування препара- менопаузальних, передменопаузальних або пост- тів з низьким вмістом речовин передбачає менопаузальних симптомів у жінок. Лікарський застосування преміксів (попередньо приготовле- засіб може мати форму, добре відому фахівцю в них сумішей) діючої речовини з ексципієнтом, на- галузі фармацевтики, як правило, форму для пе- приклад, лактозою. рорального введення.

Премікс, як правило, одержують на окремій Відповідно до переважного варіанта здійснен- стадії змішування. Однак при створенні винаходу ня винаходу лікарський засіб можна застосовувати був розроблений спосіб приготування препаратів з для інгібування овуляції в жінок. Виявлено, що низьким вмістом речовин без стадії попереднього окрім здатності інгібувати овуляцію, композиція за змішування діючої речовини з придатним ексципі- винаходом може мати виражені антиандрогенні єнтом. властивості і її тому можна застосовувати для по-

Таким чином, важливим варіантом здійснення передження або лікування індукованих андроге- винаходу є описаний вище спосіб, відповідно до ном порушень, зокрема вугрів. Таке застосування якого комплекс і необов'язково додаткову(ї) одну може не залежати від застосування для описаної або декілька терапевтичних діючих речовин вико- вище контрацепції або може супроводжувати їй. ристовують індивідуально без попереднього змі- Крім того, оскільки дроспіренон є антагоністом шування з ексципієнтами. Відповідно до додатко- альдостерону, він має властивості діуретика і тому вого, пов'язаного з вищевказаним варіантом в його можна застосовувати для протидії водозат- гранулятор вводять одну або декілька терапевти- римувальним властивостям етинілестрадіолу. чних діючих речовин, такі як дроспіренон. Таким чином, об'єктом винаходу є застосуван-

Таким чином, адаптований відповідним чином ня композицій для приготування лікарського засо- спосіб за винаходом дозволяє готувати гомогенні бу, призначеного для перорального введення, пе- партії гранульованого препарату. Крім того, у тому реважно застосування композицій, які містять випадку, коли спосіб спрямований на одержання комплекс етинілестрадіолу і В-циклодекстрину і стандартних дозованих форм лікарського засобу, додатково містять терапевтичну діючу речовину. таких як таблетки, він дозволяє досягати однорід- Найбільш переважно агент являє собою дроспіре- ності складу. Так, відповідно до найбільш перева- нон. Відповідно до різних переважних варіантів жних варіантів здійснення винаходу партії кінцево- здійснення винаходу доза етинілестрадіолу стано- го гранулята і/або кінцеві стандартні дозовані вить 0,015-0,04мг, зокрема приблизно 0,015- форми лікарського засобу у відношенні однорідно- 0,ОЗмг, і доза дроспіренону становить приблизно сті складу задовольняють вимогам, згідно із якими 2,5-3,5мг, зокрема приблизно Змг на стандартну однорідність складу повинна становити 85-11595, добову дозу. Більш конкретно композиції за вина- переважно 90-11095, більш переважно 95-10595. ходом містять кількість дроспіренону, що відпові-

Однорідність складу визначають шляхом відбору дає добовій дозі приблизно 3,0-3,5мг, і кількість випадкових зразків гранульованого препарату етинілестрадіолу, що відповідає дозі приблизно або шляхом випадкового відбору 10 таблеток з 0,015-0,03мг. партії таблеток, кількісної оцінки вмісту естрогену Лікарський засіб для інгібування овуляції може в кожному зразку або таблетці і, нарешті, шляхом представляти однофазну композицію, тобто пре- розрахунку коефіцієнта варіації на основі кількості парат, у якому кількість будь-якої діючої речовини естрогену в кожному зразку або таблетці. зберігається на постійному рівні протягом принай-

Поняття «з низькими дозами» у контексті да- мні 21 дня, або кількість будь-якої або обох діючих ного опису стосується композицій/препаратів, які речовин може змінюватися протягом принаймні 21 містять комплекс у кількості приблизно 0,005- дня, призначений для приготування багатофазно- 20мас.бо, переважно приблизно 0,01-2мас.9ю, го препарату, наприклад, дво- або трифазного більш переважно приблизно 0,05-Імас.9о, ще препарату, практично ідентичного до препаратів, більш переважно приблизно 0,1-0,7мас.9У», най- описаним, Інаприклад, у ЕР 148724). більш переважно приблизно 0,15-0,5мас.9о Важливим варіантом здійснення даного вина-

Грануляцію можна здійснювати за допомогою ходу є застосування лікарського засобу для інгібу- будь-якого устаткування, яке дозволяє одержувати вання овуляції, причому, лікарський засіб вводять стабільний і гомогенний гранулят за винаходом. щодня принаймні протягом 21 послідовного дня,

Іншими словами, можна застосовувати будь-яке добова стандартна доза містить комбінацію дро- устаткування, яке забезпечує одержання гранул, спіренону в кількості від приблизно 2 до приблизно які мають відносну вологість не більше 6095 при 4мг і етинілестрадіол у кількості від приблизно температурі від 20 до 40"С. Однак відповідно до 0,01 до приблизно 0,05мг, з наступним введенням переважного варіанта здійснення винаходу умови у кожний із семи або менше послідовних днів до- грануляції являють собою умови грануляції в псе- бової дози без діючої речовини, або в іншому ва- вдозрідженому шарі. ріанті без наступного введення ніяких лікарських

Ще одним об'єктом винаходу є застосування засобів протягом семи або менше днів.

19 771626 20

Згідно із ще одним переважним варіантом У прикладі З описаний один з варіантів здійс- здійснення винаходу кожна з добових стандартних нення даного винаходу, де композиція додатково доз містить комбінацію дроспіренону і етинілес- містить дроспіренон. традіолу, і їх необхідно вводити протягом 21, 22, У прикладі 4 описана морфологія або деякі фі- 23 або 24 послідовних днів, і кожну з добових ста- зичні характеристики стандартної дозованої фор- ндартних доз без діючої речовини можна вводити ми композиції за даним винаходом. при необхідності протягом 7, 6, 5 або 4 послідов- У прикладі 5 описаний типовий процес приго- них днів. Крім того, добові стандартні дози, які міс- тування таблетки. тять комбінацію дроспіренону і етинілестрадіолу, У прикладі б описаний метод, за допомогою можна вводити протягом 28 послідовних днів або якого вивчали деякі фізичні властивості, такі як або 31 послідовних днів. Переважно застосу- константу швидкості дисоціації комплексу, який вання такого лікарського засобу передбачає вве- містить ЕЕ і ЦД. Встановлено, що час напівжиття дення щодня протягом принаймні 21 послідовного комплексу 1:1 становив 155,8с і значення констан- дня добової стандартної дози, яка містить комбі- ти дисоціації становило 4,45х103с71., націю дроспіренону в кількості від приблизно 2 до У прикладі 7 описаний метод, за допомогою приблизно 4мг і етинілестрадіолу в кількості від якого оцінювали рівноважну константу стійкості приблизно 0,01 до приблизно 0,05мг, з наступним (константа утворення) комплексу, який містить ЕЕ і веденням щодня протягом семи або менше послі- ЦД. Встановлено, що константа стійкості комплек- довних днів добової стандартної дози, яка містить су 1:11 становила 9,5х10"М". Встановлено, що тільки етинілестрадіол у кількості від приблизно розчинність етинілестрадіолу, який входить у ком- 0,01 до приблизно 0,05мг. плекс, підвищена в порівнянні з вільним стерої-

Відповідно до цього альтернативного способу дом. добові стандартні дози, які містять комбінацію У прикладі 8 описаний метод, за допомогою дроспіренону і етинілестрадіолу, можна вводити якого оцінювали рівноважну константу стійкості протягом 21, 22, 23 або 24 послідовних днів, а до- (константа утворення) комплексу, який містить ЕЕ і бові стандартні дози, які містять тільки етинілес- ЦД, у кислому середовищі. Наведено дані про ве- традіол, можна вводити при необхідності протягом личини константи стійкості комплексів 1:1 і 1:2 у 7, 6, 5 або 4 послідовних днів. Відповідно до дода- кислому середовищі. Встановлено, що в кислому ткового варіанта способу добові стандартні дози, середовищі розчинність етинілестрадіолу, який які містять комбінацію дроспіренону і етинілестра- входить у комплекс, підвищена в порівнянні з віль- діолу, вводять 2-4, переважно 2 або З рази протя- ним стероїдом. гом 28 послідовних днів, з наступним введенням У прикладі 9 описаний метод, за допомогою добових стандартних доз, які містять комбінацію якого встановлено, що величина кислотної конс- дроспіренон і етинілестрадіол, протягом 21 послі- танти дисоціації (рКа) комплексу ЕЕ-ЦД у водних довного дня, а потім вводять добові стандартні середовищах становить приблизно 10,51 у порів- дози, які містять тільки етинілестрадіол, протягом нянні з рКа вільного стероїду, що становить приб- 7 послідовних днів. лизно 10,25.

Нижче даний винахід більш докладно проілюс- У прикладі 10 описаний метод, за допомогою трований на прикладах. якого визначали значення коефіцієнта розподілу в

У прикладі 1 описаний фармацевтичний про- системі н-октанол/вода (Ролу) комплексу ЕЕ-ЦД і дукт, який відповідає деяким варіантам здійснення його залежність від значення рН. Значення од Р даного винаходу, поряд з фармацевтичними про- знаходиться в діапазоні від 3,20 до 3,53. дуктами, добре відомими фахівцю в даній галузі. У У прикладі 11 обговорюється питання про мо- таблиці 1.3 проілюстрована характеристика стабі- жливість існування комплексу етинілестрадіол-р- льності в порівнянні З відомими препаратами після циклодекстрин у вигляді Множини форм, які знахо- зберігання протягом фіксованого періоду часу в дяться у твердому стані, і описані методи аналізу, контрольованих умовах навколишнього середо- за допомогою яких можна знайти і розрізнити такі вища. Дані свідчать про те, що безпосереднє пре- форми. сування порошкоподібної суміші приводить до У прикладі 12 описані типові процеси одер- одержання хорошої стабільності етинілестрадіолу, жання комплексу ЕЕ-ЦД. який застосовують у вигляді комплексу з циклоде- Приклад 1. кстрином (продукт Г). Продукт Д готували згідно із Розклад етинілестрадіолу в різних композиціях даним винаходом без використання полівінілпіро- Були отримані порівняльні дані про стабіль- лідону. Цей продукт також відрізнявся хорошою ність п'яти композицій таблеток, які містили етині- стабільністю етинілестрадіолу, незважаючи на те, лестрадіол. Різні композиції відрізнялися одна від що його готували за допомогою грануляції. Однак одної методом одержання, застосуванням етині- у тому випадку, якщо продукт включав полівінілпІ- лестрадіолу у формі комплексу з циклодекстрином ролідон і його готували відповідно |до прикладу З і застосуванням полівінілпіролідону 25000 (ПВП). патенту 05 5798338 (таблиця А),|, стабільність Таблетку А одержували відповідно до методу, продукту була низькою. (описаному в патенті 5 5798338, приклад ЗІ, за

У прикладі 2 проілюстрована стабільність ЕЕ в допомогою грануляції в псевдозрідженому шарі на композиціях Г і Д у порівнянні з іншими композиці- основі преміксу, який містить діючу речовину і лак- ями з погляду продуктів розкладу, які виділилися зі тозу, і без регулювання відносної вологості гранул. зразків, після зберігання протягом фіксованого Таблетки Б, В і Д одержували відповідно до наве- періоду часу в контрольованих умовах навколиш- деного в описі способу. нього середовища.

Таблиця 1.1. Крохмальї500 |УУ| |-1-1- ппв1і25000.77..7./ДГЦУ|1У|1 |-1-1-

Узагальнення даних про параметри філмтаблеток аб- : Й Результати

Вміст етинілестрадіолу визначали за допомо- ка гою РХВР безпосередньо після приготування (по- чаток) і після зберігання в різних умовах протягом зрідженому шарі" ЕЕ-В-уД З і 12 місяців. Вміст етинілестрадіолу виражали овал нове 0 Гвп відносно початкового вмісту етинілестрадіолу, зрідженому шарі який вносили в кожну композицію. тісне: ківі НН ШІ зрідженому шарі Таблиця 1.3.

Комплекс т вежонететоеня прреня анв вне зрідженому шарі ЕЕ-В-ЦД ція ток 40"С, | 602С, | 257С, 40"с х Грануляцію в псевдозрідженому шарі здійс- 7590 | 7Ббю | 6090 75 ВН нювали відповідно (до прикладу З патенту О5 вн вн вн й 5798338) "". Грануляцію в псевдозрідженому шарі здійснювали відповідно до методу, опи- Б |98,9| 949 | 70,7 | 956 | 85,7 саному в прикладі 5 даного опису, ПВП : полі- ово в вінілпіролідон. 99,1 96,2 | 861 99,1 92,1 102,7 | 100,7 | 98,6 | 101,8 | 100,0 103,3 | 102,0 96,6 | 101,8 | 99,3

Склад тестованих композицій

Приклад 2

Утворення продуктів окисного розкладу етині- сим ГАТвІВІсрдДо 0 лестрадіолу з Р т В В ПО Вміст відомих продуктів окисного розкладу

ЕЕ-ЦД 00000000 1-1 -1 1-1 етинілестрадіолу визначали за допомогою РХВР (Дроспіренон(ОБ5Р) | - | М | М | - ЇЇ - після зберігання протягом 12 місяців при 25"С і (Лактоза 000000 ЇМ МУ У відносній вологості (КН) 6095. Молярний вміст ко- жного продукту розкладання виражали відносно маль початкового молярного вмісту етинілестрадіолу,

Мікрокристал-лічна який додавали в кожну композицію. Були вивчені 4 мкрористатлчна 1.101141 композиції, а також чистий етинілестрадіол і ком- плекс етинілестрадіол-Д-циклодекстрин.

Таблиця 2.1.

Дані про стабільність після зберігання протягом 12 місяців, 257, 6095 ЕН мих продуктів

ЕЕ | 0004 | 0005 | нв | 038 | 0389,74СМ.

ЕВ ЦДд | 0002 | 0003 | нв | 038 | 09385 Щ

Б (| 004 | 007 | 032 | 074 | ї2г0 нини: МИ: ЛИН НО НО НО НО ННЯ 0,04 0,07 0,08 0,70 0,91 0,01 0,01 Н.В. 0,45 0,47 хх ГЕ: 7 0,02 0,01 Н.В. 0,40 0,43 н.в -: неможливо визначити; 6-0-ОН-ЕЕ //«6б-о-гідроксіетинілестрадіол; 6-02-ОН-ЕЕ /--6-р- гідроксіетинілестрадіол; б6-кето-ЕЕ -6-кетоетинілестрадіол; А-9,11-ЕЕ -Д-9,11-етинілестрадіол.

23 771626 24

Таблиця 2.2.

Дані про стабільність після зберігання протягом 12 місяців, 40"С, 7595 ВН

Утворення продуктів розкладу (95 від початкового вмісту ЕЕ ш Загальний вміст відомих 0,004 0,005 | яв. | 098 | 0,389

ЕЕ-Р-ЦД 0,002 0,003. | нв | 058 2 щ /| 0,385

Б | 016 | 025 | 792 | 314 | 7547 8 17517501 0,28 0,54 0,87 1,59 3,28 г 0,03 0,09 01о 0,79 1,01 0,03 0,10 0,09 0,79 0,98 0,08 0,19 0,30 0,93 1,50 0,08 0,19 0,41 0,89 1,58 н.в. - неможливо визначити; 6б-50-ОН-ЕЕ - 2 б-о-гідроксіетинілестрадіол; 6-0-ОН-ЕЕ - 6-р- гідроксіетинілестрадіол; б6-кето-ЕЕ - 6-кетоетинілестрадіол; А-9,11-ЕЕ - Д-9,11-етинілестрадіол.

Приклад З

Описано репрезентативні композиції ядра таблетки. На ядро таблетки необов'язково можна наносити плівкове або цукрове покриття з використанням вказаних інгредієнтів. Специфічні інгредієнти, як правило, являють собою інгредієнти, які можна застосовувати відповідно до винаходу (але не обмежуючись ними).

Таблиця З

Інгредієнт Специфічні інгредієнти Кількість ред Ці ред (мас.обв)

Ядро таблетки: (Діючаречовина! |Естрогениу формікомплексузциклодекстрином.//:// (Діючаречовинай 0 |прогестоєвн////77777777777777111111111Ї11 у 0-95 ' крохмаль, целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропіл ко

Речовина, яка поліпшує ков- . -,. й зання колоїдний діоксид кремнію 0-50 крохмаль, кармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, карбокі во симетилкрохмаль натрію . Ацетат токоферолу, пропілгалат, аскорбінова кислота, пальмі ко

Стабілізатор/ антиоксидант тат аскорбінової кислоти 0-59

Пдроксипропілметилцелюлоза, похідні поліакрилової кислоти! 20.4005/, 0-2096

Тальк, діоксид титану, карбонат кальцію 0-2096 0-2096

Пігменти на основі оксиду заліза! 0-1095

Цукрове покриття: 30-9096

Повідон 700000, поліетиленгліколь 6000 0-1095

Наповнювач/агент для нане- й й по

Тальк, діоксид титану, карбонат кальцію 10-5095 діоксид титану, карбонат кальцію 0-1095

Пігменти на основі оксиду заліза() 0-1095 0-0,59о

Приклад 4 200000-550000 таблеток (стадія розробки) і 2,5млн

Переважні композиції таблеток аж до 5млн таблеток (стадія промисло-

Переважні композиції складаються з перера- вого випуску) відповідно. Воду використовували з хованих нижче компонентів. Розмір партії становив метою обробки для приготування маси для табле-

771626 26 тування (грануляція в псевдозрідженому шарі) і для нанесення плівкового покриття. 7; кількість у перерахунку на кількість етинілестрадіолу.

Приклад 5

Процес приготування

Процес приготування включав наступні стадії:

Приготування | Суспендують кукурудзяний крохмаль в очищеній воді і додають при перемішуванні цю рідини для гра- суспензію в очищену воду. нуляції:

Вносять лактозу, дроспіренон мікро 15, комплекс етинілестрадіол-Д-циклодекстрин, мікро і

Приготування кукурудзяний крохмаль (частину) У гранулятор із псевдозрідженим шаром. Активують гранул: безперервний псевдозріджений шар і вносять рідину для грануляції. Сушать. Визначають

І відносну вологість гранульованої маси. При необхідності сушать гранульовану масу до досягнення потрібного діапазону відносної вологості (330-459).

Приготування |Вносять кукурудзяний крохмаль (частину) і стеарат магнію в гранулятор із псевдозрідже- маси для таб- ним шаром. Перемішують. летування:

Пресування ма- Здійснюють пресування на роторній таблетувальній машині з одержанням ядер таблеток. си для таблету- вання:

Приготування | Суспендують тальк, пігмент на основі оксиду заліза (ІІІ), червоний і діоксид титану в очи- суспензії для щеній воді і гомогенізують суспензію. Розчиняють при перемішуванні гідроксипропілме- плівкового пок-| тилцелюлозу в очищеній воді. Об'єднують і гомогенізують суміш і оцінюють вихід. риття:

Нанесення плі- Вносять ядра таблеток у придатний пристрій для нанесення покриття і нагрівають. Безпе- вкового покрит- рервно розпилюють відповідну кількість суспензії для нанесення плівкового покриття на тя: обертові ядра, підсушуючи їх у теплому повітрі. Полірують і оцінюють однорідність маси,

І час розпаду і вихід.

Приклад 6 С ЕЕЦДе

Дисоціація комплексу ЕЕ-В-ЦД Кг - сис

Визначали константу швидкості константи ди- ЕЕ ЗД соціації комплексу ЕЕ-В-ЦД у водному розчині. У цьому досліді швидкість дисоціації комплек-

Метод аналізу су 1:11 оцінювали за допомогою релаксаційного

При розчиненні у воді комплекс етинілестраді- методу зупиненого струменя з кондуктометричним ол-В-циклодекстрин відбувається дисоціація на виявленням. Непрямий метод був заснований на його компоненти, етинілестрадіол (ЕЕ) і ліганд В- конкурентній реакції з використанням додецилсу- циклодекстрин (ЦД) відповідно до закону рівноваги льфату натрію (ДСН), який також утворює ком- діючих (реагуючих) мас. плекс. Оскільки ДСН є сіллю, то у водному розчині 1. ЕЕ-ЦДОЕЕ-ЦД відбувається його дисоціація, що значно впливає

СЕцД на провідність. Коли аніон ДС" зв'язується з р-

Ку ----- циклодекстрином, утворюється комплекс, який є

Свв Суд менш рухомим у воді, ніж вільний іон ДС" і елект- 2. ЕЕ.ЦДеЦДеО ЕЕ. ЦдДе рична провідність розчину повинна знижуватися.

27 771626 28

Відмінності в провідності вільного аніона ДС: і ані- она, який входить в комплекс, використовували Константа стійкості комплексу) К1і1-1,56х107М" для оцінки кінетики вивільнення етинілестрадіолу Константа стійкості комплексу Ки-тевктоМИ з клатратного комплексу за допомогою пристрою для вимірювання кінетики методом зупиненого комплексу 1:2: 1,6х10М" струменя, обладнаного детектором провідності. І І І Зев-1,68х10-

Було встановлено, що константа швидкості | ди-?Х10змолів/л дисоціації комплексу 1:1 етинілестрадіол-р- циклодекстрин, становить: Ка-4,45х103с7. щи 7 : час напівреакції дисоціації комплексу 1:1 етинілес- " традіол-Д-диклодекстрин становить: (/2-155,8с Приклад 9 (2,6хв.). Константа дисоціації комплексу ЕЕ-В-ЦД у во-

Приклад7 (о дному розчині

Константа стійкості комплексу ЕЕ-В-ЦД У вод- Визначали кислотну константу дисоціації ком- ному розчині. | н плексу ЕЕ-В-ЦД комплекс у водних середовищах.

Визначали рівноважну константу стійкості Суть методу (константа утворення) комплексу ЕЕ-В-ЦД У вод- Лікарська субстанція у вигляді комплексу ети- ному розчині. нілестрадіол-В-циклодекстрин являє собою клат-

Суть методу | | ратний комплекс, який містить одну молекулу ети-

Лікарська субстанція у вигляді комплексу ети- нілестрадіолу і дві молекули В-циклодекстрину. нілестрадіол-В-циклодекстрин являє собою клат- У водному розчині відбувається дисоціація ратний комплекс, який містить одну молекулу ети- комплексу етинілестрадіол-В-циклодекстрин на нілестрадіолу і дві молекули р-циклодекстрину. його компоненти відповідно до закону діючих мас.

Утворення клатрату етинілестрадіол-р- Для обмеження дисоціації комплексу етинілестра- циклодекстрин у водному розчині з його компонен- діол-В-циклодекстрин для вимірювань використо- тів етинілестрадіолу (5) і ліганду В-циклодекстрину вували приблизно 300-кратний (0,0114 молярний) (У оцінювали за допомогою наведених нижче рів- надлишок В-циклодекстрину відносно етинілес- нянь відповідно до закону діючих мас. традіолу. Значення рКа визначали методом фо- 1. 5-51. тометричного титрування |Івідповідно до посібника, 2. ЗІ -ВІ» Що й наведеного в Епмігоптепіа! Аззез5тепі Тесппісаї

Рівноважну константу стійкості (константа Напароокі. утворення) Кії визначали за допомогою методу Узагальнення результатів розчинності фаз. Для величини Кі була отримана Кислотна константа дисоціації комплексу ети- лише приближена оцінка. нілестрадіол-В-циклодекстрин при визначенні при

Узагальнення результатів | ще 202С становила: рКа-10,51-0,03.

За допомогою методу на основі фазової діаг- Для порівняння: рКа етинілестрадіолу за від- рами розчинності (ФДР) у водних розчинах при сутності В-циклодекстрину становить: 20"С були отримані наступні результати. ркКа-10,25:0,04

Приклад 10. 11: Суть методу

ЗЕв-2.17х10: Лікарська субстанція у вигляді комплексу ети-

Розчинність етинілестрадіолу:| «молів/л (6,43х10 нілестрадіол-В-циклодекстрин являє собою клат-

Зг/л ратний комплекс, який містить одну молекулу ети- й зл. Зи-1,92х10- нілестрадіолу і дві молекули В-циклодекстрину.

Розподіл комплексу етинілестрадіол-р- циклодекстрин визначали в умовах рівноваги в молів/л (3,7 г/л) двофазній системі, н-октанол/вода. Визначали лише загальну кількість етинілестрадіолу у водній і

Приклад 8 октанольній фазі. Результат являв собою позірний

Константа стійкості комплексу ЕЕ-Р-ЦДу 01М коефіцієнт розподілу етинілестрадіолу в системі н-

НСІ октанол/вода. Для визначення залежності від зна-

Рівноважну константу стійкості (константа чення рН позірного коефіцієнта розподілу етині- утворення) комплексу ЕЕ-В-ЦД у 0,1М НСІ визна- лестрадіолу в системі н-октанол/вода вимірювання чали відповідно до методу, описаному в при- здійснювали при рН5, 7 і 9 за допомогою методу кладі 7. струшування в колбі відповідно до посібника

Узагальнення результатів ОЕСО 1077. Вимірювання проводили у водних

За допомогою методу на основі фазової діаг- розчинах, забуферених до рн, 7 і 9. Концентра- рами розчинності (ФДР) у 0,1М НСЇІ при 202С були цію етинілестрадіолу в кожній фазі після зрівнова- отримані наступні результати. жування при 25"С визначали за допомогою РХВР.

Узагальнення результатів розчину або при відносній вологості, що переви- щує 9795. Таким чином, будь-яке обговорення

Таблиця форм твердого стану комплексу етинілестрадіол-

В-циклодекстрин повинно бути засновано голов-

Залежність від рН позірного ним чином на характеристиках різних гідратів, які коефіцієнта розподілу етинілестрадіолу мають проміжні вмісти води, що не перевищують верхньої межі насичення водою. о . Й Довірчий інтер- Гідратна вода є частиною кристалічних грат, і

Середній позірний Р Я - : : ' :амі ; Позірний| вал (9595) для тому зміни вмісту води пов'язано зі змінами в кри-

РН ол зі стандартними Юд Рол / позірного сталічних гратах. Це можна виявляти за відмінно- відхиленнями Іа Р слу стями у картині дифракції рентгенівських променів на порошку партій клатрату з різним вмістом води.

Згідно із цими картинами було виявлено 4 різних 9| 15794505 | 3,20 | 3,08-3,29 | типи. Партії типу | містили менше 195 води. У пар- тіях типів Ії ії ЇЇ виявлено від 4 і 1095 води до 8 і

Приклад 11 1590 води відповідно. Партії типу ІМ відрізнялися

Форми твердого стану комплексу етинілестра- наявністю в них більше 1575 води. Однак не було діол- В -циклодекстрин виявлено чіткої відмінності між двома сусідніми

Визначали множину форм твердого стану типами. Положення піків дифракції поступово змі- комплексу етинілестрадіол-В-циклодекстрин, для нювалося в результаті набрякання і стиснення цього використовували методи, які дозволяють кристалічних грат у процесі сорбції і десорбції во- виявити і розрізнити такі форми. ди. Дослідження чотирьох типів за допомогою ди-

Були вивчені різні продукти кристалізації, ференціального термічного аналізу в сполученні з отримані в різних умовах кристалізації, сушіння і термогравіметрією дозволило встановити, що де- зберігання, у відношенні їх форми твердого стану. гідратація відбувалася при температурі від 25 до

Як відповідні і можливі для застосування були ві- 170 с. й о дібрані наступні аналітичні методи для ідентифі- Різні форми легко й оборотно переходили од- кації і характеризації форм твердого стану: на у одну при регулюванні умов вологості навко- дифракція рентгенівських променів на порош- лишнього середовища. Ця поведінка свідчить про

КУ (ХЕРО), виражену стійкість структурного каркаса, що не диференціальний термічний аналіз (ОТА). у дозволяє відбутися помітній зміні основної струк- сполученні з термогравіметрією (ТС), тури елементарних ланок В- диференціальна сканувальна калориметрія циклодекстрин/етинілестрадіол твердого продукту (05С) у сполученні з термогравіметрією (ТС). в процесі гідратації! і дегідратаці!.

Узагальнення результатів Приклад 12

Дані про утворення комплексу одержували за Одержання комплексу етинілестрадіол-рВ- допомогою вивчення чистих етинілестрадіолу і р- циклодекстрин циклодекстрину, механічних сумішей обох субста- Комплекс етинілестрадіол-Р-циклодекстрин нцій, а також зразків комплексу етинілестрадіол-р- одержували спільним осадженням відповідно до циклодекстрин за допомогою дифракції рентгенів- описаних нижче процесів: ських променів на порошку і термічному аналізі. Процес 1 (РІ): Єтинілестрадіол розчиняли в

Згідно із отриманими при створенні винаходу да- етанолі, Р-циклодекстрин розчиняли у воді при ними принаймні приблизно 9095 етинілестрадіолу 4576. Розчин етинілестрадіолу додавали в розчин повинно бути зв'язано в комплекс. В-циклодекстрину. "Отриману суспензію перемішу-

Переважаючою формою комплексу етинілес- вали протягом декількох годин при 20-25 с і потім традіол-р-циклодекстрин є гідрат, який містить при 2"С. Продукт кристалізації виділяли і сушили різні кількості води. Варіабельність вмісту води за допомогою описаних нижче методів. залежить від властивості, властивої вільному цик- Процес 2 (Рг): Етинілестрадіол розчиняли в лодекстрину, а також його сполукам включення ацетоні, В-циклодекстрин розчиняли у воді при (комплекси або клатрати) врівноважувати принай- 4576. Розчин етинілестрадіолу додавали до роз- мні частину гідратної води за допомогою атмос- чину В-циклодекстрину. Отриману суспензію пе- ферної вологості. При зберіганні створюється рів- ремішували протягом декількох годин при темпе" новага вмісту води, яка залежить від температури, ратурі нижче 257С. Потім продукт кристалізації тиску і відносної вологості. Гідратна вода може виділяли І сушили за допомогою описаних нижче легко іти з кристалічних грат. У більш строгих умо- методів. що вах сушіння може бути вилучена вся кристалічна Механічні суміші В-циклодекстрину і етинілес- вода, однак утворений продукт є дуже гігроскопіч- традіолу одержували шляхом зважування і насту. ним, і це є неприйнятним для лікарської субстанції. пної гомогенізації шляхом подрібнення в агатовій

Це стосується повністю насичених водою гідратів, ступці. які є стабільними лише в присутності маточного

Таблиця 12.1а.

Продукти кристалізації комплексу

Партія Розчинник/ умови обробки Вміст | Вміст

ЕЕ (96) | води 96)

Іт2180 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іт2181 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іт2182/1 РІ, висушена протягом 1 год при КТ над Р2Овз у вакуумному ексикаторі | нав. | 6,5

Іт2182/2 РІ, висушена протягом 2 год при КТ над Р2Овз у вакуумному ексикаторі | нав. | 6,5

Іт2182/3 РІ, висушена протягом 4 год при КТ над РгОв у вакуумному ексикаторі | нв. | 64

Іт2182/4 РІ, висушена протягом 4 год при КТ над РгОвз у вакуумному ексикаторі | нав. | 7,7

Іт2182/5 РІ, висушена протягом 43,5 год при КТ над РоОв у вакуумному ексикаторі

Іт2182/6 РІ, промита за допомогою ацетону, висушена протягом Згод. при 27С нада дв

Асі. Рг2О5 у вакуумному ексикаторі 10,9 4,65

Іт?182/7 РІ, промита за допомогою ацетону і води, висушена протягом Згод. при 27С над Р2О5 у вакуумному ексикаторі 10,6 4,47

Іт?183/У говисушена протягом декількох год при КТ над Рг2О5 у вакуумному БО

Іт2183/УТ

Іт2188/.-

Іт?183/ут щі висушена в камері для вакуумного сушіння і потім зберігалася на пови зов вив

Іт2184 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іт2188 РІ, 20год. при КТ 11,85

Іп2190. (РІ, висушенавкамерідля вакуумногосушіння-їдень./:/ | нав.

Іт21917. РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння - 1 день | нв. | -

Іт2190 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння - 5 днів

Іт2191 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння - 5 днів 28052591 |Партія Іт2190 тонкоподрібнена

Іт2220

Іт2221 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іт2222 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іт2223 РІ, висушена в камері для вакуумного сушіння

Іто224

Таблиця 12.16.

Продукти кристалізації комплексу й У й ЕЕ |65|води (96

Іт2225/1 РІ; промита 2х водою; висушена в камері для вакуумного сушіння т2225/2 РІ; промита 2х водою, 1х ацетоном; висушена в камері для вакуумного сушіння 10,5 3,31

Іт2225/3 Р1; промита 2х водою, 1х ацетоном, їх водою; висушена в камері для вакуумного сушіння 10,9 3,8

Р1; промита їх водою, їх ацетоном, 1х водою; висушена в камері для

Іт2230 й вакуумного сушіння 10,8| 4,35

Р1; промита 1х водою, 1х ацетоном, їх водою; висушена в камері для

Іт2231 й вакуумного сушіння 11 2,53

Р1; промита їх водою, їх ацетоном, 1х водою; висушена в камері для

Іт2240 й вакуумного сушіння 10,5 6,71 28052591,0М51І партія 28052591 після одного циклу сорбції/десорбції, яка збері 8 ст он при 096 КЕН «1955

Іт2180,0М51 партія Іт2180 після циклу сорбції/десорбції, яка зберігалася при 0905 он вн «1955

Іт2180,0М51 4595 й й о партія Іт2180, яка зберігалася при 4595 ЕН яв вв я У партяітотво яазбертвлсятвитоетн ОЇ дв) ов партія Іт2180, яка зберігалася при 7095 ЕН во 9,55

33 771626 34

Продовження таблиці 12.6 партія Іт2180, яка зберігалася при 7595 ЕН во 955 пово, рУВІ 937 партія Іт2180, яка зберігалася при 9396 ЕН вол

Іт2180, Зді . . .

Мас» партія Іт2180, яка зберігалася З дні над Ма(С104)2

Іт2190, 5д 9795 ВНІ партія Іт2190, яка зберігалася 5 днів при 9795 ВН | нов. | 16,75

Іт2190, 7д 9795 ВНІ партія Іт2190, яка зберігалася 7 днів при 9795 ВЕН | н.в. | 16,55 28052591, 7ді . . .

Ма(Сг» партія 28052591, яка зберігалася 7 днів над Мо(С104)2 нвосомв г) вза ввІ, тд 91 партія 28052591, яка зберігалася 7 днів при 9795 ЕН во яв 28052591, мокра | партія 28052591, суспендована у воді, без сушіння 1-1 г) вза ввІ, тд ТІ партія 28052591, яка зберігалася 7 днів при 7595 ЕН воло з розраховано, виходячи із вмісту води у початковому продукті і виявленої зміни маси

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601