DD208549A5 - PROCESS FOR PREPARING GAMMA-CYCLODEXTRIN-INTEGRATED INCLUSION COMPOUNDS OF STEROID COMPOUNDS - Google Patents
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Classifications
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit Gamma-Cyclodextrin gebildete Einschlusskomplexe von in Wasser schlehct loeslichen Steroidverbindungen,insbesondere von Methylestosteron, Spironolacton, Pregnen-triolontriacetat, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason und Triamcinolon fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung waessriger Injektionsloesungen von bisher nicht erreichter Steroidkonzentration. Erfindungsgemaess nehmen die schlecht wasserloeslichen, hydrophilen Steroide durch die Komplexbildung mit den hohlen, an ihrer Innenflaeche apolaren, an ihrer Aussenflaeche hydrophilen Gamma-Cyclodextrinmolekuelen einen hydrophilen Charakter an. Dadurch werden sowohl die Loesungsgeschwindigkeit wie auch die Loeslichkeit (Saettigungskonzentration) um 1-2 Groessenordnungen groesser. Fuer das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaessen Einschlusskomplexe ist charakteristisch, dass man die mit C tief 1-3-Alkanolen, Aether oder Aceton bereitete Loesung des in Wasser schlecht loeslichen Steroids mit der waessrigen Loesung des Gamma-Cyclodextrins vermischt, das Gemisch kuehlt und den ausgeschiedenen kristallinen Komplex in an sich bekannter Weise isoliert.The invention relates to a process for the preparation of gamma-cyclodextrin-containing inclusion complexes of water-soluble steroid compounds, in particular methylestosterone, spironolactone, pregnene triolone triacetate, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone and triamcinolone for use as medicaments. The aim of the invention is to provide aqueous injection solutions of previously unachieved steroid concentration. According to the invention, the poorly water-soluble, hydrophilic steroids take on a hydrophilic character as a result of the complex formation with the hollow gamma-cyclodextrin molecules, which are nonpolar on their inner surface and hydrophilic on their outer surface. As a result, both the solution speed and the solubility (Saettigungskonzentration) by 1-2 orders of magnitude larger. It is characteristic of the process for the preparation of the inclusion complexes according to the invention that the solution prepared with C 1 to 3 alkanols, ether or acetone is mixed with the aqueous solution of gaseous cyclodextrin which is poorly soluble in water, the mixture is cooled and the precipitate is cooled isolated crystalline complex in a conventional manner.
Description
27 2 5 Berlin, des 21.3.1.98327 2 5 Berlin, 21.3.1983
AP C 13 L/244 272/5 (61 525/11.)AP C 13 L / 244 272/5 (61 525/11.)
Verfahren zur Herstellung von mit /'«Cyclodextrin gebildete Einschiüßkomplexe von SteoridverbindungenProcess for the preparation of precipitated complexes of boride compounds formed with cyclodextrin
Anwendungsgebiet der* järfindunja; |Field of application of * järfindunja; |
Die Erfindung betrifft mit ^-Cyclodextrin, gebildete Einschlußkomplexe von in.Wasser schlecht lösliche Steroid--' verbindungen 9 feigner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die diese Einschlußkomplexe als Wirkstoffe enthaltenden Ar zne i£ait t elpräpärat e *The invention relates to ^ -cyclodextrin inclusion complexes formed by in.Wasser poorly soluble Steroid-- 'compounds 9 feigner a process for their preparation and the Ar containing these inclusion complexes as active ingredients zne i £ ait elpräpärat t e *
CharakteristIk der bekannten technischen LösungenChara kteristIk of the known technical solutions
Es.ist bekannt, daß Steoride» wie beispielsweise Methyl« testosteron, Spironolacton, Hydrocortiaons Prednisolon Dexamethason^ Triamcinolon schlecht wasserlöslich'-'und hydrophil sind. Sie konnten bisher nur in Form öliger Injektionen intramuskulär oder in Form von mit zweifellös schädlichen organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösungen angewendet werden oder aber man mußte ihre wasserlöslichen chemischen Derivate herstellen«It is known that steroids, such as methyl testosterone, spironolactone, hydrocortiaone s prednisolone, dexamethasone, triamcinolone, are poorly water-soluble and hydrophilic. Up to now they could only be used in the form of oily injections intramuscularly or in the form of solutions prepared with doubtless harmful organic solvents, or else they had to be prepared by their water-soluble chemical derivatives. "
Es ist weiterhin bekannt, daß Cyclodextrine die Löslichkeit zahlreicher Verbindungen verbessern«It is also known that cyclodextrins improve the solubility of many compounds. «
Die Cyclodextrine entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclodextrin-transglycosilase auf Stärke«, Die Cyclo™ dextrin-Moleküle bauen sich aus 6» 7 oder 8 Glucopyranose-Einheiten auf, dementsprechend unterscheidet man OC «8 ß« und /T-Cyclodextrine· Ihre innen einen Hohlraum enthaltenden Moleküle haben die Form eines Kegelstumpfes® Die äußereThe cyclodextrins are formed by the action of the enzyme cyclodextrin transglycosilase starch, "The Cyclo ™ dextrin molecules build from 6" to 7 or 8 glucopyranose units, accordingly, a distinction OC "8 ß" and / T cyclodextrins · your interior molecules containing a cavity have the shape of a truncated cone
um απ ι ο .χ i\ vrJ '"ι to απ ι ο .χ i \ vr J '"ι
244 27 2 5244 27 2 5
Fläche der bohlen kegelstumpfföruiigen Struktur ist hydrophil - deswegen sind die Cyclodextrine wasserlöslich die Wand des inneren Hohlraumes hingegen hat apolaren Charakter - deswegen können die Cyclodextrine mit apolaren sogenannten Gastmolekülen in wäßrigem Medium Einsohlußkomplexö bildenj die in mikrokristalliner Form auch isoliert werden können»The surface of the truncated cone-like structure is hydrophilic - therefore, the cyclodextrins are water-soluble, whereas the wall of the internal cavity has an apolar character - therefore the cyclodextrins with apolar so-called guest molecules in aqueous medium can form a "hollows complex" which can also be isolated in microcrystalline form »
Die Einsohlußkomplexbildung beeinflußt die physikalische beziehungsweise chemische Stabilität des eingeschlossenen Gestmoleküls, und zahlreiche Pulle wurden beobachtet, in denen dadurch auch die Löslichkeit anstieg.The inclusion complex formation affects the physical or chemical stability of the entrapped gest molecule, and numerous bursts were observed in which solubility also increased.
Für «-Cyclodextrin sind folgende löslichkeitsateigernde Effekte bekannt geworden:For cyclodextrin, the following solubility-promoting effects have become known:
Nach Lautach, Rauchut, Grimm und Broeser (Z. Natitrforsch. 12^bN5., 307-314 /1957/) steigt die Lösliohkeit des Acetylene in wäßriger dc-Cyolodextrinlösung auf das l,2faohej Cohen und Laoh (J. Pharm. Sei., £2, 132-136 /I963/) beobachteten, daß die Löslichkeit der Hydroxybenzoesäuren und der Parabene in öC-Cyolodextrinlösung auf das l,25-6fache ansteigt! Laoh und Cohen (J. Pharm. Sei., $2, 137/1963/) berichten über dien Lösliohkeitsanstieg von 11 Verbindungen unterschiedlichen Typs in uC-Cyclodextrinlösung um das l,l-3»4fachei Lach und Chin (J. Pharm. Sei., ^2, 69-73 /1964/) beobachteten bei substituierten Benzοesäuren einen Lö»lichkeitsanstieg um das 1,1-lOfaohej nach Uekarua. Hirayama, Matsuo und Koinuma (Chem. Lett., 127J3, 703-706) steigt die Löslichkeit des Tolbutamids in cc-Cyclodextrinlösung auf das 2faohe anj Uekama und Hirayama (Chem. Bull.., 26, 119b-12OÜ /1978/) beobachteten einen Anstieg der Lösliohkeit von Prostaglandin-Fg^ auf das 2,8fachejnach Uekama, Hirayama, Yaraada, Inaba und Ikeda (J. Pharm. Sei. j>85 1059 /1979/) s.teigt die Löslichkeit der Prostaglandin-üL-taethylester-Derivate duroh öc-Cyclodextrin um das 27,5faohe.According to Lautach, Rauchut, Grimm and Broeser (Z. Natitrforsch., 12 ^ bN 5. , 307-314 / 1957 /), the solubility of the acetylenes in aqueous dc-cyolodextrin solution increases on the 1, 2faohej Cohen and Laoh (J. Pharm ., £ 2, 132-136 / I963 /) observed that the solubility of hydroxybenzoic acids and parabens in C 2 -cycloxodextrin solution increases to 1.65-6 times! Laoh and Cohen (J. Pharm. Sci., 2, 137/1963 /) report the increase in solubility of 11 compounds of different types in μC-cyclodextrin solution by the l, l-3, 4-fold in Lach and Chin (J. Pharm. , ^ 2, 69-73 / 1964 /) observed a solubility increase in substituted benzoic acids around the 1,1-lOfaohej to Uekarua. Hirayama, Matsuo and Koinuma (Chem. Lett., 127J3, 703-706) observed the solubility of tolbutamide in cc-cyclodextrin solution to 2faohe an Uekama and Hirayama (Chem. Bull., 26, 119b-12O / 1978 /) an increase in the solubility of prostaglandin Fg ^ to 2.8-fold according to Uekama, Hirayama, Yaraada, Inaba and Ikeda (J.Pharm., J. 8 5 1059/1979) increases the solubility of the prostaglandin U-l-taethyl esters Derivatives by cyclodextrin about 27.5%.
Auch in ü-Cyclodextriiilosungen wurden bedeutende Effekte hinsichtlich der Löülichkeitssteigerunc erreicht« So konnten zum Beispiel Lnutsch, Bändel und Broeser (Z„ Hatürforsch., ITb, 2u2-291 /1956/) die Wasaerlöiilichkeit de» als Buttergelb bezeichneten Azufarbstoffes auf das 6fache steigern? Couen und Lach (J. Pharnu Sei. _5J2, 132-136 /1963/) berichteten über einen Anstieg der Löslichkeit von Hydroxybenzoesäuren und Parabenen utu das l,l-2l"achet · Lach und Cohen (J. Phai-ia. Sei. £2, 137 /1963/) im felle unterschiedlichei' Verbindungen '.Iber einen Anstieg der Löslichkeit um das 1,03-3,ufaühe; Lach und Chin (J= Pharm. i>ci„, %J_, 69-73 /1964/) fanden für substituierte Bensoesäuren einen Löslichkeitsanstiiig um das l,l-'jfache; ebenfalls Lach und Chin (J. Puartii. Sei., £J_, 924-927 /1964/) berichten über den Anstieg der Löslichkeit des Benaocains um das Zweifache; Thakkar, Kuehn, Perrin und Wilhani (J. Pharm. Sei., p_l, 1041-184j./1972/) beschrieben für Barbitale einen 1,3-3,3-fachen Lüslichkeitsanstifg; Uekama, IViatsuo, Hirfiyama, Yatiiaguchi, Imataura und Ichibagose (Chem. Pharm» Bull., 27_, 39Ö-4O2 /1972/) beobachteten bei Acetohexat-iid einen Lüslichkeitsanstieg Uta das Dreifache; Ikedo, U^kataa und Otagiri (Chem» . Pharm. Bull., 2J,, 2Ca-200 /197'3/)-.einen LöslichkeitsaxisLieg der Flufenaminsäure um das o.bfache; nach Uekama, Hirayama, iWatsuo und Koinuma (Chem. Lett., i9J7J3» 703-706) steigt die Lösliciakeit des Tolbut.ar.iids in i?-Cyclodextrin-Lösung auf das 2,75iOcho an^ !''rank und Oho (J. Pharm. Sei., 6χ, 166^-1668 /1978/) konnten die Löslichkeit des Prostaglandinü_ auf dos Vierfache rjteig<irn; Uekama und Jlirnyaraa' (Chem. Bull., 26, 119t>-12ÜC) /1976/) berichten über eine Löslichkeitssteigerung des Proataglaudin-i1' auf das 3,Üfach*>; nach Uekama, Hirayama, iamada, Inaba und Ikeda (J. Pharm« Sei., 6ü, 10^9 /1979/) steigt die V/asserlöslichkeit der Prostaglandin-^; -mcthylester-Üerivate auf daa 7j5.fache aixj Pauli und Lach (J- Pharm. Sei., £4., 1745-1750 /1965/) könnt en in ß-Cyclodextrinlösung die Löslichkeit von 7 aromatischenSignificant effects on the increase in laxity were also obtained in cyclodextrin solutions. "For example, Lnutsch, Bändel, and Broeser (Z. Hur- rforsch., ITb, 2u2-291 / 1956 /) were able to increase the viscosity of the Aspartame pigment called butter yellow sixfold. Couen and Lach (J. Pharnu Sci. _5J2, 132-136 / 1963 /) reported an increase in solubility of hydroxy benzoic acids and parabens utu the l, l-2l "ache t * Lach and Cohen (J. Phai-ia. Be ., 2, 137/1963 /) show a difference in the number of 'compounds'. An increase in the solubility around the 1.03-3, ufaühe; Lach and Chin (J = Pharm. I> ci ", % J_, 69-73 / 1964 /) found a solubility level of 1, 1-fold for substituted benzoic acids, as did Lach and Chin (J.Puartii, pp. J_, 924-927 / 1964 /) report an increase in the solubility of the benzoic acid Thakkar, Kuehn, Perrin, and Wilhani (J. Pharm. Sei., p_l, 1041-184j./1972 /) described for barbitals a 1.3-3.3-fold liability to saliva; Uekama, IViatsuo, Hirfiyama, Yatiiaguchi , Imataura and Ichibagose (Chem. Pharm., Bull., 27, 39-402 / 1972 /) observed a rise in urea of acetohexatide three times : Ikedo, Ukata, and Otagiri (Chem., Pharm. Bull., 2J. , 2Ca-200 /197'3/) - a solubility theorem of flufenamic acid about the same; according to Uekama, Hirayama, iWatsuo, and Koinuma (Chem. Lett., 1978: 703-706), the solubility of tolbutylamide in i-cyclodextrin solution increases to 2.75% echo ^! 'rank and Oho ( J. Pharm. Sci., 6χ, 166 ^ -1668 / 1978 /), the solubility of prostaglandin could be reduced fourfold; Uekama and Jlirnyaraa (Chem. Bull., 26, 119t> -125E) / 1976 /) reported an increase in the solubility of the pro-taglaudin-i 1 'to the 3, Üfach *>; according to Uekama, Hirayama, iamada, Inaba, and Ikeda (J. Pharm. 6, 10 ^ 9/1979), the solubility of prostaglandin increases; -methylester-derivates on 7a5. aixj Pauli and Lach (J-Pharm. Sci., p. 4., 1745-1750 / 1965 /) can in β-cyclodextrin solution the solubility of 7 aromatic
-4- 21.3.1983-4- 21.3.1983
AP.C 13 L/244 272/5 (61 525/11)AP.C 13 L / 244 272/5 (61 525/11)
Carbonsäurederivaten auf das 1,05 - 4,2fache erhöhen.Carboxylic acid derivatives to 1.05 - increase 4.2 times.
Ziel der Erfindung·Object of the invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von mit Wasser gut und schnell benetzbaren Steroidverbindungen, die in Form von wäßrigen Injelctionslösungen, Tabletten oder Salben verabreicht werden können.The aim of the invention is to provide steroid compounds which are readily and readily wettable with water and which can be administered in the form of aqueous injection solutions, tablets or ointments.
Darlegung des Wesens der Erfindung; Explanation of the essence of the invention;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Löslichkeit mittels Cyclodextrin zu verbessern.The invention has for its object to improve the solubility by means of cyclodextrin.
Von den Steroiden wurden nur das Testosteron beziehungsweise das Gortisonacetat untersucht (Lach und Pauli,1 J, Pharm« Sei., %%, 32-38 (1966) ). Dabei wurde in ß-Cyclodextrinlösung ein Anstieg der Löslichkeit um das 2,7- beziehungsweise 4»3fache beobachtet.Of the steroids, only the testosterone or the gortisone acetate were investigated (Lach and Pauli, 1 J, Pharm. Sei., %%, 32-38 (1966)). An increase in the solubility of β-cyclodextrin solution of 2.7 and 4 times was observed.
Auf das /Jf*' -Gyclodextrin ausgedehnte eigene U^ zeigten überraschend große iööliehkeitβsteigernde Effekte; in verhältnismäßig verdünnt eh (eine Konzentration vöh einigen Prozent aufweisenden) jj^Cyclödextriniösuhgen stieg die Löslichkeit von Steroiden um das 3-10Ofache, meistens daa 3f4-66fache ane .:Extensive U ^ extended on the / Jf * 'cyclodextrin showed surprisingly large intravenous effects; The solubility of steroids increased by 3-10-fold, in most cases from 3-fold to 60-fold, in relatively dilute (ie, a concentration of several per cent.) cyclodextrinols: e .
Auf diese Weise können wäßrige, injizierbare Steroidlösungen hergestellt werden, zum BeispielIn this way, aqueous, injectable steroid solutions can be prepared, for example
Methyltestoßteron 7»5 mg/mlMethyltestoctone 7 »5 mg / ml
Spironolacton 3,0 mg/mlSpironolactone 3.0 mg / ml
Hydrocortison 5,0 mg/mlHydrocortisone 5.0 mg / ml
Prednisolon 8,2 mg/mlPrednisolone 8.2 mg / ml
Dexamethason 6,0 mg/mlDexamethasone 6.0 mg / ml
Triamcinolen 14,6 mg/ml uswe Triamcinols 14.6 mg / ml, etc. e
-4a- 21.3.1983-4- 21.3.1983
AP O 13 L/244;272/5 (61 525/11)AP O 13 L / 244; 272/5 (61 525/11)
Diese-Verbindungen konnten bisher entweder in Form öliger Injektionen, intramuskulär oder in Form von mit zweifellos schädlichen organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösungen angewendet werden, oder aber man maßte ihre wasserlöslichen chemischen Derivate herstellen«These compounds have hitherto been used either in the form of oily injections, intramuscularly or in the form of solutions prepared with undoubtedly harmful organic solvents, or else they have been prepared to produce their water-soluble chemical derivatives. "
Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Koinplexbildung der Steroide mit /^--Gyclodextrin und die Verwendung dieser Komplexe in parenteral anwendbaren Ar2neira.ittelpräparaten hängt damit zusammen, daß 06 - und ß-Cyclodextrin enzymatisch nur sehr langsam abgebaut werden und deshalb bei parenteraler Verabreichung eine nephrotoxische Wirkung haben«, Deshalb könnte man aus ÖL - und ß-Gyclodextrin auch dann kein injizierbares Steroidpräparat herateilen, wenn der Anstieg ihrerAnother important aspect for the co-precipitation of steroids with / ^ - -cyclodextrin and the use of these complexes in parenterally applicable Ar2neira.ittelpräparaten is related to the fact that 06 - and ß-cyclodextrin are enzymatically degraded only very slowly and therefore when administered parenterally nephrotoxic Therefore, one could not divide an injectable steroid preparation from oil and ß-cyclodextrin, even if the increase in their
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Löslichkeit dies zuließe. Das f-Cyclodextrin hingegen hat eins derart flexible Molekülstruktur, daß es enzymatisch etwa lOOmal so schnell abgebaut wird wie ß-Cyclodextrin, d.h. der Cyolodextrinring wird im Organismus schnell aufgespalten und genau so metabolisiert, wie die einen großen 3?eil der menschlichen Nahrung bildende Stärke beziehungaweise die linearen Dextrine. Daher ist bei der Anwendung des p-Cyclodextrins für parenterale Zwecke die Gefahr der Toxizität praktisch vermachlässigbar*Solubility allow this. The f-cyclodextrin, however, has such a flexible molecular structure that it is enzymatically degraded about 100 times as fast as β-cyclodextrin, i. The cyolodextrin ring is rapidly broken down in the organism and metabolized just as the starch forming a major part of human food involves linear dextrins. Therefore, when using p-cyclodextrin for parenteral use, the risk of toxicity is practically negligible *
Auch die Absorption der oral oder lokal angewendeten Steroide kann mit p-Cyclodextrin bedeutend beschleunigt werden. .Also, the absorption of oral or topical steroids can be significantly accelerated with p- cyclodextrin. ,
Die mit j^-Cyolodextrin gebildeten Einschlußkomplexe der Steroide haben einen ausgesprochen hydrophilen Charakter; sie werden von Wasser sofort benetzt, das Steroid schwimmt nicht an der Oberfläche* Die Sättigungskonzentration der Lösung kann im allgemeinen in einer um eine Größenordnung kürzeren Zeit erreicht werden, als dies ohne p-Cyolodextrin der Pail ist, und diese Sättigungskonzentration ist etwa das 10-10Ofache der des ursprünglichen Steroids. Nach den mit ß-Cyolodextrin gemachten Erfahrungen soheint es selbst·* verständlich, daß - da die sohleoht wasserlöslichen hydrophoben Substanzen durch die Komplexbildung leioht benetzbar und gut löalioh gemaoht werden - auch die biologische Absorption, d.h. die biologische Verwertbarkeit der Verbindung in jedem Falle verbessert wird.The inclusion complexes of steroids formed with j ^ -cycloxodextrin have a pronounced hydrophilic character; they are wetted immediately by water, the steroid does not float on the surface * The saturation concentration of the solution can generally be achieved in an order of magnitude shorter time than is the pail without p-cyolodextrin, and this saturation concentration is about 10 10 times that of the original steroid. According to the experiences made with β-cyolodextrin, it is self-evident that, since the solubile, water-soluble, hydrophobic substances are rendered wettable and well soluble by the complex formation, the biological absorption, i. the biological utility of the compound is improved in each case.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die mit -p -Cyolodextrinen gebildeten Komplexe von in Wasser sohleoht lösliohen Steroidverbindungen. Unter dem Ausdruok Min Wasser sohlecht lösliche Steroide" sind hier die in Wasser nioht lösliohen oder sioh nur in einer für praktische Zweoke ungeeignet geringen Konzentration lösenden Steroide zu verstehen. Infolge der Koniplexbildung nehmen die dieAccordingly, the present invention relates to complexes of -p- cyodextrins formed in water-soluble steroid compounds. Under the Ausdruok M in water sohlecht soluble steroids are here "the nioht lösliohen in water or SiOH be solved only in a small unsuitable for practical Zweoke concentration steroids to understand. As a result of Koniplexbildung take the
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schlecht wasserlöslichen, ausgesprochen hydrophoben Steroide einen hydrophilen Charakter an, und dadurch werden sowohl die Lösungsgeschvvindigkeit wie auch die üüttigungskonzeritrütion der Lösung um 1-2 Größenordnungen größer, wodurch die biologische Verwertbarkeit der Verbindungen erhöht wird.poorly water-soluble, highly hydrophobic steroids have a hydrophilic character and, as a result, both the dissolution rate and the charge concentration of the solution increase by 1-2 orders of magnitude, thereby increasing the bioavailability of the compounds.
Zur Herstellung von Cyclodextrineinschlußkomplexen sind mehrere Methoden bekannt; zum Beispiel kann in Gegenwart von wenig Wasser das Cyclodextrin mit der einzuschließenden Substanz verknetet werden, oder die mit einem organischen Lösungsmittel bereitete Lösung der Substanz wird mit der wa£rigen Cyclodextrinlösung geschüttelt, oder der Komplex wird durch Copriiüipitation aua der homogenen Lösung beider Komponenten: gebildet. Für die Steroide ist das letztere Verfahren geeignet.For the preparation of Cyclodextrineinschlußkomplexen several methods are known; For example, in the presence of a little water, the cyclodextrin may be kneaded with the substance to be entrapped, or the solution of the substance prepared with an organic solvent is shaken with the aqueous cyclodextrin solution, or the complex is formed by coprecipitation on the homogeneous solution of both components , For the steroids, the latter method is suitable.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der mit f-Cy clod ex tr inen gebildeten iSinschluLkomplexe von schlecht wasserlöslichen' steroiden. Die Einschlußkouplexe werden hergestellt, xndem man die mit C ,-Alkanolen, mit •ι l-oThe invention also extends to the preparation of the inclusion complexes of poorly water-soluble steroids formed with f-cyclodextrins. The inclusion co-duplexes are prepared xndem one with C, -alkanols, with • ι l-o
Athor oder Aceton bereitete Lösung der steroide mit der wülrigen Lösung des Jf-Cyclodextrins bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vermischt, das Gemisch abkühlt und den ausgeschiedenen Steroid- j"-Cyclodextrin-Kouiplex in an sich bekannter V/eise abtrennt. 'Athor or acetone prepared solution of steroids with the aqueous solution of Jf-cyclodextrin at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, cooling the mixture and separating the precipitated steroidal cyclodextrin Kouiplex in a manner known per se. '
Bevorzugt wird das erfindungsgemäke Verfahren ausgeführt, indem man die Lösung des ^-Cyclodextrins bei 1JO-JO C bereitet, das in den Komplex einzuachliefiende Steroid in einem identischen Volumen jG yi-igen Äthanols bei der gleichen Temperatur löst und dann die beiden Komponenten vereinigt. Unter den genannten Bedingungen entsteht bei 50-70 °C eine klare homogene Lösung, die unter intensivem Kühren langsam, innerhalb von J Stunden auf Kaumtemperatur gekühlt wird. Beim Kühlen beginnt die Ausscheidung der Komplexkristalle,Preferably, the process according to the invention is carried out by preparing the solution of α-cyclodextrin at 1 JO-JO C, dissolving the steroid to be incorporated into the complex in an identical volume of 1 % ethanol at the same temperature and then combining the two components. Under the conditions mentioned, a clear, homogeneous solution is formed at 50-70 ° C., which is cooled slowly to a minimum temperature within 1 hour with intensive stirring. Upon cooling, the precipitation of the complex crystals begins,
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die .nach Beendigung das Rührens und Kühlens durch Stehen lassen bei etwa O °ü über 12 Stunden hinweg vollständig gemacht wird. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren von der Mutterlauge abgetrennt und unter atmosphärischem 'Brück bei 80 C oder im Vakuum bei 4-0 0G getrocknet.After stirring and cooling, allow to complete by standing at about 0 ° C for 12 hours. The precipitated product is separated from the mother liquor by filtration or centrifugation and dried with atmospheric bridge at 80 C or in vacuo at 4-0 0 G.
Lösungen können auch hergestellt-werden, indem man das Steroid mit der 1-10 gew.-%igens vorzugsweise 3-*5 gew)„« $igen wäßrigen Lösung des P-Cyclodextrins vermischt» Auf diese Weise orhält man eine injizierbare Lösung. Die Erfindung erstreckt sich auch auf dieses VerfahreneSolutions may-also be prepared by reacting the steroid with the strength 1-10 wt .-% s preferably 3 * 5 weight) "" $ aqueous solution of P-cyclodextrin mixed "In this way, orhält an injectable solution. The invention also extends to this method
Der gewinachte Wirkungsgrad der Komplexbildung wurde im allgemeinen dann erreicht, wenn auf ein Steroidtnolekül swei oder mehr Moleküle ^-Cyclodextrin zur Anwendung kamen. Wird das Steroid in einem größeren Molverhältnis eingesetzt, so wird nur ein Teil in Komplexe eingeschlossen«The expected efficiency of complex formation was generally achieved when two or more molecules of ^ -cyclodextrin were used for a steroid molecule. If the steroid is used in a larger molar ratio, only part of it is included in complexes. «
Die Vorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden:The advantages of the invention can be summarized as follows:
a) die Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen einer bisher nicht erreichbaren Steroidkonzentration wird ermöglicht|a) the production of aqueous injection solutions of a previously unavailable steroid concentration is possible |
b) das p-Cyolodextrin wird enzymatisch um zwei Größenordnungen schneller metabolisiert als das uc~ oder das B-Cyclodextrin, deshalb sind die Lösungen parenteral injizierbar;b) the p-cyolodextrin is enzymatically metabolized two orders of magnitude faster than the uc ~ or B- cyclodextrin, therefore the solutions are parenterally injectable;
c) die festen p-Cyolodextrinkomplexe der Steroide sind mit Wasser gut und sohneil benetzbar, ihra Lösuiiga» geschwindigkeit - und häufig auch ihre Lösliohkeitsgrenze bessern sich üb* Größenordnungen (es können Pulverampullen, Injektionen hergestellt werden)9 eine schnellere und vollständigere Aufnahme des Wirkstoffes aus Tabletten beziehungsweise Salben ist zu erwarten.c) the solid p-cyolodextrin complexes of the steroids are readily and readily wettable with water, their dissolution rate - and often their limit of solubility, improve by orders of magnitude (powder vials, injections can be prepared) 9 a faster and more complete absorption of the active substance Tablets or ointments are to be expected.
Die Erfindung erstreokt sich auoh auf. die die mit ^-Cyclodextrin gebildeten Komplexe von Steroiden enthal·*The invention is self-evident. containing the complexes of steroids formed with α-cyclodextrin *
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AP C 13 L/244 272/5 (61 525/11)AP C 13 L / 244 272/5 (61 525/11)
tenden Arzneimittelpräparate« Diese Arzneimittelpräparate enthalten neben den Eins chi ußkomplexen die üblichen Träger-, Streck- und Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in der Arzneimittelherstellung übliche sonstige Hilfsstoffe, Sie werden auf die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten übliche Weisen in an sich bekannter Technologie hergestellt«Medicinal products "In addition to the principal complexes, these pharmaceutical preparations contain the usual excipients, diluents and diluents and, if appropriate, other excipients customary in the manufacture of medicaments. They are prepared by conventional methods for the preparation of pharmaceutical preparations."
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt»The invention is further illustrated by the following embodiments, but is not limited to these examples.
Herstellung wäßriger SteroidlösungenPreparation of aqueous steroid solutions
In )r -Cyclodextrinlösungen unterschiedlicher Konzentration werden bei 25 °0 in der Schuttelmaechine unterschiedliche Steroide 3 Stunden lang geschüttelt, Die Steroide werden im Überschuß eingesetzt, so daß auch am Ende des Versuches noch festes Steroid in der Lösung vorliegt. Dieses wird abfiltriert, danach wird die Menge des in Lösung gegangenen Steroids bestimmt. Wie die Tabellen I-VII zeigen, steigt die Löslichkeit im allgemeinen nicht monoton mit der Konzentration des -Cyclodextrins an, sondern es kann ein mehr oder weniger scharfes Maximum beobachtet werden» Abhängend von dem Steroid ist der Konzentrationsbereich des /* -Cyclodextrins, in dem der größte Steigerutigseffekt auf die Löslichkeit beobachtet wird., größer oder kleber* !lach Überschreiben dieses optimalen Wertes sinkt die Löslichkeiii dea Steroids wieder ab, ist^atiorV^ucliViti^^^iesem/Falle noch wesentlich größer als ohne Cyclodextrin*In ) cyclodextrin solutions of different concentrations, different steroids are shaken for 3 hours at 25 ° C. in the Schuttelmaechine, the steroids are used in excess, so that even at the end of the experiment still solid steroid is present in the solution. This is filtered off, then the amount of steroid dissolved in solution is determined. As shown in Tables I-VII, the solubility generally does not increase monotonically with the concentration of the cyclodextrin, but a more or less sharp maximum can be observed. "Depending on the steroid, the concentration range of the * -cyclodextrin in which the greatest bulking effect on the solubility is observed, greater or greater *. After overwriting this optimal value, the solubility of the steroid decreases again, but at this point it is much larger than without cyclodextrin.
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AP C 13 L/244 272/5 (61 525/11)AP C 13 L / 244 272/5 (61 525/11)
Die Tabellen I-YII aeigen die W'aBHerlöslichkeit unterschiedlicher Steroide als Punktion der $ -GyclodextriniCon2entratione Danach kann die größte Löslichkeit im. allgemeinen in 3-5%igen i^-Gycloaextrinlösungen erreicht werden» 'Um die ei.aael.aen Steroide hinsichtlich des löslich keit s-Tables I-YII aeigen the W'aBHerlöslichkeit different steroids as puncture of $ -GyclodextriniCon2entration e Thereafter, the largest in solubility can. in general in 3-5% i ^ -cycloaextrin solutions. "In order to improve the solubility of ei.aael.aen steroids
steigernden Effektes miteinander vergleichen zu können, wurden die Steroide in 10 ftlger (d.h.. 7,51 x 10"2 liol/1)steroids were measured in 10 ft / l (ie 7.51 x 10 " 2 liol / 1)
if-Gvclodextrinlöaung bei 25 °C 3 Stunden lang geschüttelt, und dann wurde die in Lösung gegangene Steroidruenge bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII dargestellt.shaken at 25 ° C for 3 hours, and then the dissolved steroid bulk was determined. The results are shown in Table VIII.
Die Löslichkeit von Methyltestosteron (S) als Punktion der JP-Cyolodextrin-KonzentrationThe solubility of methyltestosterone (S) as a puncture to the JP-cyolodextrin concentration
S = Löslichkeit ohne jp -Cyclodextrin S = jeweils gemessene LöslichkeitS = solubility without jp-cyclodextrin S = respectively measured solubility
I D -w- I D -w-
Die Löslichkeit von Spironolacton ala .L^inktion der & — CyclodextrinkonzentrationThe solubility of spironolactone ala. L ^ action of & cyclodextrin concentration
Die Löslichkeit von Pregnen-triolon-triacetat (Prolac) als .Punktion der f~Gyolpdextrin-KonzentrationThe solubility of pregnene triolone triacetate (Prolac) as a function of the f ~ gyolpdextrin concentration
L i £L i £
Die IiöaliGlikeit von Hydrocortison als i\mktion der ^-Cyclodextrin-KonzentrationThe susceptibility of hydrocortisone as an inhibitor of ^ -cyclodextrin concentration
Dia Löslichkeit von Prednisolon als Punktion der IP -Cyclodextrin-KoftzentrationDia solubility of prednisolone as a puncture of the IP cyclodextrin concentration
H L ί L· ΌH L ί L · Ό
Die Löslichkeit von Dexamethason als !'"unktion derThe Solubility of Dexamethasone as an '
f-Cyclodextrin-Konzentrationf-cyclodextrin concentration
Die Löslichkeit der Triatucinolon-Baae ola Puxiktion derThe solubility of the triatucinolone Baae ola puxiktion of
Γ-Cyclodextrin-KonsentrationΓ-cyclodextrin Konsentration
Die Löslichkeit unterschiedlicher Steroide in 10 %xger jf-CyclodextrinlösungThe solubility of different steroids in 10 % of cyclodextrin solution
LI L ΌLI L Ό
·.· -^ Herstellung von Spironolaoton- yim Mo!verhältnis 1:2 .· .-.Preparation of spironolaotonic ion ratio 1: 2 ···.
1531 mg (1,03.Kf3 Mol) ^-Cyclodextrin» das 15 % Einschluß- und Kristallwasser enthält, werden bei 60 C in 4 ml1531 mg (1,03.Kf 3 mol) of ^ -cyclodextrin containing 15 % inclusion and crystal water are dissolved in 4 ml at 60 ° C
-4 · . Wasser gelöst. 213 mg (5i1.10 Mol) Spironolaoton werden bei 60 C in 4 ml 96 i&igem Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden uater intensivem Rühren miteinander vermischt'. Innerhalb kurzer Zeit baginnt der Komplex auszufallen<> Unter ständigem intensivem Rühren wird die Lösung innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und dann 12 Stunden lang bei etwa OC stehen gelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. 1476 tag Produkt werden erhalten, dessen Spirpnolactongehalt 12 % beträgt.-4 ·. Water dissolved. 213 mg (5 μl, 1.10 mole) of spironolaotone are dissolved at 60 ° C. in 4 ml of 96% strength ethanol. The two solutions are mixed together under intensive stirring. The complex is allowed to precipitate within a short time. Under constant vigorous stirring, the solution is cooled to room temperature over 3 hours and then allowed to stand at about OC for 12 hours. The crystalline product is filtered off and dried. 1476 days of product are obtained whose Spirpnolactongehalt is 12 % .
Thermoanalytische Untersuchungen beweisen, daß das Produkt ein EinschlußkoQäplex iat. Auch röntgendiffraktionsinessungen bestätigen den Komplexcharakter: im Poldiffraktogramra des Komplexes ersoheinen bei einem von dem des physikalischen Gemisches charakteristisch abweichenden Winkelwert intensive Reflexionsspitzen.Thermoanalytical studies prove that the product has an inclusion complex. X-ray diffraction also confirms the complex character: in the Poldiffraktogramra of the complex, intensive reflection peaks arise at an angle value which is characteristically different from that of the physical mixture.
Herstellung des gleichen Komplexes im Molverhältnis Ii3 1539 mg (1,03.ΙΟ""3 Mol) des 15 % Feuchte enthaltenden If-Cyciodextrins werden in 4 ml V/asser der Temperatur von 60 G gelöst. Ferner werden 140 mg (3,34.10 Mol) SpironolactonPreparation of the same complex in molar ratio Ii3 1539 mg (1.03.ΙΟ "" 3 mol) of 15 % moisture containing If-cyciodextrin are dissolved in 4 ml V / asser the temperature of 60 G. Further, 140 mg (3.34.10 mol) of spironolactone
O η O η
bei 60 G in 4 ml 96 tigern Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden auf die beschriebene Weise miteinander vereinigt„ gerührt, das Produkt wird filtriert und getrocknet. 1342 mg Produkt mit einem Spironolactongehalt von 8,25 % werden erhalten. Thermoanalytische Untersuchungen beweisen den Komplexcharakter. Von dem in das Reaktionsgemisch eingebrachten Steroid sind 79,3 % in dem Komplex gebunden. Der theoretische Spironolactongehalt des ein Molverhältnis von 1;3 aufweisenden Komplexes wäre 9»7 %·dissolved at 60 g in 4 ml 96 tiger ethanol. The two solutions are combined together in the manner described, the product is filtered and dried. 1342 mg of product with a spironolactone content of 8.25 % are obtained. Thermoanalytical investigations prove the complex character. Of the introduced into the reaction mixture steroid 79.3% are bound in the complex. The theoretical spironolactone content of the 1: 3 molar ratio complex would be 9 »7% ·
Versuch zur Herstellung eines Komplexes im Molverhältnis I 660 mg (4,43.1O~4 Mol) des 15 % Feuchte enthaltendenAn attempt to prepare a complex in the molar ratio I 660 mg (4.43.1O ~ 4 moles) of the 15 % moisture containing
^«»Cyclodextrins werden bei 60 C in 5 ml V/aaser gelöst« 200 tag (4,8.10 Mol) Spiro.no la ο ton werden bsi 60 °C in 5 βϊΙ 9δ tigern Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen herden auf die beschriebene Weise vereinigt, gerührt, das Produkt wird filtriert und getrocknet» 634,2 mg Produkt werden erhalten, das 22 t 7 % Spironolacton enthält. Der theoretisohe Spironolaotongehalt des Komplexes mit dem Molverhältnis 111 beträgt 24,3 '#. Von dem in das Reaktionsgemisoh eingebrachten Spironolecton sind jedoch nur 69 % in dem festen Produkt enthalten, und thertaoanslytisohe Untersuchungen zeigen, daß eine beträchtliche Menge des Spironolactons nicht komplex gebunden, sondern als Komponente eines mechanischen Gemisches vorliegteCyclodextrins are dissolved at 60 C in 5 ml V / aaser 200 days (4,8.10 mol) of spiro.no la ton are dissolved at 60 ° C. in 5% ethanol. The two solutions are combined in the manner described, stirred, the product is filtered and dried. 634 , 2 mg of product are obtained which contains 22 t of 7 % spironolactone. The theoretical spironolaone content of the 111 molar ratio complex is 24.3 '#. However, only 69 % of the spironolectone incorporated into the reaction mixture is contained in the solid product, and thertaoanslytic studies show that a considerable amount of the spironolactone is not complexed but present as a component of a mechanical mixture
Spironolaoton-p-Cyalodextrin-Komplex im Molverhältnis Ii2, Herstellung durch Kneten in 50 %igem Äthanol ; I486 mg (9t8ol0""4 Mol) des 15 % Feuchte enthaltenden $· ^Cyclodextrins und 203 mg (4t9.10 Mol) Spironolaoton werden in einem Mörser mit 2 ml 50 %igem Äthanol verknetet. Der Verdunstungsverlust wird duroh Zusatz von 1 ml 50 %igeraSpironolaotone-p-cyalodextrin complex in molar ratio Ii2, prepared by kneading in 50% ethanol; I486 mg (9 t 8ol0 "" 4 mole) of 15% moisture-containing $ · ^ cyclodextrin and 203 mg (4 t 9.10 mol) Spironolaoton be in a mortar with 2 ml of 50% ethanol kneaded. The evaporation loss is by adding 1 ml of 50% igera
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Äthanol ausgeglichen. Die Masse wird bei 60 G im Trookensohrank getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Komplex ist homogen, sein Wirkstoffgehalt beträgt 13»55 % (der berechnete Wert ist 13,85 %). Der Materialverlust während des Verfahrens ist minimal.Ethanol balanced. The mass is dried at 60 G in Trookensohrank. The complex thus obtained is homogeneous, its active ingredient content is 13 »55% (the calculated value is 13.85%). Material loss during the process is minimal.
Zum Beweis dessen, daß ein Einschlußkomplex mit dextrin vorliegt, sind in der festen Phase die thermoanal^"* tisohen Methoden im allgemeinen gut anwendbar. Im J?alle der Steroide kann das Bestehen des Komplexes jedoch nur in einzelnen Fällen auf diese Weise naohgewiesen werden^ weil die Steroide und das Jp-Cyolodextrin in dem gleiche» Temperatur» intervall thermische Zersetzung erleiden. Bei Spironolaoton kann die Komplexbildung durch die differentiale scanning Kalorimetrie bewiesen werden, denn wahrend im Falle des physikalischen Gemisches bei 203 G die für das .Schmelzen des Spironolactons charakteristische endotherme Spitze erscheint,For the proof that an inclusion complex with dextrin is present, the thermoanalysis methods are generally well applicable in the solid phase, but in all the steroids the existence of the complex can only be proved in this way in some cases because the steroids and the Jp-cyolodextrin undergo thermal decomposition in the same "temperature" interval, whereas in the case of spironolaotone the complex formation can be proved by differential scanning calorimetry, whereas in the case of the physical mixture at 203 G the characteristic of the melting of the spironolactone endothermic peak appears,
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ist diese bei der Probe des Komplexes nicht zu findene Deshalb kann bei den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Koinplexen des Molverhältnisseß Ii2 beziehungsweise 1j3 zwar festgestellt werden, daß freies Spironolacton nicht vorliegt» ob jedoch der Komplex des lolverhaltnisses 1:3 freies Cyclodextrin enthält oder ob sioh ein Komplex mit abweichender Kristallstruktur gebildet hat„ kann auf Grund der genannten Untersuchungen nicht festgestellt werden ο :..' ·this, the sample of the complex can not be found e Therefore, it can be in the described in the preceding examples Koinplexen of Molverhältnisseß Ii2 or 1J3 indeed found that free spironolactone is not present ", but whether the complex of lolverhaltnisses 1: contains or 3 free cyclodextrin whether since a complex with a different crystal structure has formed "can not be determined on the basis of the investigations mentioned above.
Durch die Kornplexbildung wird die Auflösung der Steroide wesentlich beschleunigt. Diese Wirkung wird durch die folgenden Versuche -veranschaulicht.By the Kornplexbildung the dissolution of the steroids is accelerated substantially. This effect is illustrated by the following experiments.
Die dynaraisöho Löslichkeitauntersuchung des im Mol™ verhältnis 1:2 gebildeten Spironolacton- j^-Oyclodextrin-Komplexes wird folgendermaßen vorgenommen. In 50 ml bei 25j0 C therinostatiaierten destillierten Wassers werden 6 mg Spironolaoton beziehungsweise 18,6 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 12 % eingestreut. Unter ständigem Mühren werden Proben genotamen, filtriert, und die Konzentration des gelösten üpironolaotons wird UV-photometrisch gemessen» Bei diesen Messungen wird das freie Steroid in einer größeren Menge zugesetzt, als in Lösung gehen kann. Der Komplex wird in einer Menge zugesetzt, die nach völliger Auflösung des Komplexes in der Lösung die Sättigungskonzentration (den Grenzwert) des fi'eien Steroids ergibt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX zusammengestellt.The dynaroisöho solubility study of the spironolactone- 1-x2- cyclodextrin complex formed in the mol ™ ratio 1: 2 is carried out as follows. 6 ml of spironolaotone or 18.6 mg of complex with an active ingredient content of 12% are sprinkled into 50 ml of distilled water thermostated at 25 ° C. Under constant stirring, samples are taken, filtered, and the concentration of the dissolved üpironolaotone is measured by UV photometry. In these measurements, the free steroid is added in a greater amount than can be dissolved. The complex is added in an amount which, upon complete dissolution of the complex in the solution, gives the saturation concentration (limit) of the solid steroid. The results are summarized in Table IX.
Einsohlußkomplex aus Prednisolon und fr -Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2Recombin complex of prednisolone and fr- cyclodextrin in molar ratio 1: 2
1550 mg (1,02.10-3 Mplj 15 # Wasaer enthaltendes Ip"Cyclodextrin werden bei 60 °C in 5 ml destilliertem Wasser gelbst. Diese Lösung wird mit der bei 60 0O bereiteten Lösung von 185 mg (5,1.10 Mol) Prednisolon in 5 ml 96 %igein Äthanol vereinigt. Unter ständigem Rühren wird langsam abgekühlt. Urn die Kristallisation vollständig zu1550 mg (1,02.10-3 Mpl j # 15 Wasaer containing Ip "cyclodextrin gelbst at 60 ° C in 5 ml of distilled water this solution. (With the prepared at 60 0 O solution of 185 mg 5,1.10 mole) of prednisolone in 5 ml of 96% ethanol, stirring slowly, cooling slowly, complete crystallisation
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Di© Löislißhkeitsgesch^ijxdig&eit des Spironolaotons in freier Foria üHa^als^Komglex^^in^Wasser^bei^g^^C^^^^^^ __ _ m Zeit Konzentration des gelösten Spironolaotons Mg/ml Di ^ © Löislißhkeitsgesch ijxdig & ince the Spironolaotons in free Foria UEHA as ^ ^ ^^ Komglex in water ^ ^ at ^ g ^^ C ^^^^^^ __ _ m Time concentration of dissolved Spironolaotons Mg / ml
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3030
43 Grenzwert nach 3 min ., erreicht43 limit value after 3 min., Reached
44 43 4444 43 44
Grenzwert nach 44 30-60 min »-. erreichtLimit after 44 30-60 min »-. reached
Tabelle X Die Lösliohkeitsgeschwindigkeit des Prednisolone m freierTable X The rate of dissolution of prednisolone m more freely
Form und als Komplex, in V/asser bei 25 CForm and as a complex, in water at 25 C
Zeit Konzentration des gelösten PredsisolonsyUg/ml Min. . Prednisolon KomplexTime Concentration of dissolved PredsisolonsyUg / ml Min. Prednisolone complex
3 13Ο 400 Grenzwert naoh 3-53 13Ο 400 limit naoh 3-5
c ,„Λ Λ,-, Minuten erreicht c , " Λ Λ , -, minutes reached
machen, wird das Gemisch für 12 Stunden in den Kühlschrank gestellt« Das Produkt wird abfiltriert und. bei 80 C ita Trockenaelirank getrocknet« 1366 mg Komplex werden erhalten^ der Wirkstoffgehalt beträgt 11,2 %o(Der berecimete Wirkstoffgehalt des im Molverhältnis 1?2 bereiteten Komplexes ist 12,2 Ji,) 82S7 % des in das Heaktionageroisoh eingebrachten Prsdniaolons wurden in den Komplex eingebaut.the mixture is put in the refrigerator for 12 hours. "The product is filtered off and. dried "at 80 C ita Trockenaelirank 1366 mg of complex are obtained ^ the active substance content is 11.2% o (The berecimete active ingredient content of the prepared in a molar ratio 1? 2 complex is 12.2 Ji) 82 S 7% of the incorporated in the Heaktionageroisoh Prsdniaolons were incorporated into the complex.
Z y ι r>Z y ι r>
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An der differential-thermogravimetrischen Kurve des Produktes ist b©i 278 0C nur ein kleines Peak (geringer Masseverlust) zu beobachten , während ein mechanisches Gewisoh des gleichen Wirkstoffgehaltes bei dieser Temperatur ©in ausgeprägtes„ auf die Sersetzung des Steroids hinweisendes Peak aeigt. Auf das Gleiche lassen auch die Kurven des thermal evolution analyser (TEA) schließen: aus dem Komplex tritt bei 285 °C nur eine geringe Menge organischer ZersetsuiJgaproaukte aus, während im Falle des Gemisches die Kurve bei dieser Temperatur ein großes Peak aufweist. Die differentiale soanning-kalorimetrische (DSC) Kurve des mechanischen Gemisches zeigt bei 243 C ein großes exothermes Peak, was mit der Oxydation des Prednisolone erklärt werden kann. Die DSC-Kurve des Komplexes zeigt an dieser Stelle nur einen geringen Effekt. Der Komplexoharakter des kristallinen Produktes wird auoh durch Röntgendiffraktionsuntersuchungen bewiesen.B © i 278 0 C is only a small peak (low mass loss) is observed in the differential thermogravimetric curve of the product, while a mechanical Gewisoh of the same active ingredient content at this temperature © in pronounced "aeigt the Sersetzung the steroid Illustrative peak. The same is true for the curves of the thermal evolution analyzer (TEA): only a small amount of organic Zersetsui jar leaves emerge from the complex at 285 ° C, while in the case of the mixture the curve has a large peak at this temperature. The differential soanning calorimetric (DSC) curve of the mechanical mixture shows a large exothermic peak at 243 C, which can be explained by the oxidation of the prednisolone. The DSC curve of the complex shows only a small effect at this point. The complex character of the crystalline product is evidenced by X-ray diffraction studies.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösungsgesohwindigkeit des Prednisolone (30 mg) und die des im Molverhältnis 1:2 bereiteten Prednisolon- J^ -Cyclodextrin-Komplexes (188 tag, llf2 % Wirkst off gehalt) gemessen« Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt»In the manner described in Example 2, the dissolution rate of the prednisolone (30 mg) and the prepared in the molar ratio of 1: 2 prednisolone J ^ -Cyclodextrin complex (188 day, ll f 2% active substance content) measured "The results are compiled in Table X »
Komplex aus Dexamethason und X -Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2Complex of dexamethasone and X- cyclodextrin in molar ratio 1: 2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden ausIn the manner described in Example 3 are from
1496 mg (9,8.10"4 Mol) 15 % Wasser enthaltenden Jr-Cyolo-' · ' ' —4 · dextrins und 196 mg (4,9»10 Mol) Dexamethason 1388 mg eines 10,6 % Wirkstoff enthaltenden Komplexes hergestellt. (FUr den Komplex des Molverhältnisses Ii2 beträgt der berechnete Wert 13,1 %). Die auf Dexamethason bezogene Ausbeute betrügt 75 %« 1496 mg (9.8.10 " 4 moles) of 15 % water-containing Jr-cyolo- '''' -4-dextrins and 196 mg (4.9-10 moles) of dexamethasone produced 1388 mg of a complex containing 10.6% active ingredient. (For the complex of the molar ratio Ii2, the calculated value is 13.1%.) The yield based on dexamethasone is 75 %. "
Der Komplex obiger Zusammensetzung kann auoh durch Itfophilisieren hergestellt werden. 104 mg (2,65.10 Mol)The complex of the above composition can also be prepared by itophilization. 104 mg (2.65.10 mol)
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Dexamethason und 912 mg (6fle10 r KoI) ^-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %) vserden bei Raumtemperatur-in 40 sal 50 %igöia Äthanol gelöst« Die opalisierende Lösung -wird durch ein Glasfilter filtriert und daxin lyophilisiert» Das Produkt hat einen Wirkstoffgehalt von 11„5 %, die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Sei Erhitzen des Px*oduktes tritt bsi 250-290 C wesentlich weniger organische Substanz eus als im -Falle des mechanischen Gemisches, 6 e* reinen Dexamethasone» Das läßt darauf 'schließen, daß der überwiegende Teil des Dexamethasone in komplex gebundener form vorliegt.Dexamethasone and 912 mg (6 f l r e 10 koi) ^ -cyclodextrin (water content 13.6%) vserden at room temperature in 40 sal 50% ethanol dissolved igöia "The opalescent solution -is filtered through a glass filter and lyophilized Daxin" The Product has an active ingredient content of 11 "5 %, the yield is practically quantitative. If the product is heated, the amount of organic substance is much less than in the case of the mechanical mixture, 6 * pure dexamethasone. This suggests that the major part of the dexamethasone is in complexed form.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösungsgesohwindigkeit von 7t6 mg Dexamethason, 47,3 rag 10,6 % Wirkstoff enthaltendem Kojaplex und 43*3 mg 11,5 % Wirkstoff enthaltendem lyophilisiertem Komplex bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefaßt.In the manner described in Example 2, the dissolution rate of 7 t 6 mg dexamethasone, 47.3 rag 10.6 % drug-containing Kojaplex and 43 * 3 mg 11.5 % active ingredient containing lyophilized complex was determined. The results are summarized in Table XI.
Tabelle XI Die Löaliohkeitsgeschwindigkeit von Dexamethason in freierTable XI The deletion rate of dexamethasone in free
Komplex aus Methyltestosteron und ^-Cyclodextrin im Molverhältnis Is2Complex of methyltestosterone and ^ -cyclodextrin in the molar ratio Is2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1497 mg (IO"3 Mol) f-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %) In the manner described in Example 3 are from 1497 mg (IO " 3 mol) f -Cyclodextrin (water content 13.6 %)
24427 2 524427 2 5
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und 160 mg (5,3.ItT* Mol) Methyltestosteron 1270 mg Komplex hergestellt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 10,1 % (theoretischer Wert ι 10,45 %). Auf Methyltestosteron bezogen beträgt die Ausbeute 81/6.and 160 mg (5.3.ItT * mol) methyltestosterone 1270 mg complex. The active ingredient content is 10.1 % (theoretical value ι 10.45%). Based on methyltestosterone, the yield is 81/6.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die lao'sliohkeitsgesohwindigkeit von 7 mg Methyleatosteron und von 35»2 rag des obigen Kompexes untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII gezeigt„In the manner described in Example 2, the laoslsliohkeitsgesohgeschwindigkeit of 7 mg of methyl acetate and of 35 2 2 rag the above Kompexes is examined. The results are shown in Table XII "
Komplex aus Hydrocortison und ^-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2Complex of hydrocortisone and ^ -cyclodextrin in molar ratio 1: 2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1514 mg (l,01.10~3 Mol) 13,6 % Wasser enthaltenden f-Cyclodextrins und 185 mg (5,1.10 Mol) Hydrocortison"1311 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 11,8 % (theoretiaoher Wert? 12,3 %) hergestellt. Die auf Hydrooortison bezogene Ausbeute beträgt 83,7 %.In the manner described in Example 3 are from 1514 mg (l, 01.10 ~ 3 mol) of 13.6 % water-containing f-cyclodextrin and 185 mg (5.1.10 mol) of hydrocortisone "1311 mg complex with an active ingredient content of 11.8 % (theoretical value: 12.3 %) The hydrooortisone-based yield is 83.7%.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die Lö'sliohkeitsgesohwindigkeit von 28 mg Hydrocortison beziehungsweise 151 mg des obigen Komplexes bestimmt. DieIn the manner described in Example 2, the Lösliohkeitsgesohgeschwindigkeit of 28 mg hydrocortisone or 151 mg of the above complex is determined. The
L ί £ O - 2ΐ - L ί £ O - 2ΐ -
Ergebnisse sind in der Tabelle ΧΪΙΪ enthalten.Results are included in Table ΧΪΙΪ.
Tabelle XIII Die Löslichkeitsgeschwindigkeit des Hydrocortisons inTABLE XIII The rate of solubility of hydrocortisone in
Zum Beweis der Komplexbildung kann auch eine ein~ fache qualitative Methode herangezogen werden« Je 50 ral destilliertes Wasser enthaltende Bechergläser von 100 ml Volumen werden auf eine schwarze Papierunterlage gestellt. Auf die Wasseroberfläche werden etwa 3 mg Steroid beziehungsweise etwa 30 rag Steroid-]f-Cyclodextrin-Komplex beziehungsweise ein physikalisches Gemisch des gleichen Wirkstoffgehaltes gestreut. Das Steroid schwimmt in Form hydrophober Klümpchen auf der Wasseroberfläche und bleibt auch naoh starkem Schütteln als weißer Belag auf der Oberfläche des V/assers. Das physikalische Gemisch weicht in seinem Verhalten kaum von dem freien Steroid ab. Der auf die Wasseroberfläche gestreute Komplex sinkt jedoch in 3-5 Sekunden auf den Boden des Gefäßes und zerfällt., oder der Zerfall tritt noch auf der Oberfläche des V/assers ein. Zum Beschleunigen und Vollständigmaohen des Löaungsvor·» ganges reicht es aus, das Gefäß schwach zu bewegen« Mit dieser Methode konnten an den gemäß den Beispielen 2-11 hergestellten Koaipiexen ohne Ausnahme die beschriebenen Unterschiede beobaohtet werden.A simple qualitative method can also be used to demonstrate the formation of the complex. Each beaker containing 100 ml volume of distilled water is placed on a black paper base. About 3 mg steroid or about 30% steroid-f-cyclodextrin complex or a physical mixture of the same active substance content are scattered on the water surface. The steroid floats in the form of hydrophobic lumps on the surface of the water and remains on the surface of the vessel after being shaken vigorously as a white coating. The physical mixture hardly differs in its behavior from the free steroid. However, the complex scattered on the water surface sinks to the bottom of the vessel in 3-5 seconds and decays, or the decay still occurs on the surface of the vessel. In order to accelerate and complete the leaching process, it is sufficient to move the vessel slightly. With this method, the described differences could be observed without exception on the koaipeixes prepared according to Examples 2-11.
Komplex aus Progesteron und h~Oyclodextx5ixi im MoI-verhältnis 1:2Complex of progesterone and h ~ Ocyclodextx 5 ixi MoI ratio 1: 2
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Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1532 mg (1,02.1(T3 Mol) ^Cyclodextrin und 158 mg (5,04»10 Mol) Progesteron 1220 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 10,2 % (theoretischer Werts 10,82 %) hergestellt. Die auf Erogesteron bezogene Ausbeute beträgt 78,7 %. In the manner described in Example 3, 1532 mg (1.02.1 (T 3 mol)) cyclodextrin and 158 mg (5.04-10 mol) progesterone 1220 mg complex with an active ingredient content of 10.2 % (theoretical value 10, 82 %) . The yield based on Erogesterone is 78.7 %.
Beis£iel_8,Beis £ iel_8,
Komplex aus Nortesteron und f-Cyclodextrin im MoI-verhältois Is2Complex of nortesterone and f-cyclodextrin in the MoI ratio Is2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1493 rag (9,95.10 Mol) Ip-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 i>) und 136 mg (4,95.10 Mol) Nortestosteron 1307 rag Komplex mit 9»2 i« Wirkstoffgehalt hergestellt (theoretischer Wert: 9,57 %). Die auf Nortesteron bezogene Ausbeute beträgt 88,4 %.'"'.In the manner described in Example 3 from 1493 rag (9.95.10 mol) of Ip-cyclodextrin (water content 13.6 i>) and 136 mg (4.95.10 mol) of nortestosterone 1307 rag complex with 9 "2 i" drug content produced ( theoretical value: 9.57%). The yield based on nortesterone is 88.4%.
Komplex aus Östron und Jf-Cyclodextrin im Molverhältnis 152Complex of estrone and Jf-cyclodextrin in molar ratio 152
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1504 rag (1O~3 Mol) f-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %). und 130 mg (4,8.10~4 Mol) Östron 1190 mg Komplex mit 9„25 i° Wirkstoffg ehalt (theoretischer Wert: 9,45 $>) hergestellt. Die auf Östron bezogene Ausbeute betragt 84,7 %.In the manner described in Example 3 are from 1504 rag (1O ~ 3 mol) of f- cyclodextrin (water content 13.6 %). and 130 mg (4,8.10 ~ 4 mol) of estrone 1190 mg complex with 9 "25 ° Wirkstoffg i ehalt (theoretical value: 9.45 $>) was prepared. The yield based on estrone is 84.7%.
Komplex aus Triamcinolon-Base und (*-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2Complex of triamcinolone base and (* -Cyclodextrin in the molar ratio 1: 2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden ausIn the manner described in Example 3 are from
1498 mg (9,97.10 Mol) J-Cyclodextrin (Wassergehalt1498 mg (9.97.10 mol) of J-cyclodextrin (water content
-4 13,6 %) und 213 mg (4,9.10 ^ Mol) Triarnoinolon-Base 1247 mg-4 13.6 %) and 213 mg (4.9.10 ^ mol) triarnoinolone base 1247 mg
Komplex mit 13,9 % Wirkstoffgehalt (theoretischer Werts 14,39 %) hergestellt. Die auf Triamcinolon-Base bezogene Ausbeute beträgt 01,4 %. Complex prepared with 13.9 % active ingredient content (theoretical value 14.39%). The yield based on triamcinolone base is 01.4 %.
Komplex aus Pregnentriolon-tx'iacetat und $* "»Cyclo dextrin im Molverhältnis 1:2Complex of pregnentriolone-tx'iacetate and $ * "» cyclodextrin in molar ratio 1: 2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene V/eise, jedochIn the example described in Example 3, however
lkkTI I 5 -»- lkkTI I 5 - »-
unter Verwendung von 8 ml destilliertem Wasser und 8 ml 96 %igem Äthanol werden aus 1520 mg (!„Ol.lCf·3 Mol) κ-Cyclodextrin und 232 mg (4*9*iO~ Mol) Pregnentriolontriaoetat 1173 mg Komplex mit 15,1 % Wirkstoffgehalt (.theoretischer Wert 5 15»46 %) hergestellt. Die auf das Steroid bezogene Ausbeute beträgt 76,3 '/>«using 8 ml of distilled water and 8 ml of 96% ethanol, from 1520 mg of (! "Ol.lCf · 3 mol) κ-cyclodextrin and 232 mg (4 * 9 * 10 ~ mol) of pregnentriol triaoetate, 1173 mg of complex are obtained with 15, 1 % active ingredient content (theoretical value 5 15 »46 %) . The steroid yield is 76.3 '/> «
Vergleich der steroidlösenden Wirkfang von <x~ und Γ-Cyclodextrin bei gleichen CyclodextrinkonzentrationenComparison of the steroid-solving effect of <x ~ and Γ-cyclodextrin at the same cyclodextrin concentrations
In cc- und f-Cyclodextrinlösungen gleicher Molaritat wird in großem Überschuß Steroid gegeben. Bei Zimmertemperatur wurde nach dem Einstellen des Löaungsgleichge-Wichtes die Gesamtsteroidkonzentration dex1 Lösungsphase bestimmt. Aus ß-Cyclodextrin läßt sich eine Lösung der genannten Konzentration (10 %) nicht bereiten, deshalb sind für ß-Cyclodextrin keine Vergleichsdaten vorhanden« Die untersuchten Steroide zeigten in der ^»Cyclodextrin« lösung eine wesentlich besser-.; Löslichkeit. Die Ergebnißse sind in der Tabelle XIV zusammengefaßt«In cc and f-cyclodextrin solutions of the same molarity, steroid is added in large excess. At room temperature, the total steroid concentration dex 1 solution phase was determined after adjusting the Löaungsgleichge weight. From β-cyclodextrin a solution of the mentioned concentration (10 %) can not be prepared, therefore no comparative data are available for β-cyclodextrin. "The investigated steroids showed a much better effect in the solution of cyclodextrin; Solubility. The results are summarized in Table XIV.
Vergleichende LösliohkeitsuntersuGhungen an mit verschiedenen Cyclodextrinen bereiteten Komplexen ein und desselben SteroidsComparative solubility studies on complexes of the same steroid prepared with different cyclodextrins
Auf die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Weise wurden aus Progesteron, Methyltestosteron und Triamcinolon-acetonid mit <£-, ß- und ^-Cyclodextrin KomplexeIn the manner described in the present application, complexes of progesterone, methyltestosterone and triamcinolone acetonide with ε-, β- and γ-cyclodextrin were obtained
•t• t
hergestellt« Die sich aus der mit 50 tigern Äthanol bereiteten, warmen, homogenen Lösung ausscheidenden Komplexe wurden abfiltriert und getrocknet f Wirkstoffgehalt und Zusammensetzung wurden bestimmt. Die Löslichkeit aer Komplexe wurde bei 37 °c in destilliertem Wasser untersucht (Tabelle XV). Das Lo; ungsgleiohgewxcht stellte «ich innerhalb von 2-5 Minuten ein. Zur Peststellung des Löslichkeitsgrenzwertet wurde einheitlich von einer Einwaage von 10 mg .Wirkstoff/ml ausgegangen. Bei allen Steroiden war die Löslichkeit des |p -Cyclodextrinkotnplexes am größten«,prepared "The prepared themselves from the tigern with 50 ethanol, warm, homogeneous solution withdrawing complexes were filtered off and dried for active substance content and composition were determined. The solubility aer complexes was studied at 37 ° C in distilled water (Table XV). The Lo; I've stopped working within 2-5 minutes. For the determination of the solubility limit value, a total weight of 10 mg. Active substance / ml was assumed. For all steroids, the solubility of the p-cyclodextrin trypsin was greatest,
LI II
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Die C^clodextrinlösungen hatten in jedem Falle eine Konzentration von 7,5 .10"2Mol/l.The C ^ clodextrinlösungen had in each case a concentration of 7.5 .10 "2 mol / l.
Steroid und seine Löslichkeit beiSteroid and its solubility at
Progesteron 0,025Progesterone 0.025
Me'ihy !testosteron 0,074 ..mg/mlMe'ihy! Testosterone 0.074 ..mg / ml
Triamoinolon» aoetonid 0,034 mg/mlTriamoinolone »aoetonide 0.034 mg / ml
Komplexeigen-Komplexeigen-
Wirkstoffgehalt MolverhältnisActive ingredient content molar ratio
Löslichkeit (mg Steröid/ml)Solubility (mg steroid / ml)
Wirkstoffgehalt MolverhältnisActive ingredient content molar ratio
Löslichkeit (mg Steroid/ml)Solubility (mg steroid / ml)
ι Wirkstoffgehalt j MolverhältnisIngredient content j molar ratio
Löslichkeit ((rag Steroid/ml)Solubility ((rag steroid / ml)
JaMWMMW MWH^MM OB* «ft *» WB Cl YesMWMMW MWH ^ MM OB * «ft *» WB Cl
U&-CDU & CD
0,080.08
\ *"Q ~" »"- * '-jk.vw.f MtA- / Vf1A,,/ I\ * "Q ~"»" - * '-jk.vw.f MtA- / Vf 1 A ,, / I
B-GDB-GD
14,9 % 10,62 % 12,22 lsi,58 112,OB 1:1,5114.9 % 10.62 % 12.22 lsi, 58 lll, OB 1: 1.51
0s0510 s 051
12,8 % 9,42 1:2,32 1:2,2512.8 % 9.42 1: 2.32 1: 2.25
0,197 0,1290.197 0.129
0,156 0,9620.156 0.962
0,4730.473
7,8 % 1:2,287.8 % 1: 2.28
1,16.1.16.
19,46 % 13,93 % 10,76 % 1*1,64 · ls2,10 Is2s2619.46 % 13.93 % 10.76 % 1 * 1.64 · ls2.10 Is2 s 26
4,1744,174
LIL ϊ> -»- LIL ϊ> - »-
Die Anwendung der mit γ*-Cyclodextrin gebildeten Ein« sohlußkomplexe der Steroide in pharmazeutischen PräparatenThe use of steroidal steroid compounds in pharmaceutical preparations, formed with γ * -cyclodextrin
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Ein» sohlußkomplexe können mit den in der Arzneimiitelnerstellung üblichen Technologien unter Verwendung inerter fester oder flüssiger Trägerstoffe und gewünschtenfalls unter Verwendung sonstiger Hilfsstoffe zu -Arsneimittelpräparaten formuliert werden. Dafür werden im folgenden einige Beispiele gegeben«The inclusion complexes described in the present application may be formulated with the technologies customary in the art of drug manufacture using inert solid or liquid carriers and, if desired, using other excipients as excipients. In the following some examples are given «
a) Spironolacton-Tablette mit 25 mg Wirkstoff Zusammensetzung:a) Spironolactone tablet with 25 mg active ingredient Composition:
200 mg Spironolaoton-|*-Cyclodextrin~KompIex 60 nig Lactose 29 mg Kartoffelstärke 9 mg Talkum200 mg spironolaotone ~ * cyclodextrin ~ Complex 60 nig Lactose 29 mg Potato starch 9 mg Talc
2 mg Magnesiumstearat2 mg magnesium stearate
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 12,5 .$ Wirkstoffgehalt. Die Tabletten werden in an sich bekannter Weise mit der Technologie des trockenen Granulierens hergestellt. Eine Tablette wiegt 300 mgThe stated amount of complex refers to 12.5. $ Active ingredient content. The tablets are produced in a manner known per se with the technology of dry granulation. One tablet weighs 300 mg
b) Hydrocortison-Tablette mit 10 rag Wirkstoff Zusammensetzung:b) Hydrocortisone tablet with 10 rag of active ingredient composition:
85 mg Hydrocortison-^p-Cyclodextrin-Komplex 20 mg -Carboxymethylstärke 135 mg mikrokristalline Cellulose85 mg hydrocortisone p-cyclodextrin complex 20 mg carboxymethyl starch 135 mg microcrystalline cellulose
3 mg Stearinsäure 7 mg Talkum3 mg stearic acid 7 mg talc
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 11s8 $ Wirk» stoffgehalt. Eine Tablette wiegt 250 mg.The indicated amount complex refers s "oxygen content 8 $ effective on 11th One tablet weighs 250 mg.
c) Östron-Tablette mit 1,5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:c) estrone tablet with 1.5 mg active ingredient Composition:
16 mg Östron»^ -Cyolodextrin-Komplex mg mikrokristalline Cellulose 34 mg Stärke •3 mg Stearinsäure 2 mg kolloide Kieselsäure16 mg oestrone »^ -cycloxodextrin complex mg microcrystalline cellulose 34 mg strength • 3 mg stearic acid 2 mg colloidal silica
5 Big Vinylpyrollidin und Vinylacetat Copolymerisat5 Big vinyl pyrollidine and vinyl acetate copolymer
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Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 9,3 # Wlrk-'8 t off ig ehalt. Die Tabletten werden in an sich bekannterThe specified amount of complex refers to 9.3 # Wlrk-'8 t off ig content. The tablets are known per se
ieis© duroh Pressen hergestellt« Eine Tablette wiegt 180 mg«ieis produced by pressing "One tablet weighs 180 mg"
d) Prednisolon-Tablette mit 5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:d) Prednisolone tablet with 5 mg active ingredient Composition:
45 mg Prednisolon-p-Cyclodextrin-Kotuplex 120 mg mikrokristalline Cellulose 31,5 mg Stärke 1,5 «ng kolloide Kieselsäure 2 mg Magnesiumstearat45 mg prednisolone p-cyclodextrin cotuplex 120 mg microcrystalline cellulose 31.5 mg strength 1.5 ng colloidal silica 2 mg magnesium stearate
Die angegebene Menge Komplex bezieht sioh auf 11,2 % Wirkstoff gehalt. Die Tabletten werden in an sioh bekannter Weise hergestellt» Eine Tablette wiegt 200 mg.The indicated amount of complex relates to 11.2 % active ingredient content. The tablets are prepared in a manner known per se »One tablet weighs 200 mg.
e) 0,5 &Lge Prednisolon-Salbee) 0.5% prednisolone ointment
Zu 4,777 g Grundsalbe" Unguentum simplex (enthält 6 % Lanelkohol» 3 c/o Cetylstearylalkohol und 12 % weiße Vaseline) « erden 223 mg Prednisolon-jp-Cyclodextrin-Komplex gemischt» üie angegebene Menge bezieht sich auf einen Wirkstoffgehalt des Komplexes von 11,2 %. 4.777 g basic ointment "Unguentum simplex (contains 6 % lanolever" 3 c / o cetylstearyl alcohol and 12 % white petrolatum) "mixed 223 mg prednisolone-jp-cyclodextrin complex mixed" amount stated refers to an active substance content of the complex of 11, 2 %.
f) 1 %ige Hydrocortison-Salbef) 1% hydrocortisone ointment
4,576 g Unguentum simplex werden mit 424 mg Hydrooortison» ^-Cyolodextrin-Kotaplex (Wirkstoffgehalt 11,8 %) vermisoht.4,576 g of Unguentum simplex are missed with 424 mg of hydrooortisone [alpha] -cycloxodextrin kotaplex (active ingredient content 11.8 %) .
g) Oj 5 %ige Hydro ο ort ia on·» Augensalbeg) Oj 5% Hydroo on the ophthalmic ointment
4,778 g Ooulenturn simplex (Zusammensetzung: 5 % Lanalkohol„ 25 % flüssiges Paraffin und 70 % augenärztliohe Vaseline) werden mit 10 mg Chloramphenicol und 212 mg Hydrocortison-ρ-Cyclodextrin-Komplex vermischt. Die angegebene Menge besieht sich auf Komplex mit 11,8 % Hydrooortison»4.778 g of simplex simulant (composition: 5 % Lanolalcohol "25 % liquid paraffin and 70% ophthalmic Vaseline) are mixed with 10 mg chloramphenicol and 212 mg hydrocortisone ρ-cyclodextrin complex. The specified amount looks at complex with 11.8 % hydrooortisone »
h) Wäßrige Injektion mit 5 rag Dexamethason Zusammensetzung:h) Aqueous injection with 5 rag of dexamethasone composition:
Dexamethason- )p -Cyolodextrin-Komplex 47»2 mgDexamethasone-) p-cylexodextrin complex 47 »2 mg
Natriumchlorid 21 mgSodium chloride 21 mg
dest« Wasser für Injektionen ad 3 ml Dexamethasongehalt dea Komplexes! 10,6 %. least water for injections ad 3 ml dexamethasone content of the complex! 10.6 %.
£ / £ 9S - 27 - £ / £ 9 S - 27 -
Das Natriumchlorid und der Dexamethason-J* -Cyclodextrin·«« Komplex werden in dem für Injektionszwecke geeignetön» frisch destillierten Wasser gelöst* Das Volumen der..,Lösung wix*d mit destilliertem Wasser aufgefüllt„ und die Lösung wird filtriert und in Ampullen gefüllt« Die gefüllten Ampullen werden im Autoklav bei 120 C 20 Minuten lang sterilisiert«The sodium chloride and the dexamethasone-J * -cyclodextrin are dissolved in the freshly distilled water suitable for injections. The volume of the solution is made up with distilled water and the solution is filtered and filled into ampoules "The filled ampoules are sterilized in an autoclave at 120 C for 20 minutes."
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