DE60034044T2

DE60034044T2 - Ibuprofenhaltige weichgelatinekapseln

Info

Publication number: DE60034044T2
Application number: DE60034044T
Authority: DE
Inventors: Rampurna Prasad Elmsford GULLAPALLI
Original assignee: Banner Pharmacaps Inc
Current assignee: Patheon Softgels Inc
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2020-09-02
Also published as: DE60034044D1; EP1207872A1; JP2003508434A; AU780212B2; CA2382292C; US6251426B1; AU7094900A; EP1207872B1; CA2382292A1; WO2001015688A1; PL362850A1; ATE357229T1

Description

Hintergrund der Erfindung
(1) Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Weichgele oder Weichgelatinekapseln und Füllzusammensetzungen dafür und insbesondere eine Weichgelatinekapsel, die eine hochkonzentrierte Lösung von Ibuprofen in seiner freien Form enthält.
(2) Beschreibung des Standes der Technik
Das US-Patent Nr. 4 690 823, Lohner et al., beschreibt einen Prozess zur Herstellung von Ibuprofen enthaltenden Weichgelatinekapseln, in denen bis zu 30 Gewichtsteile Ibuprofen in freier Form in 70 bis 85 Gewichtsteilen Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer oder in einem Gemisch von 30 bis 76 Gewichtsteilen eines Polyalkylenglycols und 7 bis 40 Gewichtsteilen eines Tensids mit einer sehr schnellen und hohen Bioverfügbarkeit des Wirkbestandteils gelöst sind. Bevorzugte geeignete Tenside umfassen beispielsweise Polyoxyethylenglyceroltrihydroxystearat, Polyoxyethylen(C_12-18)-Fettalkoholether, Polyoxyethylenstearat, Polyoxyethylensorbitmono(C_12-18)-Fettsäureester und Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Polymer.
Im Prozess von Lohner et al. werden bis zu 30 Gewichtsteile Ibuprofen in freier Form durch Erhitzen des Ibuprofens in freier Form mit dem ausgewählten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 45 bis 60°C gelöst. Wenn eine Konzentration von Ibuprofen, die größer ist als die maximalen 30 Gewichtsteile, die in der Lösung möglich sind, gewünscht ist, können bis zu 40 zusätzliche Gewichtsteile Ibuprofen auch in der Füllung suspendiert werden.
Weichgelfüllungen, die hohe Konzentrationen an Ibuprofen als Gemisch von Ibuprofen in freier Form und seiner Salze enthalten, sind im US-Patent Nrn. 5 071 643 und 5 360 615, Yu et al., beschrieben. Diese Füllformulierungen können flüssig, halbfest oder fest sein und werden durch Vermischen von 40–80 Gewichts-% Ibuprofen, 0,1–1,5 Mol eines Hydroxidions pro Mol Ibuprofen, 1–20 Gewichts-% Wasser und 4–12 Gewichts-% Glycerin oder Propylenglycol in Polyethylenglycol gebildet. Die Löslichkeit der Ibuprofensalze wird durch weitere Zugabe von 3–10 Gewichts-% Glycerin oder Propylenglycol oder 1–20 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon weiter um 2–10 % verbessert.
Das bevorzugte mittlere Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidons ist 10000–100000. Höhere Prozentsätze von oberhalb 5 % Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylpyrrolidon mit höherem Molekulargewicht werden verwendet, um halbfeste und feste Formulierungen für Zäpfchen, zweiteilige Kapseln und Tabletten herzustellen.
Beim Mischen unter den von Yu et al. beschriebenen Bedingungen wirkt das Polyethylenglycol zum Auflösen der freien Form des Ibuprofens; die Hydroxylionenquelle, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bildet teilweise ein Ibuprofensalz und das Wasser bildet eine Solvationssphäre um das Säuresalz, was ermöglicht, dass es im Polyethylenglycol in Lösung geht.
Im Dokument US 5 827 852 ist auch eine Gelatinekapsel offenbart, die 32 % Gewicht/Gewicht Ibuprofen, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglycol enthält. Außerdem ist jedoch auch die Verwendung einer Quelle für Hydroxidionen erforderlich.
Obwohl Weichgel-Füllzusammensetzungen, die Ibuprofensalze enthalten, durch die obigen Prozeduren hergestellt werden können, besteht immer noch ein Bedarf für flüssige Weichgel-Füllformulierungen mit hohen Konzentrationen, d.h. größer als 30 Gewichts-%, von Ibuprofen in Lösung in seiner freien Säureform. Insbesondere besteht ein Bedarf für hochkonzentrierte Lösungen, die Ibuprofen in seiner freien Form enthalten und die sich über einen verlängerten Zeitraum nicht nachteilig auf die Weichgel-Kapseln auswirken.
Die obige Aufgabe wird durch die Inhalte der Patentansprüche gelöst.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Weichgel-Füllformulierung mit mehr als 30 Gewichts-% Ibuprofen in freier Säureform in Lösung; etwa 30 bis etwa 60 Gewichts-% Polyethylenglycol; etwa 10 bis etwa 30 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon; und etwa 1 bis 10 Gewichts-% eines Tensids.
Insbesondere werden flüssige Weichgel-Füllformulierungen, die Ibuprofen in freier Säureform enthalten, und Weichgel-Kapseln, die aus einer Gelatinehülle bestehen, die solche Füllformulierungen einschließt, durch Auflösen von mehr als 30 % Ibuprofen in freier Säureform in Polyethylenglycol und mindestens 10 Gewichts-% eines Polyvinylpyrrolidons mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 54000 hergestellt. Die Formulierungen umfassen ein Tensid, um die Bioverfügbarkeit des Ibuprofens zu erhöhen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Weichgel-Füllformulierungen, die hohe Konzentrationen, d.h. größer als 30 Gewichts-%, Ibuprofen in seiner freien Säureform enthalten, und insbesondere hochkonzentrierte, vorzugsweise nicht-wässerige Ibuprofen-Füllformulierungen. Solche Formulierungen stellen, wenn sie in einteilige Weichgelatinekapselhüllen durch bekannte Verfahren eingekapselt werden, Langzeitstabilität bereit, während sie immer noch eine annehmbare Größe für den Verbraucher aufweisen. Bei der Verwendung in der folgenden Beschreibung ist "Ibuprofen" als Ibuprofen in seiner freien Säureform bedeutend zu verstehen.
Es wurde festgestellt, dass diese Formulierungen durch Auflösen von Ibuprofen in einem Lösungsmittel, das aus Polyethylenglycol und Polyvinylpyrrolidon besteht, hergestellt werden können, wobei jede der Lösungsmittelkomponenten in einer definierten Menge in der Zusammensetzung vorhanden ist und wobei jede Komponente definierte Eigenschaften aufweist. Vorzugsweise umfasst die Formulierung auch ein Tensid, um die Bioverfügbarkeit des Ibuprofens zu erhöhen.
Insbesondere bestehen die Formulierungen der vorliegenden Erfindung aus mehr als 30 Gewichts-% und bis zu 40 Gewichts-% oder mehr Ibuprofen, 30 bis 60 Gewichts-% Polyethylenglycol und 10 bis 30 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon. Vorzugsweise bestehen die Formulierungen aus 35 bis 40 Gewichts-% Ibuprofen, 30 bis 50 Gewichts-% Polyethylenglycol und 15 bis 30 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon.
Es ist selbstverständlich, dass die Prozentsätze der obigen Bestandteile in einer gegebenen Formulierung, in der auch andere Bestandteile vorliegen können, auf insgesamt 100 % eingestellt werden. Bis zu 6 % eines Nasenschleimhautabschwellungsmittels, wie z.B. Pseudoephedrinhydrochlorid, oder bis zu 10 % eines Antihistaminikums, wie z.B. Diphenhydraminhydrochlorid, können beispielsweise in der Formulierung enthalten sein.
Die Formulierungen der Erfindung enthalten auch etwa 1 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% eines Tensids. Vorzugsweise sind die Tenside durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Bioverfügbarkeit des Ibuprofens zu erhöhen, während sie mit Polyethylenglycol mischbar sind, um eine klare Lösung zu bilden. Geeignete Tenside umfassen Ester von d-Alphatocopheryl, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten und polyglykolysierten Glyceriden. Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate sind die Reaktionsprodukte von Ethylenoxid und Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl, das beispielsweise als Cremophore von BASF verkauft wird. Geeignete polyglykolisierte Glyceride werden unter der Handelsmarke Gelucire von Etablissements Gattefosse verkauft. Ein besonders bevorzugtes Tensid ist d-Alphatocopherylpolyethylenglycol 1000 Succinat, das von Eastman Chemical Company unter der Handelsmarke Vitamin E TPGS verkauft wird.
Die Polyethylenglycol-Komponente der Formulierung sollte ein mittleres Molekulargewicht von bis zu etwa 1000 aufweisen, um eine flüssige Füllformulierung bereitzustellen. Vorzugsweise besitzt das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von mindestens etwa 200, wobei ein mittleres Molekulargewicht von etwa 400 bis etwa 1000 bevorzugt ist. PEG 600 ist besonders bevorzugt.
Das mittlere Molekulargewicht des in den vorliegenden Formulierungen verwendeten Polyvinylpyrrolidons kann im Bereich von 2000 bis 54000 liegen, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von etwa 2000 bis etwa 10000. Bevorzugte Polyvinylpyrrolidone werden unter den Handelsmarken Kollidon 12 PF und Kollidon 17 PF von BASF verkauft. Diese Polyvinylpyrrolidone mit niedrigerem Molekulargewicht weisen ungefähre Molekulargewichte von 2500 bzw. 10000 auf. Ein weiteres geeignetes Polyvinylpyrrolidon wird unter der Handelsmarke Plasdone C-15 von ISP verkauft und weist ein Molekulargewicht von etwa 8000 auf. Im Gegensatz zu Yu verwendet die vorliegende Erfindung größere Mengen von Polyvinylpyrrolidonen mit niedrigerem Molekulargewicht, um sicherzustellen, dass eine flüssige Füllung erhalten wird.
Ein zusätzlicher Vorteil dieser höheren Mengen an Polyvinylpyrrolidon ist die scheinbare Verringerung der Veresterungsreaktion zwischen dem Ibuprofen und dem Polyethylenglycol, ein bekannter Nachteil des Mischens dieser zwei Bestandteile, der zur Verringerung an verfügbarem Ibuprofen in seiner freien Säureform führt. Die Verwendung der höheren Prozentsätze an Polyvinylpyrrolidon ermöglicht eine entsprechende Verringerung der Menge an erforderlichem Polyethylenglycol.
Die Füllformulierungen können durch Erhitzen des Polyethylenglycols und des Tensids auf 55 ± 5°C während Mischen hergestellt werden. Das Ibuprofen und das Polyvinylpyrrolidon werden während Erhitzen und Mischen zugegeben und gelöst. Die Prozedur wird unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt und die Endformulierung wird entlüftet.
Die Füllformulierung wird in eine einteilige Gelatinehülle oder einen einteiligen Gelatinemantel eingekapselt, die/der einen Weichmacher, um die Weichheit und Flexibilität der Hülle zu steuern, Wasser und wahlweise weitere Additive wie z.B. Geschmacksmittel, Färbemittel, Trübungsmittel usw. enthält. Die Weichgel-Kapseln können in einer bekannten Weise mit einem Drehformprozess hergestellt werden, in dem eine geschmolzene Masse einer Gelatinehüllenformulierung von einem Vorratsbehälter auf Trommeln zugeführt wird, um zwei beabstandete Flächen oder Bänder von Gelatine in einem halbgeschmolzenen Zustand zu bilden. Diese Bänder werden um Walzen geführt und in einem konvergenten Winkel in den Walzenspalt eines Paars von Walzenformen zusammengebracht, die gegenüberliegende Formhohlräume umfassen. Eine einzukapselnde Füllformulierung wird in die keilförmige Verbindung der Bänder zugeführt.
Die Gelatinebänder werden kontinuierlich zwischen den Formen befördert, wobei Teile der Füllformulierung zwischen den Flächen innerhalb der Formhohlräume eingeschlossen werden. Die Flächen werden dann zusammengepresst und um jede Form abgetrennt, so dass gegenüberliegende Kanten der Flächen zusammenfließen, um eine kontinuierliche Gelatinehülle um das eingeschlossene Medikament zu bilden. Der Teil der Gelatinehülle, der von den Segmenten, die die Kapseln bilden, abgetrennt wird, wird dann zur Rückführung gesammelt und die weichen Kapseln werden getrocknet.
Verschiedene Hüllenformulierungen, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden, um die Füllformulierungen der vorliegenden Erfindung einzukapseln. Geeignete Hüllenformulierungen können beispielsweise etwa 35 bis etwa 50 Gewichts-% Gelatine; mindestens 20 Gewichts-% und vorzugsweise bis zu etwa 40 Gewichts-% eines Weichmachers; und etwa 25 bis etwa 50 Gewichts-% Wasser umfassen. Diese Formulierungen ergeben, wenn sie zu Kapseln geformt und getrocknet werden, Kapselhüllen, die aus etwa 45 bis etwa 75 Gewichts-% Gelatine; aus etwa 20 bis etwa 40 Gewichts-% Weichmacher; und etwa 5 bis etwa 15 Gewichts-% Wasser bestehen.
Die Gelatine weist normalerweise einen Belag im Bereich von etwa 150 bis etwa 275 auf und kann Gelatine vom Typ A oder B oder ein Gemisch davon sein.
Kalkknochen-, Säureknochen-, Fisch- und/oder Schweinehaut-Gelatinen können verwendet werden.
Der Hüllenweichmacher ist vorzugsweise Sorbit, spezielles Sorbit (ein Gemisch von Sorbit und Sorbitan), Maltit oder ein Gemisch davon. Wenn Glycerin als Weichmacher verwendet werden kann, wurde festgestellt, dass das Ibuprofen mit dem Glycerin verestern kann, was die Menge an verfügbarem Ibuprofen in freier Form verringert. Daher sind die Nicht-Glycerin-Weichmacher bevorzugt.
Die Hüllenformulierungen können auch andere Bestandteile enthalten, wie z.B. Geschmacksmodifizierungsmittel, Färbemittel und Feuchtigkeitsrückhaltemittel. Geschmacksmodifizierungsmittel umfassen nicht-reduzierende Zucker wie z.B. Xylit, Maltit oder Lycasin^®, das von Roquette America, Inc., in Keokuk, IA, hergestellt wird, und bilden normalerweise bis zu etwa 5 Gewichts-% der Hüllenzusammensetzung. Geeignete Feuchtigkeitsrückhaltemittel umfassen Cellulosen, Cellulosederivate, Stärken, Stärkederivate, Pflanzengummen, nicht-hygroskopische Mono-, Di- und Oligosaccharide und Siliziumdioxid. Verschiedene FD&C-Färbemittel können verwendet werden, um der Kapsel die gewünschte Farbe zu verleihen.
Damit sie für den Verbraucher annehmbar ist, sollte die Weichgel-Kapsel eine Größe aufweisen, die leicht geschluckt wird. Im Allgemeinen ist die Füllgröße der Kapsel geringer als 600 mg und vorzugsweise etwa 500 mg oder weniger, damit die Kapsel eine annehmbar kleine Abmessung aufweist. Die erforderliche wirksame Dosis von Ibuprofen ist normalerweise mindestens 175 mg und vorzugsweise etwa 200 mg. Daher enthalten die bevorzugten Kapseln mindestens etwa 35 Gewichts-% Ibuprofen.
Das Gesamtvolumen der Füllung wird auch durch die Tatsache möglich gemacht, dass nur Polyethylenglycol und Polyvinylpyrrolidon zur Auflösung erforderlich sind, wobei ein Tensid vorzugsweise enthalten ist, um die Bioverfügbarkeit des Ibuprofens bei der Aufnahme zu verbessern. Folglich können die Zusammensetzungen von Wasser und anderen Bestandteilen, die das Füllvolumen vergrößern, frei sein.
Die folgenden Beispiele 1–7, 9, 10 sind für den Zweck der Erläuterung der vorliegenden Füllformulierung und Weichgele, die aus diesen Füllformulierungen bestehen. Die Beispiele 1–7, 9, 10 stellen Füllformulierungen dar, die oberhalb 30 Gew.-% Ibuprofen in seiner freien Säureform enthalten. Die Beispiele 11–13 stellen Hüllenformulierungen dar, die verwendet werden, um die Füllformulierungen von Beispielen 1–10 einzukapseln. Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3

Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7

Vergleichsbeispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11

Beispiel 12
Beispiel 13

Claims

Flüssige Weichgel-Füllformulierung, die im Wesentlichen aus Folgendem besteht: a) mehr als 30 Gewichts-% Ibuprofen in freier Säureform in Lösung; b) 30 bis 60 Gewichts-% Polyethylenglycol; c) 10 bis 30 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon; und d) 1 bis 10 Gewichts-% eines Tensids.
Weichgel-Füllformulierung nach Anspruch 1, wobei das Ibuprofen in einer Menge von mindestens 35 Gewichts-% vorliegt.
Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 1000 aufweist.
Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von 2000 bis 54000 aufweist.
Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche, welche ferner bis zu 6 % eines Nasenschleimhautabschwellungsmittels oder bis zu 10 % eines Antihistaminikums enthält.
Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Estern von d-Alpha-tocopheryl, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten und polyglykolisierten Glyceriden besteht.
Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 1000 aufweist; und das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von 2000 bis 54000 aufweist.
Weichgel-Füllformulierung nach Anspruch 7, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 600 aufweist.
Weichgel-Füllformulierung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Tensid aus Estern von d-Alpha-tocopheryl, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten und polyglykolisierten Glyceriden ausgewählt ist.
Weichgel-Kapsel, die aus einer Hülle besteht, die eine flüssige Weichgel-Füllformulierung nach einem der vorangehenden Ansprüche einschließt.
Weichgel-Kapsel nach Anspruch 10, wobei das Ibuprofen in einer Menge von 35 bis 40 Gewichts-% der Füllung vorliegt.
Weichgel-Kapsel nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 1000 aufweist.
Weichgel-Kapsel nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei das Tensid aus Estern von d-Alpha-tocopheryl, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten und polyglykolisierten Glyceriden ausgewählt ist.
Weichgel-Kapsel nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von 2000 bis 11000 aufweist.
Weichgel-Kapsel nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei die Hülle aus 45 bis 75 Gewichts-% Gelatine, 20 bis 40 Gewichts-% eines Weichmachers und 5 bis 15 Gewichts-% Wasser besteht.
Weichgel-Kapsel nach einem der Ansprüche 10 bis 15, welche ferner bis zu 6 % eines Nasenschleimhautabschwellungsmittels oder bis zu 10 % eines Antihistaminikums umfasst.
Weichgel-Kapsel, die aus einer Hülle besteht, die eine flüssige Weichgel-Füllformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 einschließt, wobei die Füllformulierung umfasst: a) mindestens 35 Gewichtsprozent Ibuprofen in freier Säureform in Lösung; b) 30 bis 50 Gewichts-% Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 1000; und c) 15 bis 30 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 2000 bis 11000.
Weichgel-Kapsel nach Anspruch 17, wobei das Tensid aus Estern von d-Alpha-tocopheryl, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten und polyglykolisierten Glyceriden ausgewählt ist.
Weichgel-Kapsel nach Anspruch 17 oder 18, wobei die Hülle aus 45 bis 75 Gewichts-% Gelatine, 20 bis 40 Gewichts-% eines Weichmachers und 5 bis 15 Gewichts-% Wasser besteht.
Weichgel-Kapsel nach Anspruch 19, wobei der Hüllenweichmacher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sorbit, speziellem Sorbit, Maltit und Gemischen davon besteht.
Weichgel-Kapsel nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das Gesamtgewicht der Kapselfüllung geringer als 600 mg ist und das Gewicht des Ibuprofen mindestens 200 mg ist.