EP0720481A1 - Verwendungen von pflanzenölen - Google Patents

Verwendungen von pflanzenölen

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EP0720481A1
EP0720481A1 EP94926929A EP94926929A EP0720481A1 EP 0720481 A1 EP0720481 A1 EP 0720481A1 EP 94926929 A EP94926929 A EP 94926929A EP 94926929 A EP94926929 A EP 94926929A EP 0720481 A1 EP0720481 A1 EP 0720481A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oil
series
acid
derivatives
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94926929A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kerstin Bohnsack
Riku Rautsola
Ernst Weiland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of EP0720481A1 publication Critical patent/EP0720481A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention relates to new uses of vegetable oils and their components.
  • Saturated and unsaturated fatty acids are contained in the cell membrane of cells.
  • the concentration of unsaturated fatty acids plays a role in the barrier properties of the skin as well as in the reactivity of cells in inflammatory and immunological processes such as z. B. in psoriasis or atopic dermatitis.
  • the current state of therapy for skin diseases has disadvantages.
  • Systemic therapy is only possible with strong side effects, e.g. B. in the treatment with cyclosporin (kidney-toxic, immunosuppressive), retinoids (teratogenic, blood pressure and serum lipid value increasing), methotrexate (hepatotoxic), UV therapy (PUVA, UV-B, carcinogen). Therefore long-term therapy is not possible. After stopping, the symptoms return immediately. Interval therapy (between the episodes of the disease) and prophylaxis are also not possible because of the side effects. The same applies to other inflammatory dermatoses, such as. B. Atopic dermatitis (glucocorticoid therapy).
  • Topical therapy is only possible in the case of small-scale infestation in areas of the body that are accessible to the patient. Complicated to use is e.g. B. the dithranol therapy. It cannot be used on hard-to-reach areas such as the back, mucous membranes or hairy head.
  • mainly external therapeutic agents for eczema treatment containing coconut oil and palm kernel oil are known, which are characterized by a high content of lauric acid and myristic acid. They have not always proven to be beneficial.
  • the object of the invention is, in particular, to enable effective prophylaxis, interval and long-term therapy without any particular side effects, which is also suitable without problems for particularly needy patients, such as children or the elderly. It should also be easy to use.
  • the invention relates to the use of
  • trace elements e) minerals, f) vitamins, g) amino acids, h) anti-inflammatory and / or immunosuppressive substances i) antipsoriatics, j) keratolytics and / or k) urea, for the treatment and prophylaxis of inflammatory or immunological diseases, diabetes, alcoholism and wounds.
  • One or more components from each of only one of groups d) to k) are preferably used.
  • Vegetable oils and fats with a high content of oleic acid and / or linoleic acid are preferably used. This applies to the case that they are used according to I. a) alone or in a mixture with components a), but also for combinations with the other active ingredients.
  • Suitable oils are e.g. B. castor oil, sunflower oil, rapeseed oil, sesame oil, linseed oil, safflower oil, cottonseed oil, palm oil, palm kernel oil, olive oil, babassufett, corn oil, wheat germ oil, pumpkin seed oil, rice germ oil, rape oil, coconut oil, tall oil, cocoa butter, shea butter, borne tallow.
  • Sunflower oil soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, sesame oil, safflower oil, tall oil, linseed oil, rapeseed oil, mustard oil, olive oil, tea seed oil, coriander oil, safflower oil, safflower oil, borage oil, evening primrose oil, fennel oil, and blackberry seed oil.
  • Olive oil corn oil, peanut oil, soybean oil, sunflower oil and wheat germ oil are particularly preferred.
  • Olive oil sunflower oil, corn oil, wheat germ oil or tea seed oil are particularly preferred.
  • oils and fats can be used alone or as mixtures and are particularly suitable for the prophylaxis and treatment of psoriasis or atopy.
  • olive oil can be used as an active ingredient just like the other active ingredients according to the invention for the treatment of the diseases or conditions mentioned according to the invention, in particular psoriasis.
  • Olive oil, oleic acid and / or linoleic acid or their derivatives are particularly preferably used, in particular also when two or more components a) are used or when combinations with other active compounds according to the invention are used.
  • Animal fats or animal oils which may be used are tallow or lard, for example beef tallow, milk fat, mutton tallow, hoof oil, pork lard, goose lard, marine oils such as whale oil, sperm oil, seal oils, herring oils such as e.g. B. mackerel oil, pilchard oil, menhaden oil. Fish oils are preferred.
  • fatty acids of the n-3 series or their derivatives z are optionally used fatty acids of the n-3 series or their derivatives z.
  • B alpha-linolenic acid or its metabolites or their derivatives, especially the acids 18: 4n-3, 20: 4n-3, 20: 5n-3, 22: 5n-3, 22: 6n-3.
  • Eicosapentaenoic acid (EPA), docosatetraenoic acid, docosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and their derivatives are particularly preferred.
  • EPA and its derivatives are particularly preferred.
  • n-6 fatty acids are gammalinolenic acid (GLA), dihomogammalinolenic acid (DGLA) and arachidonic acid (AA).
  • GLA gammalinolenic acid
  • DGLA dihomogammalinolenic acid
  • AA arachidonic acid
  • the acids of the invention can be administered in the form of the acid itself or as a derivative, e.g. B. ester, amide, salt or any other functional derivative which is capable of being converted into a biologically active form of the acid in the body and which can come from natural or synthetic sources.
  • a derivative e.g. B. ester, amide, salt or any other functional derivative which is capable of being converted into a biologically active form of the acid in the body and which can come from natural or synthetic sources.
  • Suitable physiologically functional derivatives according to the invention which are converted to acids in the body and follow the known metabolic pathway, are, for. B. physiologically acceptable salts, esters, especially glycerides and alkyl esters (z. B. C-
  • esters especially glycerides and alkyl esters
  • amides z. B. C ⁇ -C ⁇ mono- or dialkylamides
  • phospholipids phospholipids
  • Olive oil combined with fatty acids of the n-3 and / or n-6 series, in particular EPA and / or GLA or their derivatives in each case,
  • Oleic acid combined with fatty acids of the n-3 and / or n-6 series, in particular EPA and / or GLA or their derivatives,
  • - Linoleic acid combined with fatty acids of the n-3 and / or n-6 series, in particular EPA and / or GLA or their derivatives.
  • Corn oil, peanut oil, soybean oil, sunflower oil, wheat germ oil or tea seed oil can also be used advantageously instead of olive oil.
  • the weight percentages given below are also preferred for these combinations.
  • the combinations of the fatty acids of the n-3 and n-6 series are also advantageously used in the form of natural fats and oils in which they are present, for example fish oils, borage oil, evening primrose oil or currant seed oil.
  • Combinations of olive oil and / or oleic acid and / or linoleic acid are also preferably used, in particular also in the above combinations.
  • Preferred trace elements that may be used in combination are:
  • Iron is preferred. It can be used in a known manner as a salt or iron complex, preferably in amounts which allow the known daily doses of 1 to 100 mg, preferably 5-30 mg per day (calculated as iron) to be achieved.
  • Selenium in the form of known selenium compounds, e.g. B: in usual daily doses of 0.05-0.1 mg (based on selenium), in deficiency conditions also up to 0.6 mg.
  • Preferred minerals, sodium, potassium and / or calcium compounds used in combination in particular in the form of their phosphates or chlorides.
  • Calcium chloride is particularly preferred.
  • Preferred vitamins that are optionally used in combination are:
  • Nicotinamide (niacin)
  • vitamin C Ascorbic acid (vitamin C).
  • Vitamin A Vitamin A acid, retinol, retinol acetate, vitamin E, tocopherol acetate, vitamin D, e.g. B. D--, D 2 , D 3 , and / or vitamin C.
  • Preferred amino acids which are optionally used in combination are those amino acids which are contained in collagen, elastin, glycosaminoglycans or hyaluronic acid, in particular arginine, proline, hydroxyproline, alanine, valine, cystine, glycine, lysine and hydroxylysine.
  • Preferred anti-inflammatory and / or immunosuppressive substances that are optionally used in combination are corticosteroids (eg: prednisolone, triamcinolone), methotrexate and cyclosporin.
  • combination antipsoriatics eg. B. dithranol, fumaric acid, for example as disodium salt or ethyl hydrogen fumarate and 8-methoxypsoralen.
  • Salicylic acid is preferred as the keratolytic agent optionally used in combination.
  • antipsoriatics, keratolytics and urea are particularly preferably administered externally, especially in topical preparations.
  • Antipsoriatics can be contained in amounts of 0.1-5% by weight, preferably 2-4% by weight, in each case based on the entire preparation.
  • Keratolytics can be contained in amounts of 1-5% by weight, preferably 2-4% by weight, based in each case on the entire preparation.
  • Urea can be present in amounts of 0.01-30% by weight, preferably 0.1-12% by weight, based in each case on the entire preparation.
  • the inflammatory and immunological diseases according to the invention are in particular inflammatory or immunologically / allergically caused diseases of the skin, the appendages of the skin, the mucous membranes, the intestine, the cartilage, the diseases associated with the atopic form, and acute and chronic wounds, alcoholism and diabetes.
  • the active compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and treatment of diseases in accordance with the assignment and description of the standard work O. Braun-Falco, G. Plewig, H. H. Wolff, R. K. Winkelmann, Dermatology, Springer Verlag 1984, preferably as on pages XV-XXV
  • SPARE BLADE specified, in particular dermatitis (e.g. contact dermatitis) and eczema (e.g.: atopic dermatitis), drug reactions, urticaria diseases, physically and chemically related skin disorders (e.g. sunburn), erythematous, erythematosquamous and papular skin disorders (e.g. Psoriasis), blistering diseases (e.g. pemphigus), sterile pustular diseases, inflammatory or immunologically related keratoses (e.g. ichthyoses, winter xerosis), inflammatory or immunological disorders of the connective tissue (e.g.
  • scleroderma lupus
  • des Cartilage e.g., scleroderma, lupus
  • neurological or psychogenic skin diseases e.g. pruritus
  • inflammatory diseases of the sebaceous follicles e.g. acne
  • mucous membranes of non-bacterial origin e.g. balanitis, vulvovaginitis,
  • the active ingredients are administered in order to reduce the frequency and severity of manifestations of the diseases.
  • Treatment in the manifest stage leads to its shortening and alleviation of the symptoms.
  • are preferred -C2 mono- or dialkylamides or water-soluble salts of the acids according to the invention, in particular the alkali metal salts, e.g. B: the sodium salt or the potassium salt and also the ammonium salt.
  • Di- and triglycerides are particularly preferred in the treatment of disturbed keratinization and psoriasis or atopy.
  • the active ingredients are surprisingly suitable for curing the conditions mentioned, in particular for long-term therapy, interval therapy and prophylaxis.
  • One of the components of a) is preferably used alone or as a mixture of two or more of the components of a).
  • the active substances from a) can also be used together with substances from b) and / or c). These combinations preferably contain high proportions by weight of one or more components of a), preferably a predominant proportion by weight of a). Combinations are preferred which contain a) in amounts of 50-99% by weight, in particular 60-90% by weight or also 70-85% by weight, based in each case on combinations of a), b) and c ), where b) and / or c) are present in amounts which correspond to the addition to 100%. If appropriate, components b) and / or c) are each preferably present in amounts of 1-25% by weight. Combinations of substances a) and c) are preferred, in particular also in the amounts specified above.
  • active ingredients according to I. a) -c) are combined with components according to II. D) -k).
  • the components d) -k) are preferably selected in such amounts that the daily doses for oral administration are those as described in the literature and e.g. B. are recommended as a daily requirement for humans. This simple quantity adjustment is readily possible for the person skilled in the art. Well-suited values are e.g. B. in
  • Suitable daily doses for trace elements are e.g. B .:
  • a combination of 10 g (daily dose) as stated above, but which contains minerals, can e.g. B. 1-20 wt .-% CaCl 2 , preferably 5-15 wt .-%.
  • B. 1-20 wt .-% CaCl 2 preferably 5-15 wt .-%.
  • lipophilic substances which on the one hand are more easily absorbed and on the other hand are stored in the body's own fatty tissue, must be more limited in their daily dose than hydrophilic substances which can easily be excreted in the event of an overdose.
  • vitamin E For oral administration of 10 g of the combination of I. a) with 2) vitamin E, 1-6% by weight of vitamin E is preferably combined with 94-99% by weight of the components described under I. a).
  • the 5-10 times the amount of the orally used doses of and I. a) and 1) and 2) components are incorporated as a daily dose in the corresponding formulations, as explained below.
  • Topical preparations containing vitamins and / or trace elements and / or minerals are preferred.
  • Vitamins D, its derivatives or vitamin A or its derivatives are preferably present in the topical preparations in amounts of 0.001-0.1% by weight, particularly preferably 0.005-0.05% by weight.
  • Amounts are preferably selected which are about five to ten times the specified or known, for. B. Average daily oral doses. Accordingly, taking into account the daily application quantities, the weight percentages of these substances are in the topical ones
  • compositions which contain the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable derivatives together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally or rectally, e.g. B. in a dosage of 10 mg to 800 g, preferably 1 g to 100 g, particularly preferably 2 g to 10 g per day, in particular also in divided doses, for example twice to four times a day.
  • the compounds according to the invention and the combinations according to the invention can also be easily incorporated into conventional pharmaceutical and cosmetic bases for topical applications, and the corresponding topical pharmaceutical and cosmetic preparations or agents are thus obtained.
  • They are preferred in amounts of 0.1 to 99.5% by weight, preferably also in amounts of 1 to 50% by weight, in particular in amounts of 2 to 30% by weight, in each case based on the total weight of the topical agent.
  • the preparations can be used several times a day in the usual way.
  • the invention also relates to the use of the active compounds according to the invention for producing pharmaceutical agents, topical pharmaceutical and cosmetic agents for the prophylaxis and treatment of the conditions according to the invention.
  • the invention also relates to the use of pharmaceutical agents and topical pharmaceutical and cosmetic agents containing active ingredients according to the invention for the prophylaxis and treatment of the above conditions.
  • the active ingredients are surprisingly suitable for curing the conditions mentioned, in particular for long-term therapy, interval therapy and prophylaxis.
  • Treatment of psoriasis and atopic dermatitis is particularly preferred.
  • the active compounds according to the invention can be mixed with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, if appropriate, with other auxiliaries and administered, for example, orally or parenterally or rectally.
  • You can preferably take orally in the form of powder, granules, capsules, pills, tablets, film-coated tablets, dragees, syrups, emulsions, suspensions, dispersions, aerosols and solutions as well as liquids, or as suppositories, vaginal balls or parenterally, e.g. B. in the form of liquids and solutions, emulsions or suspensions, for example as infusion solutions.
  • Oral preparations can contain one or more additives such as sweeteners, flavoring agents, colorants and preservatives.
  • Tablets can contain the active ingredient mixed with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), gelatin, corn starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ether of tetrahydrofurfuryl alcohol and water.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active compounds can be used in the case of aqueous suspensions and / or elixirs which are intended for oral use.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • Capsules can contain the active ingredient as a single ingredient or mixed with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
  • a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
  • the injectable preparations are also formulated in a manner known per se (ampoules, bottles).
  • the pharmaceutical preparations can contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90 percent by weight, in particular 1-90 percent by weight. Capsules are particularly preferred. Individual doses contain the active substances preferably in an amount of 100 to 600 mg.
  • salts are sparingly soluble in water, they can be administered in the form of slurries.
  • the sodium and potassium salts have a particularly good solubility in water.
  • salts are preferably injected intravenously or intramuscularly in the form of an aqueous solution such as physiological saline.
  • the topical compositions according to the invention can be formulated as liquid, pasty or solid preparations, for example as aqueous or alcoholic solutions, aqueous suspensions, emulsions, ointments, creams, oils, powders, powders or sticks.
  • the active ingredients can be incorporated into pharmaceutical and cosmetic foundations for topical applications which, as further components, include, for example, oil components, fat and waxes, emulsifiers, anionic, cationic, ampholytic, zwitterionic and / or nonionic surfactants, and lower polyhydric alcohols, water, preservatives, buffers, thickeners, fragrances, dyes and opacifiers.
  • Emulsions e.g. B. W / O emulsions using oils and fats per se or ointments.
  • antioxidants to the active ingredients and the preparations, the pharmaceutical and topical agents.
  • the use of natural or nature-identical compounds is particularly preferred.
  • SPARE BLADE such as tocopherols.
  • the antioxidants mentioned are in the agents according to the invention, for. B. in amounts of 0.01 - 5 wt .-%, in particular from 0.5 - 2 wt .-%, based on the total agent. They serve to stabilize the active ingredient.
  • the invention is primarily seen in the use of pharmaceutical or cosmetic compositions, but it is also possible to incorporate the active ingredients in dietary additives, in dietary margarine or other foods.
  • dietary or pharmaceutical compositions are within the scope of the invention.
  • Psoriasis Area and Severity Index is a measure for the quantification of psoriasis symptoms according to Fredriksson and Pettersson (1978).
  • Possible interferences such as B. other organ findings, abnormal serum values, other psoriasis therapy, climatic influences.
  • the clinical condition was improved by at least 43%.
  • any dosage unit should not exceed the amount appropriate for the rate and type of application to be carried out, but on the other hand it is also desirable to that the desired rate of application is achieved through a lower number of doses.
  • the rate of administration will mostly depend on the precise pharmacological action that is desired.
  • One capsule containing olive oil was administered in 0.5 g capsules six times a day for the conditions listed above.
  • a capsule containing 70% olive oil and 30% salmon oil was administered in 0.5 g capsules eight times a day for the conditions as described above.
  • a capsule containing 50 mg linoleic acid, 20 mg 22: 4n-6, 20 mg 22: 5n-6, 10 mg 20: 5n-3, 20 mg 22: 5n-3 and 20 mg 22: 6n-3 was used four times taken a day for the conditions as described above.
  • the water which has been heated to the same temperature, is incorporated into the mixture of wax, walrus and olive oil, which has been heated to about 60 ° C. and to which a suitable antioxidant can be added.
  • the ointment is stirred until it cools.
  • This ointment was applied to the affected skin areas at least twice a day as described above.
  • the mixture of propylene glycol + water heated to 80 C is added in portions and with constant stirring to the mixture of hardened olive oil + cetylan heated to 80 C; then it is stirred cold and the evaporated water is replaced.
  • Oleic acid sodium salt 5 optionally colorants, fragrances
  • the production takes place in a manner known per se.
  • the fat phase and the water phase are prepared separately by mixing the constituents, possibly with little heating. Then the phases are mixed and emulsified.
  • the cream was applied to the affected skin areas at least twice a day as described above.
  • the wool wax alcohol ointment and the olive oil are 75 -
  • a capsule with the following contents was administered orally twelve times a day for the conditions mentioned:
  • a capsule with the following contents was administered twelve times a day for the conditions mentioned:
  • Example 16 A cream as described in Example 16 was prepared in a known manner, but urea was used instead of arginine hydrochloride.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von: I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten, und II. von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflammatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe, i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff, zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen oder immunologischen Erkrankungen, Diabetes, Alkoholismus und Wunden.

Description

Beschreibung
Verwendungen von Pflanzenölen
Gegenstand der Erfindung sind neue Verwendungen von Pflanzenölen und deren Bestandteilen.
Gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sind in der Zellmembran von Zellen enthalten. Die Konzentration von ungesättigten Fettsäuren spielt eine Rolle bei den Barriereeigenschaften der Haut sowie bei der Reaktivität von Zellen in entzündlichen und immunologischen Prozessen, wie sie z. B. bei der Psoriasis oder atopischen Dermatitis ablaufen.
Der heutige Stand der Therapie von Hauterkrankungen, wie der Psoriasistherapie, hat Nachteile. Die systemische Therapie ist nur möglich mit starken Nebenwirkungen, z. B. bei der Behandlung mit Cyclosporin (nierentoxisch, immunsuppressiv), Retinoiden (teratogen, blutdruck- und serumlipidwerterhöhend), Methotrexat (hepatotoxisch), UV- Therapie (PUVA, UV-B, carcinogen). Deshalb ist keine Langzeittherapie möglich. Nach Absetzen kehren daher die Symptome sofort zurück. Auch Intervalltherapie (zwischen den Krankheitsschüben) und Prophylaxe sind nicht möglich wegen der Nebenwirkungen. Gleiches gilt für andere entzündliche Dermatosen, wie z. B. Atopische Dermatitis (Glucocorticoid-Therapie).
Topische Therapie ist nur möglich bei kleinflächigem Befall an für den Patienten erreichbaren Körperarealen. Kompliziert in der Anwendung ist z. B. die Dithranol- Therapie. An schwer erreichbaren Arealen wie Rücken, Schleimhäuten oder behaartem Kopf kann sie nicht angewandt werden.
Weiterhin sind überwiegend Kokosöl und Palmkernöl enthaltende externe Therapeutika zur Ekzembehandlung bekannt, die sich durch einen hohen Gehalt an Laurinsäure und Myristinsaure auszeichnen. Sie haben sich nicht immer als vorteilhaft erwiesen.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Aufgabe der Erfindung ist es, insbesondere eine effektive Prophylaxe, Intervall- und Langzeittherapie ohne besondere Nebenwirkungen zu ermöglichen, welche auch für besonders schonungsbedürftige Patienten wie Kinder oder ältere Menschen problemlos geeignet ist. Sie soll auch einfach in der Anwendung sein.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und
b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und
c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten,
und
II. von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der
d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflamatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff, zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen oder immunologischen Erkrankungen, Diabetes, Alkoholismus und Wunden.
Bevorzugt verwendet werden eine oder mehrere Komponenten aus jeweils nur einer der Gruppen d) bis k).
Werden mehrere der Wirkstoffe a)-k) verwendet, bilden sie ein Gemisch.
Besonders geeignet sind Pflanzenöle oder Pflanzenfette mit Fettsäuren, die mindestens eine Doppelbindung besitzen, insbesondere aber eine oder zwei Doppelbindungen besitzen. Bevorzugt werden diese Fettsäuren mit 16-20 Kohlenstoffatomen, insbesondere aber 18 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise werden Pflanzenöle und -fette mit einem hohen Gehalt an Ölsäure und/oder Linolsäure verwendet. Dies gilt für den Fall, daß sie gemäß I. a) allein oder im Gemisch mit Komponenten a) verwendet werden, aber auch für Kombinationen mit den anderen Wirkstoffen.
Geeignete Öle sind z. B. Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Rapsöl, Sesamöl, Leinöl, Safloröl, Baumwollsaatöl, Palmöl, Palmkemöl, Olivenöl, Babassufett, Maiskeimöl, Weizenkeimöl, Kürbiskernöl, Reiskeimöl, Rüböl, Kokosöl, Tallöl, Kakaobutter, Sheabutter, Borneotalg.
Bevorzugt werden Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Sesamöl, Safloröl, Tallöl, Leinöl, Rüböl, Senföl, Olivenöl, Teesamenöl, Korianderöl, Distelöl, Färberdistelöl, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Fenchelöl, Johannesbeersamenöl.
Besonders bevorzugt werden Olivenöl, Maisöl, Erdnußöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl und Weizenkeimöl.
Insbesondere bevorzugt werden Olivenöl, Sonnenblumenöl, Maisöl, Weizenkeimöl oder Teesamenöl.
Alle vorstehend vorzugsweise genannten Öle und Fette können allein oder als Gemische verwendet werden und sind zur Prophylaxe und Behandlung von Psoriasis oder Atopie besonders geeignet.
"ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Olivenöl wurde auch schon als Vergleichssubstanz bei der Untersuchung von Fischölen zur Behandlung von Psoriasis verwendet. Es diente dabei aber nur als wirkungsloses Placebo, denn es wird vom Fachmann nicht als Wirkstoff zur Behandlung von Psoriasis oder anderen Krankheiten in Betracht gezogen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Olivenöl als Wirkstoff ebenso wie die anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Behandlung der erfindungsgemäß genannten Krankheiten bzw. Zustände, insbesondere Psoriasis, verwendet werden kann.
Besonders bevorzugt werden Olivenöl, Ölsäure und/oder Linolsäure oder deren Derivate verwendet, insbesondere auch dann, wenn zwei oder mehrere Komponenten a) verwendet werden oder wenn Kombinationen mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen verwendet werden.
Gegebenenfalls verwendete Tierfette oder Tieröle sind Talg oder Schmalz, beispielsweise Rindertalg, Milchfett, Hammeltalg, Klauenöl, Schweineschmalz, Gänseschmalz, Seetieröle wie Walöl, Spermöl, Robbenöle, Heringsöle wie z. B. Makrelenöl, Pilchardöl, Menhadenöl. Fischöle werden bevorzugt.
Besonders bevorzugt werden als gegebenenfalls verwendete Fettsäuren der n-3-Serie oder deren Derivate z. B. alpha-Linolensäure oder deren Metabolite oder deren Derivate, insbesondere die Säuren 18:4n-3, 20:4n-3, 20:5n-3, 22:5n-3, 22:6n-3. Besonders bevorzugt werden Eicosapentaensäure (EPA), Docosatetraensäure, Docosapentaensäure und Docosahexaensäure und deren Derivate. Insbesondere bevorzugt werden EPA und ihre Derivate.
Bevorzugte n-6-Fettsäuren sind Gammalinolensäure (GLA), Dihomogammalinolensäure (DGLA) und Arachidonsäure (AA).
Die erfindungsgemäßen Säuren können verabreicht werden in Form der Säure selbst oder als Derivat, z. B. Ester, Amid, Salz oder irgendein anderes funktionelles Derivat, das fähig ist, in eine biologisch aktive Form der Säure im Körper umgewandelt zu werden und das aus natürlichen oder synthetischen Quellen stammen kann.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Geeignete physiologisch funktionelle erfindungsgemäße Derivate, die im Körper zu den Säuren umgewandelt werden und den bekannten metabolischen Weg gehen, sind z. B. physiologisch akzeptable Salze, Ester, insbesondere Glyceride und Alkylester (z. B. C-|- bis C4-Alkylester, vorzugsweise Ethylester), Amide (z. B. Cη-C^Mono- oder Dialkylamide)und Phospholipide. Die indirekte Identifikation von nützlichen Derivaten erfolgt dadurch, daß sie etwa denselben Effekt im Körper haben wie die Säure selbst.
Gemischte Glyceride oder Phosphorlipide sind bekannt oder können nach bekannten Veresterungsverfahren oder Umesterungsverfahren erhalten werden.
Bevorzugte Kombination sind:
- Olivenöl, kombiniert mit Fettsäuren der n-3- und/oder n-6-Serie, insbesondere EPA und/oder GLA oder jeweils ihren Derivaten,
- Ölsäure, kombiniert mit Fettsäuren der n-3- und/oder n-6-Serie, insbesondere EPA und/oder GLA oder jeweils ihren Derivaten,
- Linolsäure, kombiniert mit Fettsäuren der n-3- und/oder n-6-Serie, insbesondere EPA und/oder GLA oder jeweils ihren Derivaten.
Statt Olivenöl kann auch vorteilhaft Maisöl, Erdnußöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Weizenkeimöl oder Teesamenöl verwendet werden. Bevorzugt werden für diese Kombinationen auch die nachstehend angegebenen Gewichtsanteile.
Die Fettsäuren der n-3- und n-6-Serie werden in den Kombinationen vorteilhaft auch in der Form natürlicher Fette und Öle eingesetzt, in denen sie enthalten sind, beispielsweise Fischöle, Borretschöl, Nachtkerzenöl oder Johannisbeersamenöl.
Bevorzugt werden auch Kombinationen von Olivenöl und/oder Ölsäure und/oder Linolsäure, insbesondere auch in den vorstehenden Kombinationen eingesetzt.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete Spurenelemente:
Eisen,
Fluor,
Jod,
Kupfer,
Zink,
Mangan,
Silizium,
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Molybdän,
Selen,
Vanadium,
Chrom,
Kobalt,
Nickel und/oder
Aluminium.
Bevorzugt wird Eisen. Es kann in bekannter Weise als Salz oder Eisenkomplex verwendet werden, vorzugsweise in Mengen, die die bekannten Tagesdosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5-30 mg pro Tag (berechnet als Eisen) zu erreichen gestatten.
Bevorzugt wird auch Selen, in der Form bekannter Selenverbindungen, z. B: in üblichen Tagesdosen von 0,05-0,1 mg (bezogen auf Selen), bei Mangelzuständen auch bis 0,6 mg.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete Mineralstoffe, Natrium-, Kalium- und/oder Calzium-Verbindungen, insbesondere in der Form ihrer Phosphate oder Chloride. Besonders bevorzugt wird Calziumchlorid.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete Vitamine:
Retinol (Vitamin A)
Calciferol (Vitamin D) α-Tocopherol (Vitamin E)
Phytomenadion (Vitamin K-j)
Thiamin (Vitamin B^)
Riboflavin (Vitamin B2)
Pyridoxin (Pyridoxal, Vitamin B6)
Nicotinsäureamid (Niacin)
Pantothensäure
Biotin
Folsäure
Cyanocobalamin (Vitamin B 2)
Ascorbinsäure (Vitamin C).
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Besonders bevorzugt werden Vitamin A, Vitamin A-Säure, Retinol, Retinolacetat, Vitamin E, Tocopherolacetat, Vitamin D, z. B. D--, D2, D3, und/oder Vitamin C.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete Aminosäuren, solche Aminosäuren, die in Kollagen, Elastin, Glycosaminoglykanen oder Hyaluronsäure, enthalten sind, insbesondere Arginin, Prolin, Hydroxyprolin, Alanin, Valin, Cystin, Glycin, Lysin und Hydroxylysin.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete antiinflammatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe Kortikosteroide (z. B: Prednisolon, Triamcinolon), Methotrexat und Cyclosporin.
Bevorzugt werden als gegebenenfalls in Kombination verwendete Antipsoriatika, z. B. Dithranol, Fumarsäure, beispielsweise als Dinatriumsalz oder Ethylhydrogenfumarat und 8-Methoxypsoralen.
Bevorzugt wird als gegebenenfalls in Kombination verwendetes Keratolytikum Salicylsäure.
Die Antipsoriatika, Keratolytika und Harnstoff werden besonders bevorzugt extern verabreicht, insbesondere in topischen Zubereitungen. Antipsoriatika können in Mengen von 0,1-5 Gew.-%, vorzugsweise 2-4 Gew.-% enthalten sein, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung. Keratolytika können in Mengen von 1-5 Gew.-%, vorzugsweise 2-4 Gew.-% enthalten sein, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung. Harnstoff kann in Mengen von 0,01-30 Gew.-% vorzugsweise 0,1-12 Gew.-% enthalten sein, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen entzündlichen und immunologischen Erkrankungen sind insbesondere entzündliche c^r immunologisch/allergisch bedingte Erkrankungen der Haut, der Hautanhangsgebilde, der Schleimhäute, des Darms, des Knorpels, der mit dem atopischen Formenkreis zusammenhängenden Erkrankungen sowie akute und chronische Wunden, Alkoholismus und Diabetes.
Besonders gut geeignet sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen gemäß der Zuordnung und Beschreibung des Standardwerkes O. Braun-Falco, G. Plewig, H. H. Wolff, R. K. Winkelmann, Dermatology, Springer Verlag 1984, vorzugsweise wie auf den Seiten XV - XXV
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) angegeben, insbesondere Dermatitiden (z. B. Kontaktdermatitis) und Ekzemen (z. B: Atopische Dermatitis), Arzneimittelreaktionen, Urtikariaerkrankungen, physikalisch und chemisch bedingten Hauterkrankungen (z. B. Sonnenbrände), erythematösen, erythematosquamösen und papulösen Hauterkrankungen (z. B. Psoriasis), blasenbildenden Erkrankungen (z. B: Pemphigus), sterilen pustelbildenden Erkrankungen, entzündlichen oder immunologisch bedingten Keratosen (z. B. Ichthyosen, Winterxerosis), entzündlichen oder immunologisch bedingten Erkrankungen des Bindegewebes (z. B. Sclerodermien, Lupus), des Knorpels, neurologischen oder psychogenen Hauterkrankungen (z. B. Pruritus), entzündlichen Erkrankungen der Talgdrüsenfollikel (z. B: Akne) und der Schleimhäute nicht bakteriellen Ursprungs (z. B. Balanitiden, Vulvovaginitiden,
Mundschleimhautentzündungen), Porphyrien, akuten und chronischen Wunden (z. B. Dekubitus, Ulcus cruris) sowie anderen mit dem atopischen Formenkreis zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. Allergien, Asthma, allergische Rhinitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nephrotisches Syndrom, Otitis media, gutartige Brustkrankheit), Alkoholismus, Diabetes.
Zur Prophylaxe und in der Intervallbehandlung werden die Wirkstoffe verabreicht, um Manifestationen der Krankheiten in der Häufigkeit und Stärke zu mindern. Die Behandlung im manifesten Stadium führt zu dessen Verkürzung und zur Milderung der Symptome.
Bevorzugt werden Di- und Triglyceride, C-j-C2-Alkylester oder C-|-C2-Mono- oder Dialkylamide oder wasserlösliche Salze der erfindungsgemäßen Säuren, insbesondere die Alkalimetallsalze, z. B: das Natriumsalz oder das Kaliumsalz und auch das Ammoniumsalz. Geeignet sind auch das Calcium- oder Magnesiumsalz sowie die Salze organischer Basen, z. B: Aminen wie Athanolamin, Athylendiamin und Morpholin. Bevorzugt werden jedoch die Fette und Öle an sich.
Besonders bevorzugt werden Di- und Triglyceride bei der Behandlung von gestörter Keratinisation und Psoriasis oder Atopie.
Die Wirkstoffe sind in überraschender Weise zur Heilung der genannten Zustände geeignet, insbesondere für die Langzeittherapie, Intervalltherapie und Prophylaxe.
Besonders bevorzugt wird die Prophylaxe und Behandlung von Psoriasis und
Atopischer Dermatitis.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Kombinationen mit Arzneimitteln gemäß II. sind vorteilhaft, da deren Tagesdosen reduziert werden können, so daß insbesondere Langzeittherapien möglich werden.
Bevorzugt wird eine der Komponenten von a) allein oder auch in Mischung von zwei oder mehreren der Komponenten von a) verwendet.
Die Wirkstoffe von a) können auch zusammen mit Stoffen von b) und/oder c) verwendet werden. Vorzugsweise enthalten diese Kombinationen hohe Gewichtsanteile von einer oder mehreren Komponenten von a), vorzugsweise einen überwiegenden Gewichtsanteil von a). So werden Kombinationen bevorzugt, die a) in Mengen von 50 - 99 Gew.-%, insbesondere 60 - 90 Gew.-% oder auch 70 - 85 Gew.-% enthalten, jeweils bezogen auf Kombinationen von a), b) und c), wobei b) und/oder c) in Mengen vorliegen, die der Ergänzung auf 100 % entsprechen. Bevorzugt sind gegebenenfalls die Komponenten b) und/oder c) jeweils in Mengen von 1-25 Gew.-% darin enthalten. Bevorzugt werden Kombinationen der Stoffe a) und c), insbesondere auch in den vorstehend angegebenen Mengen.
Gegebenenfalls werden Wirkstoffe gemäß I. a)-c) mit Komponenten gemäß II. d)-k) kombiniert. Dabei werden für die Komponenten d)-k) vorzugsweise solche Mengen ausgewählt, daß sich als Tagesdosen bei oraler Verabreichung solche Werte ergeben, wie sie in der Literatur beschrieben und z. B. als Tagesbedarf für den Menschen empfohlen sind. Dem Fachmann ist diese einfache Mengenabstimmung ohne weiteres möglich. Gut geeignete Werte sind z. B. in
H.D. Belitz, W. Grosch Lehrbuch der Lebensmittelchemie 2. Auflage Springer Verlag, 1985 und
Rote Liste 1994
Arzneimittelverzeichnis des BPI Editio Cantor Verlag
angegeben.
ERSÄTZBLATT (REGEL 26) Die folgenden Tagesdosen für die Vitaminaufnahme werden besonders bevorzugt:
Vitamin Einheit
A IE 5000-6000
D IE 400 = 10 μg
E IE 15
C mg 45 - 80
Bi mg 1,5
B2 mg 1,2-1,8
B6 mg 2,0-2,5
Nicotinamid mg 12-20
Folsäure mg 0,4-0,8
B12 μg 3,0-4,0
Für Mineralstoffe werden folgende Tages-Mengen bevorzugt: Natrium 1-10 g
Kalium 2-6 g
Magnesium 200-600 mg
Calcium 0,5-1,5 g.
Geeignete Tagesdosen für Spurenelemente sind z. B.:
Element Zufuhr
(mα/Taα.
Fe 15
F 2,5
Zn 6-22
Si 0,1-2 g
Cu 3,2
V 2
Se 0,07
Mn 2-9
J 0,2
Sn 4,0
Ni 0,4
Mo 0,3
Cr 0,05-0,1 Co 0,3
AI 5-35
Für z. B. 10 g einer täglich oral genommenen Kombination aus Wirkstoffen gemäß I. a), b) und/oder c) mit Vitaminen werden bevorzugt die folgenden Gewichtsprozente für Vitamine gewählt (bezogen auf das Gewicht der Kombination):
B12 0,000001 - 0,00001
Nicotinsäureamid 0,12 - 0,2
B6 0,020 - 0,025
B2 0,012 - 0,018
B1 0,01 - 0,02
Vit. C 0,4 - 20
Vit. E 0,01 - 0,2
Vit. D 0,00001 - 0,0001
Vit. A 0,015 - 0,02
Wählt man andere Tagesdosen als die vorstehend angegebenen 10 g der Kombination, muß beispielsweise bei größeren Mengen ein zahlenmäßig entsprechend niedrigerer Gewichtsprozentsatz für den Vitaminanteil gewählt werden, damit die gewünschte tägliche Vitamin-Zufuhr gewährleistet ist. Das Gegenteil gilt entsprechend für die Wahl kleinerer Mengen. Diese Abstimmung kann der Fachmann ohne weiteres vornehmen.
Eine wie vorstehend angegebene Kombination von 10 g (Tagesdosis), die aber Mineralstoffe enthält, kann z. B. 1-20 Gew.-% CaCI2 enthalten, vorzugsweise 5-15 Gew.-%. Entsprechendes gilt für andere Mineralien, Spurenelemente und die weiteren Wirkstoffe bzw. Gruppen gemäß II.
Die Kombinationen gemäß II. können auch in topische Zubereitungen eingearbeitet werden.
Es ist für den Fachmann verständlich, daß lipophile Substanzen, welche einerseits leichter resorbiert und andererseits in körpereigenem Fettgewebe gespeichert werden, in ihrer Tagesdosis stärker begrenzt sein müssen als hydrophile Substanzen, welche leicht ausgeschieden werden können im Falle einer Überdosierung.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Aus diesen Verhältnissen ergeben sich die stark variierenden Einsatzkonzentrationen der nachfolgend genannten Substanzen.
Bevorzugt werden Kombinationen von Ölen, wie unter I. a) beschrieben mit
1) Selen
2) Vitamin E / D-α-Tocopherolacetat
3) mit 1) + 2).
Zur oralen Applikation der Kombination von I. a) mit 1) Selen werden für eine Tagesdosis von 10 g von I. a) vorzugsweise 0,001-0,01 Gew.- % von 1) Selen verabreicht.
Zur oralen Applikation von 10 g der Kombination von I. a) mit 2) Vitamin E werden vorzugsweise 1-6 Gew.-% Vitamin E mit 94-99 Gew.-% der unter I. a) beschriebenen Komponenten kombiniert.
Zur oralen Applikation von 10 g I. a) mit 1) und 2) werden bevorzugt 1-6 Gew.-% Vitamin E mit 0,001-0,01 Gew.-% Selen und 98,999-93,99 Gew.-% (Rest) a) kombiniert.
Zur topischen Applikation werden die 5-10fache Menge der oral eingesetzten Dosen der und I. a) und 1) sowie 2) beschriebenen Komponenten als Tagesdosis in die entsprechenden Formulierungen eingearbeitet, wie nachstehend ausgeführt.
Topische Zubereitungen mit einem Gehalt an Vitaminen und/oder Spurenelementen und/ oder Mineralstoffen werden bevorzugt.
Die Vitamine D, dessen Derivate oder Vitamin A oder dessen Derivate sind vorzugsweise in Mengen von 0,001-0,1 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,005-0,05 Gew.-% in den topischen Zubereitungen enthalten.
Für die topische Zufuhr anderer Vitamine, insbesondere der genannten, oder der anderen Wirkstoffe gemäß II., werden vorzugsweise Mengen gewählt, die etwa das fünffache bis zehnfache der angegebenen oder bekannten, z. B. durchschnittlichen oralen Tagesdosen betragen. Dementsprechend sind unter Berücksichtigung der täglichen Auftragsmengen die Gewichtsprozentanteile dieser Stoffe in den topischen
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Zubereitungen so zu wählen, daß solche 5-10fachen Mengen zur Verfügung stehen. Der Fachmann kann diese Mengenabstimmung ohne Mühe vornehmen.
Gemäß der Erfindung werden auch pharmazeutische Präparate, Mittel oder Zusammensetzungen geschaffen, die die erfindungsgemäße Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Derivate zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Menschen oral oder parenteral oder rektal, z. B. in einer Dosierung von 10 mg bis 800 g, vorzugsweise 1 g bis 100 g , besonders bevorzugt 2 g bis 10 g pro Tag angewendet werden, insbesondere auch in unterteilten Dosen, zum Beispiel zweimal bis viermal täglich.
Insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Kombinationen lassen sich auch problemlos in übliche pharmazeutische und kosmetische Grundlagen für topische Applikationen einarbeiten und man erhält damit die entsprechenden topischen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen oder Mittel. Bevorzugt werden sie in Mengen von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise auch in Mengen von 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere in Mengen von 2 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Gewicht des topischen Mittels, eingesetzt. Die Zubereitungen können mehrmals täglich in üblicher Weise angewendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, topischen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln zur Prophylaxe und Behandlung der erfindungsgemäßen Zustände.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von pharmazeutischen Mitteln und topischen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Prophylaxe und Behandlung der vorstehenden Zustände.
Die Wirkstoffe sind in überraschender Weise zur Heilung der genannten Zustände geeignet, insbesondere für die Langzeittherapie, Intervalltherapie und Prophylaxe.
Besonders bevorzugt wird die Behandlung von Psoriasis und Atopischer Dermatitis.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral oder rektal verabreicht werden. Sie können vorzugsweise oral in Form von Pulver, Granulaten, Kapseln, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen, Aerosolen und Lösungen sowie Flüssigkeiten, oder aber auch als Zäpfchen, Vaginalkugeln oder parenteral, z. B. in Form von Flüssigkeiten und Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, beispielsweise als Infusionslösungen, verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise rektal, oral oder parenteral, insbesondere oral oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert (Ampullen, Flaschen).
Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent, insbesondere 1-90 Gew.-% enthalten. Kapseln werden besonders bevorzugt. Einzeldosen enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 100 bis 600 mg.
Soweit Salze in Wasser schwer löslich sind, können sie in der Form von Aufschlämmungen verabreicht werden. Eine besonders gute Löslichkeit in Wasser besitzen die Natrium- und die Kaliumsalze. Beispielsweise werden Salze vorzugsweise in der Form einer wäßrigen Lösung, wie physiologische Kochsalzlösung, intravenös oder intramuskulär gespritzt.
Die erfindungsgemäßen topischen Mittel können als flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen formuliert werden, beispielsweise als wäßrige oder alkoholische Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Öle, Pulver, Puder oder Stifte. In Abhängigkeit von der gewünschten Formulierung können die Wirkstoffe in pharmazeutische und kosmetische Grundlagen für topische Applikationen eingearbeitet werden, die als weitere Komponenten beispielsweise Ölkomponenten, Fett und Wachse, Emulgatoren, anionische, kationische, ampholytische, zwitterionische und/oder nichtionogene Tenside, niedere ein- und mehrwertige Alkohole, Wasser, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe und Trübungsmittel enthalten. Bevorzugt werden Emulsionen, z. B. W/O-Emulsionen, die Öle und Fette an sich oder Salben verwendet.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, den Wirkstoffen und den Zubereitungen, den pharmazeutischen und topischen Mitteln Antioxidantien zuzufügen. Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung natürlicher oder naturidentischer Verbindungen
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) wie beispielsweise Tocopherolen. Die genannten Antioxidantien sind in den erfindungsgemäßen Mitteln, z. B. in Mengen von 0,01 - 5 Gew.-%, insbesondere von 0,5 - 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, enthalten. Sie dienen zur Stabilisierung des Wirkstoffes.
Die Erfindung wird hauptsächlich in der Verwendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen gesehen, aber es ist auch möglich, die Wirkstoffe in diätetische Zusätze, in diätetische Margarine oder andere Lebensmittel einzufügen. Die Verwendung dieser Lebensmittel, die vielleicht andere aktive Materialien enthalten und die hier als diätetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen bezeichnet werden, liegen im Rahmen der Erfindung.
Es ist zu verstehen, daß wenn Störungen einer Art auftreten, die die Behandlung von Tieren erfordern, die Erfindung auch, obwohl sie in erster Linie für die Humanmedizin beschrieben wurde, für die Veterinärmedizin anwendbar ist.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sind, soweit nicht anders angegeben, Mengen und Prozentangaben auf das Gewicht und die Gesamtzusammensetzung der Zubereitung bezogen.
Versuchsbericht
Die überraschende Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wurde in einer klinischen Untersuchung mit Olivenöl nachgewiesen: Eingeschlossene Patienten: 35.
Die Patienten erhielten 3,6 g Olivenöl/Tag für 12 Wochen (oral, in Kapseln).
Indikation: Psoriasis vulgaris vom chronisch-stationären Typ mit einem Psoriasis and Severity Score (PASI) vom mindestens 10. Der Psoriasis Area and Severity-Index ist ein Maß zur Quantifizierung der Psoriasissymptome nach Fredriksson und Pettersson (1978).
Es wurden eventuelle Störeinflüsse ausgeschlossen, wie z. B. anderweitige Organbefunde, abnorme Serumwerte, anderweitige Psoriasistherapie, klimatische Einflüsse.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Ergebnisse:
Es wurde eine Verbesserung des klinischen Zustandes um mindestens 43 % erzielt.
Bei Patienten mit Olivenöl ohne weitere Begleitmedikation (gegen andere Erkrankungen, wie z. B. Bluthochdruck) wurde sogar eine Verbesserung von mindestens 50 % erzielt. Diese Rückgänge des PASI-Scores sind statistisch signifikant.
In bisherigen klinischen Studien wurde Olivenöl nur als Placebo ohne therapeutischen Effekt angewandt. Die Untersuchung zeigt damit, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine signifikant starke Wirkung gegen die erfindungsgemäßen Krankheiten, wie hier Psoriasis, haben.
Es ist zu verstehen, daß die absolute Menge von aktiven Inhaltsstoffen, die in irgendeiner Dosierungseinheit anwesend ist, nicht die Menge überschreiten sollte, die geeignet ist, für die Rate und Art der Anwendung, die durchgeführt werden soll, aber andererseits ist es ebenso erwünscht, daß die gewünschte Rate der Anwendung erreicht wird durch eine geringere Anzahl von Dosen. Die Rate der Verabreichung wird meistens abhängen von der präzisen pharmakologischen Aktion, die gewünscht ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
B e i s p i e l 1
Eine Kapsel, enthaltend Olivenöl, wurde in 0,5 g Kapseln sechsmal pro Tag verabreicht für die Zustände, die oben angeführt sind.
B e i s p i e l 2
Eine Kapsel, enthaltend 70 % Olivenöl und 30 % Lachsöl, wurde verabreicht in 0,5 g Kapseln achtmal pro Tag für die Zustände, wie oben beschrieben.
B e i s p i e l 3
Eine 0,25 g Kapsel, enthaltend 150 mg Ölsäure und 100 mg EPA (20:5n-3), wurde verabreicht achtmal pro Tag für die Zustände, wie oben beschrieben. B e i s p i e l 4
Eine Kapsel, enthaltend 50 mg Linolsäure, 20 mg 22:4n-6, 20 mg 22:5n-6, 10 mg 20:5n-3, 20 mg 22:5n-3 und 20 mg 22:6n-3, wurde viermal am Tag genommen für die Zustände, wie oben beschrieben.
B e i s p i e l 5
Herstellung einer Kühlsalbe vom W/O-Typ Gewichtsteile Gelbes Wachs 7
Walrat 8
Olivenöl 60
Wasser 25
In das auf etwa 60 C erwärmte Gemisch von Wachs, Walrat und Olivenöl, dem ein geeignetes Antioxidans zugesetzt werden kann, wird das auf gleiche Temperatur erwärmte Wasser eingearbeitet. Die Salbe wird bis zum Erkalten gerührt.
Diese Salbe wurde mindestens 2 x täglich auf die betroffenen Hautareale wie oben beschrieben aufgetragen.
B e i s p i e l 6
Herstellung einer Creme vom O/W-Typ
Olivenöl 30 g
Cetylanum (Lanette® N) 5 g
Propylenglycolum 20 g
Aqua ad 100 g
Die auf 80 C erwärmte Mischung von Propylenglykol + Wasser wird portionsweise und unter ständigem Rühren der auf 80 C erwärmten Mischung von gehärtetem Olivenöl + Cetylan zugefügt; dann wird kaltgerührt und das verdunstete Wasser ersetzt.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Diese Creme wurde mindestens 2 x täglich auf die betroffenen Hautareale wie oben beschrieben aufgetragen.
B e i s p i e l 7
Herstellung einer Creme vom O/W-Typ:
Gewichtsteile
Polyoxyethylen(20)sorbitan- monostearat (Polysorbat 60) 5
Cetylstearylalkohol 10
Glycerol 85 % 10
Weißes Vaselin 25 a-D-Tocopherol 1
Ölsäure Na-Salz 5 gegebenenfalls Farbstoffe, Duftstoffe
Wasser ad 100
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Fettphase und die Wasserphase werden separat durch Mischen der Bestandteile hergestellt, gegebenenfalls unter geringer Erwärmung. Dann werden die Phasen gemischt und emulgiert.
Die Creme wurde mindestens 2 x täglich auf die betroffenen Hautareale wie oben beschrieben aufgetragen.
B e i s p i e l 8
Herstellung einer Fettsalbe mit Olivenöl:
Gewichtsteile Olivenöl 10
Wollwachsalkoholsalbe DAB 10 ad 100
Die Wollwachsalkoholsalbe und das Olivenöl werden auf 75 -
80 C erhitzt und vermischt. Anschließend werden sie bis zum Erkalten gerührt. Die Creme wurde mindestens 2 x täglich auf die betroffenen Hautareale wie oben beschrieben aufgetragen.
Beispiel 9
Salbe Gew.-%
Triamcinolonacetonid 0,025
Olivenöl 20,0
Weißes Vaselin ad 100
Beispiel 10
Salbe Gew.-% Calciumchlorid
(CaCI in 25 Gew.-%iger wäßriger Lösung) 10
Glycerin 10
Cetylstearylalkohol 24
Olivenöl 28
Weißes Vaselin 28
Beispiel 11
Eine Kapsel mit folgendem Inhalt wurde zwölfmal am Tag oral für die genannten Zustände verabreicht:
Olivenöl 500 mg
Vitamin E 11 mg
Beispiel 12
Eine Kapsel mit folgendem Inhalt wurde zwörfmal am Tag für die genannten Zustände verabreicht:
Olivenöl 500 mg
Selen (als Natriumselenit • 5H20) 10 μg
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Beispiel 13
Salbe Gew.-%
Salicylsäure 3
Olivenöl (in einer ausreichenden Menge zum Lösen der Salicylsäure) Gelbes Vaselin ad 100
Beispiel 14
Salbe
Es wurde wie in Beispiel 13 beschrieben verfahren, nur wurde statt Salicylsäure
Ethylhydrogenfumarat verwendet.
Beispiel 15
Salbe Gew.-%
Zinkoxid 50
Olivenöl 50
Beispiel 16
Creme Gew.-%
Polyethylenglycol-Sorbitanstearat 5
Cetylalkohol 10
Olivenöl 30
Glycerin 5
Argininhydrochlorid 5
Wasser ad 100
Beispiel 17
Es wurde in bekannter Weise eine Creme wie in Beispiel 16 angegeben hergestellt, nur wurde statt Argininhydrochlorid Harnstoff verwendet.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26)

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und
b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und
c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten,
und
II. von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der
d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflamatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff,
zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen oder immunologischen Erkrankungen, Diabetes, Alkoholismus und Wunden. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Pflanzenöle Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Sesamöl, Safloröl, Tallöl, Leinöl, Rüböl, Senföl, Olivenöl, Teesamenöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Korianderöl, Distelöl, Färberdistelöl, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Fenchelöl oder Johannesbeersamenöl oder Gemische verwendet werden.
3. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln und topischen pharmazeutischen und kosmetischen und diätetischen Mitteln mit einem Gehalt an I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und
b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und
c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten,
und
II. von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der
d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflamatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff,
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen oder immunologischen Erkrankungen, Diabetes, Alkoholismus und Wunden.
4. Verwendung von I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und
b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und
c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten,
und
von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der
d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflamatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff,
zur Langzeittherapie, Intervalltherapie und Prophylaxe von entzündlichen oder immunologischen Erkrankungen, Diabetes, Alkoholismus und Wunden. 5. Verwendung von I. a) einer Komponente oder mehreren Komponenten ausgewählt aus der Gruppe der Pflanzenöle und Pflanzenfette und der Ölsäure oder ihren Derivaten und der Linolsäure oder ihren Derivaten und den gemischten Di- oder Tri-Glyceriden oder gemischten Phospholipiden mit zwei oder mehreren Säuren aus der Gruppe, gebildet aus Ölsäure, Linolsäure und Fettsäuren der n-3-Serie oder n-6-Serie, wobei vorzugsweise mindestens eine der Säuren Ölsäure oder Linolsäure ist, und
b) gegebenenfalls mindestens einem Tierfett oder Tieröl und
c) gegebenenfalls mindestens einer Fettsäure der n-3-Serie oder n-6-Serie oder jeweils ihren Derivaten,
und
II. von einzelnen Wirkstoffen und Kombinationen gemäß I., jeweils gegebenenfalls in Kombination mit einer Komponente oder mehreren Komponenten jeweils ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen der
d) Spurenelemente, e) Mineralstoffe, f) Vitamine, g) Aminosäuren, h) antiinflamatorisch und/oder immunsuppressiv wirksame Stoffe i) Antipsoriatika, j) Keratolytika und/oder k) Harnstoff,
zur Behandlung und Prophylaxe von Psoriasis oder Atopischer Dermatitis.
6. Verwendung von Wirkstoffen und Zubereitungen gemäß Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die kombinationen Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente und/oder Keratolytika enthalten, insbesondere Vitamin E, Selen und/oder Salicylsäure.
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