TW201325587A - α-葡萄糖苷酶抑制劑 - Google Patents

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Chun-Han Su
Min-Nan Lai
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Abstract

一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，主要係以一種不飽和脂肪酸組成物，以作為抑制小腸內澱粉及雙醣類之分解，延緩葡萄糖之吸收，進而達到在預防或治療糖尿病及肥胖症之用途。

Description

α-葡萄糖苷酶抑制劑
　　本發明係關於一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，具有降低血糖之作用，進而達到預防或治療糖尿病及肥胖症之用途，同時亦可作為人體之營養劑。
　　糖尿病是一種常見的內分泌代謝障礙性疾病，同時又是一種全球流行性疾病，其病患率日益增高。流行病學調查顯示，糖尿病已成為繼心血管疾病和腫瘤之後，另一種嚴重危害人類健康的慢性疾病。依統計，糖尿病對人體之危害是多方面的，如果長期血糖控制不佳，會導致身體多種組織器官受損，主要危害則較集中在心、腦、腎、血管、神經及皮膚等部位。
　　上述糖尿病的種類包括：
  1. 第一型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)
    　　又稱為胰島素依賴型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)，其發生原因不明或為先天性基因缺陷，導致免疫系統產生細胞媒介自體免疫反應攻擊胰島β細胞，即病患免疫系統產生對抗自體胰島β細胞之抗體，致使β細胞被破壞殆盡，而無法正常分泌足夠之胰島素來進行醣類代謝。此型糖尿病通常發生在幼年時期，病患體內胰島素遠於正常個體，通常必須終生施打胰島素來控制血糖。
  2. 第二型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)
    　　又稱為非胰島素依賴型糖尿病(Noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)，其通常與家族遺傳或肥胖等後天因素有密切關係。多發生在40歲以上的中老年人，以胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)為主，伴隨胰島素相對缺乏之情況，或胰島素分泌缺乏為主；伴隨胰島素抵抗之情況為兩種典型。目前所知造成IR之原因有兩種可能性：
    (ａ)胰島素與受體(Receptor)結合後之訊息傳遞
        中斷：胰島素可正常和受體結合，但細胞卻
        無法接受到應有的訊息來執行醣類代謝；
    (ｂ)細胞上胰島素受體有缺陷：胰島素無法與受
        體結合或受體數量不足，導致胰島素無法結
        合受體而產生作用。
    　　以上所述第二型糖尿病之高血糖症狀的出現與進展相當緩慢，通常需要數年之時間才會有明顯之症狀出現，因此也較不容易察覺。而且，該第二型糖尿病通常只需依靠規律之飲食生活及運動，即可控制症狀，不需施以胰島素治療。
  3. 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，G.D.M)
    　　是妊娠期間首次發現或發生的糖尿病。此型糖尿病的大多數患者，在產後血糖都恢復到正常狀態，但將來血糖再出現異常的風險明顯增加。
  4. 其他特殊類型糖尿病
    　　由多種特殊原因造成的高血糖，包括β細胞之基因缺陷、胰島素作用之基因缺陷、胰臟外分泌疾病、內分泌疾病、藥物或化學治療引起、感染引起、罕見免疫媒介引起及其他基因型症候群。
    　　以上諸多糖尿病類型中，較常見的為第一型糖尿病(佔糖尿病人口約5-10%)及第二型糖尿病(佔糖尿病人口約90-95%)，而其他類型之糖尿病則屬較為罕見。
　　針對上述之各不同類型糖尿病，目前所採行之治療方法，主要可以分為口服降血糖藥及施打胰島素治療兩種方法，其中口服降血糖藥，依其作用機轉可分為四大類：
  1. 胰島素分泌促進劑(Insulin secret agonist)，例如，磺醯脲素(Sulfonyl ureas，SU)，主要作用在磺醯脲素受體上，以增加胰島素分泌；Glinides主要作用機轉為刺激β細胞之碘醯脲素受體，使胰島素分泌增加。
  2. 雙胍類(Biguanides)，主要作用為減少肝臟之葡萄糖新生作用，但不會增加胰島素之分泌，例如二甲基雙胍(Dimethyl biguanide)。
  3. Glitazones (Thiazolidinediones)，其作用機轉為，活化過氧化物酶體增殖劑激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)，其會增加胰島素之敏感度，降低空腹血糖及血液中胰島素之濃度。
  4. α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)，例如，阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列波醇(Miglitol)等，主要之作用機轉為抑制小腸內澱粉及雙醣類之分解，延緩葡萄糖之吸收，來降低血糖之濃度。
　　上述各種治療用藥中之α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)，主要即作為治療前述患病比例最高的第二型糖尿病的口服降血糖藥，詳細說明其機轉則為：
　　醣類經攝取後首先會被唾液中之澱粉酶或胰臟之消化酶(澱粉酶)將多醣分解為雙醣或寡醣，寡醣進入小腸後，小腸上皮細胞所分泌之α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase )會將其水解為單醣如葡萄糖、果糖，唯有單醣才能進入血液循環被人體利用。而α-葡萄糖苷酶是用以在碳水化合物進行消化作用中之最後一步驟時產生作用，因此，若該酵素受到有效抑制，則可防止碳水化合物之被吸收，並進而抑制餐後高血糖症之發生，因此α-葡萄糖苷酶之是否受到抑制，對於預防或治療包括糖尿病、高脂蛋白血症與肥胖等疾病方面，顯然具有相當潛力。阿卡波糖(Acarbose)為目前市售糖尿病降血糖藥，其為大麥穀藉由猶他游動放線菌(Actinoplanes utahensis)發酵而製成，其結構與糖類結構類似且具可逆競爭α-葡萄糖苷酶而延緩雙醣轉變為單醣，藉以達到降低血糖之效果，故為目前有效用來治療第二型糖尿病的口服降血糖藥。
　　現今已被廣泛使用之葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)有Acarbose、Voglibose、Miglitol等，但在服用這些降血糖藥時，病患仍會產生一些副作用，例如，腸胃道之反應會有腹脹、腹痛、腹瀉、胃腸痙孿性疼痛、頑固性便秘等，其他尚有腸鳴、噁心、嘔吐、食慾減退、乏力、頭痛、眩暈、皮膚瘙癢、皮膚疹等。
　　因此，有鑑於上述之α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)之降血糖藥治療方法，仍會對身體產生上述之副作用，而且該藥物非人體所需要之營養物質，長期服用必然有損害人體健康；於是本案發明人藉由多年從事生物科技及醫藥之研究，發現不飽和脂肪酸可作為一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，再透過積極之深入探討研發與實驗，終於發現經由菇類、動植物所獲得之油脂食品中，不飽和脂肪酸不僅可有效控制血糖，而且可積極將之作為營養劑之用途。
　　本發明主要係提供一種以不飽和脂肪酸(Unsaturated fatty acid)作為α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)，而可應用在預防或治療糖尿病之用途。其與目前市售傳統之糖尿病降血糖藥阿卡波糖(Acarbose)之作用方式不同，因為阿卡波糖(Acarbose)為大麥穀藉由猶他游動放線菌(Actinoplanes utahensis)發酵而製成，其結構與糖類結構類似，且具可逆競爭α-葡萄糖苷酶而延緩雙醣轉變為單醣來達到降低血糖之效果。
　　換句話說，傳統的競爭性抑制作用皆發生在基質結合部位或催化部位；類基質的抑制劑(Substrate analog inhibitor)的化學構造和基質非常類似，所以他能和酶結合形成酶-抑制劑複合體(Enzyme-inhibitor complex)而不產生酶-基質複合體(Enzyme-substrate complex)；當基質和抑制劑同時存在時，他們就會對酶平面的活性部位產生競爭性結合；所以Acarbose為目前用來治療第二型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的口服降血糖藥。
　　本發明之不飽和脂肪酸在結構上與糖類並非類似，是屬反競爭性之抑制酵素作用(Uncompetitive inhibition)，也就是說，此類型之反應，基質(Substrate)與抑制劑(Inhibitor)之間，正好名符其實的沒有競爭性存在，該抑制劑通常和基質沒有類似性，且可能和酶的結合位置也迥異。反競爭性抑制劑能降低反應的最大速率(Vmax)，但Km值(Michaelis constant)下降。本發明之給藥方式，可為口服或靜脈注射，且可以搭配一種或多種不飽和脂肪酸，來做預防或治療糖尿病之用途，此為本發明之主要目的。
　　依本發明之不飽和脂肪酸，除了作為α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)之外，亦可做為人體所需要之營養物質，一般不飽和脂肪酸為人體需要之必需脂肪酸(Essential fatty acids)，所以對人體不會像傳統之口服降血糖藥一樣產生副作用。不飽和脂肪酸(Unsaturated fatty acids)依所含雙鍵之多少，可將其分為單不飽和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids)和多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids)。
　　目前天然存在的必需脂肪酸概有：亞麻油酸(Linoleic acid；Ω6)、α-次亞麻油酸(α-Linolenic acid；Ω3)、花生四烯酸(Arachidonic acid)。實際上，花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等也都是人體不可缺少的脂肪酸，但人體可利用亞麻油酸(Linoleic acid)、α-次亞麻油酸(α-Linolenic acid)來合成這些脂肪酸。
　　上述之必需脂肪酸(Essential fatty acids)對人體具有共同的重要生理功能，歸納起來有以下幾點：(1)是組織細胞的組成部分；(2)膽固醇與必需脂肪酸(Essential fatty acids)結合才能在體內運轉和正常代謝；(3)保護皮膚，免受射線損傷；(4)有利於妊娠和哺乳；(5)維持嬰兒正常生長發育。所以本發明之不飽和脂肪酸作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，同時亦可做為人體所需要之營養物質，此為本發明之另一目的。
無
無
無

Claims (14)

  1. 一種α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-Glucosidase inhibitor)，其係由一種不飽和脂肪酸組成物所構成。
  2. 如申請專利範圍第１項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之不飽和脂肪酸組成物，係由菇類所萃取之物質。
  3. 如申請專利範圍第１項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之不飽和脂肪酸組成物，係由食用植物類所萃取之物質或經溶劑萃取之植物油再經脂解酶水解所得之物質。
  4. 如申請專利範圍第１項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之不飽和脂肪酸組成物為一種單不飽和脂肪酸組成物。
  5. 如申請專利範圍第４項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之單不飽和脂肪酸組成物為油酸。
  6. 如申請專利範圍第１項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之不飽和脂肪酸組成物為多不飽和脂肪酸。
  7. 如申請專利範圍第６項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之多不飽和脂肪酸組成物為亞麻油酸。
  8. 如申請專利範圍第６項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之多不飽和脂肪酸組成物為α-次亞麻油酸。
  9. 如申請專利範圍第１項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之不飽和脂肪酸組成物為單不飽和脂肪酸與多不飽和脂肪酸之混合物。
  10. 如申請專利範圍第９項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之單不飽和脂肪酸之濃度高於多不飽和脂肪酸。
  11. 如申請專利範圍第９項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之單不飽和脂肪酸之濃度低於多不飽和脂肪酸。
  12. 如申請專利範圍第９項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中所述之單不飽和脂肪酸之濃度相同於多不飽和脂肪酸。
  13. 一種如申請專利範圍第１至第１２項中任一項所述之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中之不飽和脂肪酸之組成物係用以預防或治療糖尿病。
  14. 一種如申請專利範圍第１至第１２項中任一項所述之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中之不飽和脂肪酸之組成物係用以預防或治療肥胖症。
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