CN107802642B

CN107802642B - 一种含有铝碳酸镁的药物组合物及制药用途

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Publication number: CN107802642B
Application number: CN201711297440.8A
Authority: CN
Inventors: 惠觅宙
Original assignee: 惠觅宙
Current assignee: Shandong jianlishen Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2020-07-24
Anticipated expiration: 2037-12-08
Also published as: CN107802642A; WO2019109551A1

Abstract

本发明基于发现的铝碳酸镁的新用途，公开了一种含有铝碳酸镁的药物组合物及制药用途。所述药物组合物的主要活性成分为铝碳酸镁，并为防止铝碳酸镁的副作用而添加了止泻剂或者同时配合添加碱性磷酸酶，并发展出一种基本无副作用的临床膳食剂。本发明提供的含有铝碳酸镁的药物组合物，能够显著地降低受试者的血糖、血压、血脂水平，可应用于开发防治高血糖、高血压、高血脂及表现为三高的代谢综合征的新药物。

Description

一种含有铝碳酸镁的药物组合物及制药用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及铝碳酸镁的新用途，特别是涉及含有铝碳酸镁的药物组合物，以及铝碳酸镁及其药物组合物用于制备降血压和/或降血糖和/或降血脂的制药用途。

背景技术

三高是高血脂、高血压、高血糖的总称。研究表明这三者临床疾病的聚集并非偶然。1988年美国著名内分泌专家Reaven将高血糖中的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常，高血脂中的高甘油三脂血症和高血压统称为“代谢综合征”。

代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：①多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。可见糖尿病不是一个孤立的病，而是代谢综合征的组成部分之一。②有共同的病理基础，目前多认为它们的共同原因就是肥胖，尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。③可造成多种疾病增加，如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌，以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。④有共同的预防及治疗措施，防治住一种代谢紊乱，也就有利于其他代谢紊乱的防治。

代谢综合征病因尚未明确，目前认为是多基因和多种环境相互作用的结果，与遗传、免疫等均有密切关系。本病受多种环境因素的影响，集中表现于高脂、高碳水化合物的膳食结构，增加胰岛素抵抗发生，劳动强度低，运动量少等造成代谢综合征的发生和发展。

代谢综合征的一般诊断标准：1.超重和(或)肥胖BMI≥25；2.高血糖空腹血糖(FPG)≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)，和(或)已确诊糖尿病并治疗者；3.高血压收缩压/舒张压≥140/90mmHg，和(或)已确诊高血压并治疗者；4.血脂紊乱空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L(150mg/dl)，和(或)空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)(男)，<1.0mmol/L(39mg/dl)(女)。具备以上4项组成成分中的3项或全部者可确诊为代谢综合征。

铝碳酸镁是一种碱性化合物，目前常规使用于消化系统的制酸及胃黏膜保护药物中，可用于胃溃疡及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎及十二指肠壶腹炎，反流性食管炎以及与胃酸过多有关的胃部不适，如胃灼痛、反酸及腹胀、恶心、呕吐等症状的对症治疗。一般的剂型有粉剂、片剂、混悬液、咀嚼片、悬胶液等。口服给药用量一般每次0.5～1.0g，每天3次，于两餐之间及睡前服用。目前铝碳酸镁的商品化药物名称有他尔特、胃达喜等。

目前，没有文献报道铝碳酸镁可用来降低血压、血糖或血脂，也没有文献报道铝碳酸镁可与其他物质联用治疗代谢综合征或表现为高血压、高血糖或高血脂的症状。

发明内容

本发明基于科学研究发现了铝碳酸镁新用途，具体是铝碳酸镁在制备降血压和/或降血糖和/或降血脂药物的用途。因此，本发明的目的是提供一种含有铝碳酸镁的药物组合物以及制药用途。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有铝碳酸镁的药物组合物，所述药物组合物中含有铝碳酸镁与止泻剂。

进一步地，所述止泻剂为蒙脱石粉。

所述铝碳酸镁与蒙脱石粉的重量比为2.5:1。

所述药物组合物中还含有碱性磷酸酶。

每10000活性单位的所述碱性磷酸酶与重量之和为5g的铝碳酸镁和蒙脱石粉相配伍。

所述药物组合物中还含有表面活性剂。

所述碱性磷酸酶采用由重组DNA技术获得的重组碱性磷酸酶，或者由动物肠组织提取的碱性磷酸酶。

所述重组碱性磷酸酶是采用重组DNA技术在中国地仓鼠细胞、酿酒酵母中或者黑曲霉菌中表达生产的。

所述重组碱性磷酸酶为氨基酸序列如SEQ ID No.4所示的重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶、氨基酸序列如SEQ ID No.5所示的重组人胎盘碱性磷酸酶或氨基酸序列如SEQID No.6所示的重组人镶嵌型碱性磷酸酶。

所述碱性磷酸酶为冻干粉剂。

所述药物组合物为粉剂、片剂或胶囊剂。

一种临床膳食剂，包括所述的药物组合物，还包括藕粉或淀粉。

进一步地，每10克的藕粉或淀粉与重量之和为15g的铝碳酸镁和蒙脱石粉相配伍。

本发明还保护铝碳酸镁在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。

本发明还保护铝碳酸镁与蒙脱石的组合物在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。

本发明还保护铝碳酸镁、蒙脱石与碱性磷酸酶的组合物在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。

基于以上技术方案，本发明提供的含有铝碳酸镁的药物组合物，通过体内实验证实，能够显著地降低受试者的血糖、血压、血脂水平，铝碳酸镁的这种新用途，可应用于开发防治高血糖、高血压、高血脂及表现为三高的代谢综合征的新药物。

附图说明

上述仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，以下结合附图与具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

图1是正常人消化道不同部位的pH值范围。

图2是使用不同方法获得的重组人镶嵌型碱性磷酸酶的SDS-PAGE电泳图。(其中：使用CHO细胞获得的高纯度重组人镶嵌型碱性磷酸酶：SDS-PAGE电泳第3道和6道的非还原120KD染色斑为镶嵌型碱性磷酸酶同源双体，第4道的还原60KD染色斑为镶嵌型碱性磷酸酶单体；使用酿酒酵母获得的纯化的重组人镶嵌型碱性磷酸酶：SDS-PAGE电泳第1道非还原120KD和60KD染色斑为镶嵌型碱性磷酸酶同源双体和镶嵌型碱性磷酸酶单体，与使用CHO细胞获得的高纯度重组人镶嵌型电泳行为基本一致，只是酶蛋白纯度相较不好；使用黑曲霉菌获得的纯化的重组人镶嵌型碱性磷酸酶：SDS-PAGE电泳第2道非还原120KD和60KD染色斑为镶嵌型碱性磷酸酶同源双体和镶嵌型碱性磷酸酶单体，亦与使用CHO细胞获得的高纯度重组人镶嵌型碱性磷酸酶电泳行为基本一致。)

具体实施方式

发明人在采用铝碳酸镁与其他药物联合治疗反流性咽喉病时意外地发现，大量口服铝碳酸镁降低了受试者中具有高血糖、高血压和/或高血脂症状患者的血糖、血压或血脂水平，且效果较为显著。随后通过体内试验证实了大剂量的铝碳酸镁确实有降血压和/或降血糖和/或降血脂的活性，同时还发现了会产生腹泻的副作用。进一步地，发明人又证实了铝碳酸镁联合或复方使用止泻剂蒙脱石粉可以减轻腹泻的副作用，但存在轻微腹胀的产生，进一步地，发明人还发展了一种可减轻腹胀的临床膳食剂。进一步地，发明人联合或复方使用铝碳酸镁粉、蒙脱石粉和人碱性磷酸酶，发现治疗高血糖、高血脂和高血压效果更佳，且不产生其他额外的副作用。

以下通过具体的实施例对本发明进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

背景简介：反流性咽喉病日益增多，主要是胃酸产生过多、胃酸反流、胃酸引发的咽喉炎和难以控制的咳嗽。我们采用在三餐前大剂量口服制酸剂铝碳酸镁粉(10克或以上)与其他抗炎性药物联合治疗该病，共治疗了100例反流性咽喉病病人。

结果：在所述的100例病人当中，我们偶然发现3例同时患有高血糖、高血脂、高血压的病人，在治疗4周后，血糖、血脂、血压水平下降明显(表1、2、3)。

表1.三例病人治疗4周后血糖下降情况。

表2.三例病人治疗4周后血总胆固醇和甘油三脂下降情况。

表3.三例病人治疗4周后血压舒张压下降情况。

结论：1.以上研究结果提示三餐前大剂量服用铝碳酸镁粉有治疗高血糖、高血脂、高血压的临床效果；2.治疗副作用是腹泻和大便次数增多。

实施例2

目的：进一步明确和重复实施例1的结果。

方法：患有高血糖、高血脂、高血压的“三高”的受试者10名，其中男7名，女3名，年龄54±6岁。受试者三餐前大量口服铝碳酸镁粉，每次10克。

结果：表4、5、6显示治疗结果。

表4.三餐前大量服用铝碳酸镁治疗4周后血糖下降情况。

表5.三餐前大量服用铝碳酸镁粉4周后血总胆固醇和甘油三脂下降情况。

表6.三餐前大量服用铝碳酸镁治疗4周后血压舒张压下降情况。

结论：三餐前大量服用铝碳酸镁粉4周后，受试者血糖、血脂、血压水平明显下降，其治疗副作用是腹泻和大便次数增多。

实施例3

目的：使用止泻剂蒙脱石粉解决实施例1和实施例2中铝碳酸镁治疗的副作用腹泻和大便次数增多问题。

方法：患有高血糖、高血脂、高血压的“三高”的受试者10名，男6名，女4名，年龄58±6岁。受试者三餐前口服15克铝碳酸镁和蒙脱石的混合粉(下称铝碳酸镁蒙脱石粉，该例中采用重量比蒙脱石：铝碳酸镁＝1：2.5，即总重量15克的混合粉含蒙脱石粉4.28克和铝碳酸镁粉10.72克)。

结果：表7、8、9显示治疗结果。

表7.三餐前大量服用铝碳酸镁蒙脱石粉治疗4周后血糖下降情况。

表8.三餐前大量服用铝碳酸镁蒙脱石粉治疗4周后血总胆固醇和甘油三脂下降情况。

表9.三餐前大量服用铝碳酸镁蒙脱石粉治疗4周后血压舒张压下降情况。

结论：1.三餐大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉有效治疗高血糖、高血脂、高血压；2.三餐大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉基本没有腹泻和大便次数增多的副作用，但有轻度腹胀。

说明：在该实施例及以下实施例中，采用的铝碳酸镁蒙脱石粉均是按照蒙脱石：铝碳酸镁重量比＝1：2.5配置，实际应用时，本领域技术人员根据有限次的实验例如设置梯度试验可以获得其他范围或优化值的蒙脱石与铝碳酸镁重量比，本发明这里仅以该比例的配置进行说明和描述，并不等于将该比例局限于此。事实上，只要是基于本发明所述的铝碳酸镁的新用途所做的相关修改或替换，均应视为落入本发明的保护范围。

实施例4

目的：使用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食治疗高血糖、高血脂、高血压的临床效果和观察临床副作用。

方法：患有高血糖、高血脂、高血压的“三高”的受试者10名，男6名，女4名，年龄58±6岁。受试者三餐前口服25克含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的膳食。含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食含有铝碳酸镁蒙脱石粉15克(铝碳酸镁10.72克、蒙脱石4.28克)、藕粉或淀粉10克。

结果：表10、11、12显示治疗结果。

表10.三餐前服用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食治疗4周后血糖下降情况。

表11.三餐前服用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食治疗4周后血总胆固醇和甘油三脂下降情况。

表12.三餐前服用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食治疗4周后血压舒张压下降情况。

结论：1.三餐前服用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食有效治疗高血糖、高血脂、高血压；2.三餐前服用含有铝碳酸镁和蒙脱石粉的临床膳食基本没有腹泻、大便次数增多和腹胀的副作用。

实施例5

目的：探讨研究铝碳酸镁用于治疗三高的作用机制。

方法：现代人食用肉类和含油脂食品明显增多，而油脂和肉类诱导胃酸分泌增多和使正常肠道pH(图1)下降。胃酸分泌增多同时也易引起反流性咽喉病。这类的病人多超重或肥胖，患有“三高”，即高血糖、高血脂、高血压。

可以推测的是，大量服用铝碳酸镁粉或上述铝碳酸镁蒙脱石粉必然导致肠道pH上升，这也在下表13的测定结果中得到了验证，但这种肠道pH升高与有效降低血糖、血脂、血压水平是否有关是本试验要研究的问题。

结果：

表13是正常人和患有反流性咽喉病病人餐前大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉治疗前后肠道各部位使用BRAVO Radiotelemetry PH Capsules测定pH水平的情况，表明铝碳酸镁蒙脱石粉明显升高了小肠和大肠的pH水平。

表13.正常人和反流性咽喉病餐前大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉治疗前后肠道各部位的pH测定结果。

肠道菌群产生的内毒素应该引发肠道组织粘膜炎症，但为什么正常情况下肠道菌群和肠道组织粘膜和平共处不引发肠道粘膜炎症呢？近年来有研究提示代谢综合征与肠道组织粘膜炎症引起的内毒素进入肠道组织和肠道外组织有关。发明人进一步通过使用关键词“肠道粘膜炎症”和“内毒素”进行文献研究，发现肠道粘膜表面的碱性磷酸酶有灭活细菌内毒素的强大作用，进一步文献研究发现碱性磷酸酶肠内给药和静脉给药可有效治疗内毒素引发的多种疾病，包括糖尿病和结肠炎等，见下列文献(1)-(7)：

(1)Poelstra K,Bakker WW,Klok PA,Hardonk MJ,Meijer DK(1997)，Aphysiologic function for alkaline phosphatase:endotoxin detoxification，LabInvest，76(3):319-27.

(2)Madhu SM(2015)，A high level of intestinal alkaline phosphatase isprotective against type 2diabetes mellitus irrespective of obesity,EBioMedicine,2:2016-2023.

(3)Kaoru Geddes and Dana J Philpott,A new role of intestinal alkalinephosphatase in gut barrier maintenance,Perpective,Immunology,University ofToronto.

(4)Kanakaraju et al(2013),Intestinal alkaline phosphatase preventsmetabolic syndrome in mice,PNAS,110(17):7003-7008.

(5)Jennifer MB et al(2007),Intestinal alkakline phosphatasedetoxifies LPS and prevents inflammation in response to the gut microbiota,Cell Host Microbe,2(6):371-382.

(6)Chantal B et al(2003),Calf intestinal alkaline phosphatase,a noveltherpeutic drug for LPS-mediated diseases,attenuates LPS toxicity in mice andpiglets,The Journal of PHysiology andExperimental therapeutics,307:737-744.

(7)Milan Lukas et al(2010),Exogenous alkaline phosphatase for thetreatment of patients with moderate to severe ulcerrative colitis,InflammBowel Dis,16(7):1180-1186.

根据以上文献研究和结合下列实验结果，发明人认为铝碳酸镁粉或混合的铝碳酸镁蒙脱石粉可能是通过升高肠道表面pH值激活了肠道表面碱性磷酸酶活性(表14)。而且，不同pH情况下同一碱性磷酸酶样本灭活内毒素的量也应不同(表15)。

表14.同一量的碱性磷酸酶样本不同pH情况下每分钟水解碱性磷酸酶底物p-nitrophenol的效果。

内毒素的活性区有两个磷酸基团，碱性磷酸酶可以脱掉其中一个磷酸基团，含有一个活性区磷酸基团的内毒素毒性基本消失。

本试验相同数量单位的碱性磷酸酶在不同pH情况下，内毒素活性区磷酸基团脱磷的效果明显不同(表15)。注：内毒素活性区脱磷用微摩尔磷释放(uM Pi release)表示。

表15.相同数量单位的碱性磷酸酶在不同pH情况下脱磷同一数量的内毒素活性区磷酸基团的效果不同。

结论：1.餐前大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉明显升高了小肠和大肠粘膜表面的pH水平；2.铝碳酸镁蒙脱石粉通过升高pH值有效激活碱性磷酸酶活性；3.铝碳酸镁蒙脱石粉通过升高pH值增加碱性磷酸酶活性，促进了内毒素灭活；4.餐前大量口服铝碳酸镁蒙脱石粉有效治疗高血糖、高血脂、高血压是由肠道粘膜表面的碱性磷酸酶灭活细菌内毒素介导。

实施例6

目的1：重组人镶嵌型(chimeric form)碱性磷酸酶的CHO细胞生产制备。

方法1：以专利文献CN102124019A和WO2008/091276中记载的方法为基础，利用动物细胞(CHO细胞)生产重组人镶嵌型碱性磷酸酶。主要包括：将重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶和胎盘碱性磷酸酶的基因cDNA(核苷酸序列见SEQ ID No.1和SEQ ID No.2，氨基酸序列见SEQ ID No.4和SEQ ID No.5)人工合成成重组人镶嵌型碱性磷酸酶cDNA(核苷酸序列见SEQ ID No.3，氨基酸序列见SEQ ID No.6)，插入富含GC的pMH3、pMH4、pMH5空表达载体，建成pMH3-镶嵌型碱性磷酸酶、pMH4-镶嵌型碱性磷酸酶、pMH5-镶嵌型碱性磷酸酶表达载体(载体及构建方法参见专利文献CN102124019A和WO2008/091276)，以极高地表达重组蛋白；再将pMH3-镶嵌型碱性磷酸酶、pMH4-镶嵌型碱性磷酸酶、pMH5-镶嵌型碱性磷酸酶的cDNA表达载体转入CHO-S细胞系，筛选高表达镶嵌型碱性磷酸酶的CHO-S细胞系，在激流式动物细胞反应器进行放大和大规模培养；将含有镶嵌型碱性磷酸酶的丰收液经0.22um过滤后采用离子柱等2-3步分离，再经细菌过滤和病毒过滤灭活、超滤浓缩等步骤后，制成纯度>99.0％的无菌无病毒的重组人镶嵌型碱性磷酸酶。

结果1：图2的SDS-PAGE电泳结果表明使用CHO细胞生产出了高纯度的重组人镶嵌型碱性磷酸酶。

使用获得的动物细胞(CHO细胞)生产的高纯度重组人镶嵌型碱性磷酸酶和促进吸收用的食品级表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、吐温80等)复方，装入肠溶胶囊或者作为临床膳食粉剂使用。将获得的动物细胞(CHO细胞)生产的高纯度重组人镶嵌型碱性磷酸酶制成冻干粉，与铝碳酸镁和蒙脱石粉混合制成复方制剂，下称复方碱性磷酸酶铝碳酸镁蒙脱石粉。以上制得样品用于供后续实施例使用。实际应用时也可以根据需要制成粉剂、片剂、混悬液等其他形式。

结论1：实验结果表明成功制造了重组人镶嵌型碱性磷酸酶。

目的2：重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶的酿酒酵母生产制备。

方法2：通过与酿酒酵母表达实验室合作，将合成的重组人镶嵌型碱性磷酸酶cDNA(核苷酸序列见SEQ ID No.3，氨基酸序列见序列SEQ ID No.6)和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶的基因cDNA(核苷酸序列见SEQ ID No.1，氨基酸序列见SEQ ID No.4)插入酿酒酵母表达载体pYEAST，制成pYEAST-镶嵌型碱性磷酸酶和pYEAST-rhIAP(重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶)，再转入食品级酿酒酵母表达并筛选镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶高表达酿酒酵母细胞株；将筛选出的镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶高表达细胞株在发酵罐进行大规模培养；经多步分离纯化后，制成纯度约50.0-55.0％的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶。

结果2：经电泳检验，结果表明使用食品级酿酒酵母成功生产出了重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶。

使用获得的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶分别和促进吸收用的食品级表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、吐温80等)复方，装入肠溶胶囊或者作为临床膳食粉剂使用。将获得的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶分别制成冻干粉，并分别与铝碳酸镁和蒙脱石粉混合制成复方制剂，即复方碱性磷酸酶铝碳酸镁蒙脱石粉。以上制得样品用于供后续实施例使用。

结论2：成功制造了使用酿酒酵母生产出的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶。

目的3：使用黑曲霉生产制备重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人胎盘碱性磷酸酶。

方法3：通过与黑曲霉表达实验室合作，将合成的重组人镶嵌型碱性磷酸酶(核苷酸序列见SEQ ID No.3，氨基酸序列见序列SEQ ID No.6)和重组人胎盘碱性磷酸酶的基因cDNA(核苷酸序列见SEQ ID No.2，氨基酸序列见SEQ ID No.5)插入食品级黑曲霉菌表达载体pSZHG，制成pSZHG-镶嵌型碱性磷酸酶和pSZHG-rhPAP(重组人胎盘碱性磷酸酶)，再转入黑曲霉表达并筛选镶嵌型碱性磷酸酶或重组人胎盘碱性磷酸酶高表达黑曲霉菌株；将筛选出的镶嵌型碱性磷酸酶或重组人胎盘碱性磷酸酶高表达黑曲霉菌株在发酵罐进行大规模培养；经多步分离纯化后，制成纯度约55.0-60.0％的镶嵌型碱性磷酸酶或重组人胎盘碱性磷酸酶。

结果3：电泳染色结果表明，使用食品级黑曲霉菌生产出的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人胎盘碱性磷酸酶。

使用获得的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人胎盘碱性磷酸酶分别和促进吸收用的食品级表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、吐温80等)复方，装入肠溶胶囊或者作为临床膳食粉剂使用。将获得的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人胎盘碱性磷酸酶分别制成冻干粉，并分别与铝碳酸镁和蒙脱石粉混合制成复方制剂，即复方碱性磷酸酶铝碳酸镁蒙脱石粉。以上制得样品用于供后续实施例使用。

结论3：实验结果表明成功制造了使用黑曲霉菌生产出的重组人镶嵌型碱性磷酸酶和重组人胎盘碱性磷酸酶。

目的4：使用猪小肠提取碱性磷酸酶。

方法4：猪小肠碱性磷酸酶的提取方法：1、取新鲜猪小肠，刮取新鲜猪小肠内粘膜。2、在小肠粘膜液中加冰冷蒸馏水及冰冷正丁醇，高速匀浆。3、取匀浆液放入离心管离心(4℃条件，10000rpm离心15min)。4、除杂质，分液，静止分层，取下层水相，用1mol/L HAc调pH到4.9，再离心(4℃条件，10000rpm)。5、上清液用1mol/L NaOH调pH至6.5，加入质量为溶液体积的5％的硫酸铵，溶解；加入适量冰冷丙酮，混匀，4℃静置30min以上,离心(4℃条件，10000rpm)。6、得上清液，加入适量冰冷丙酮，4℃放置40min，离心(4℃条件，10000rpm)。7、将沉淀全部溶解于平衡缓冲液，4℃保存待用。8、将溶解于平衡缓冲液的部分纯化的粗酶冻干保存。

使用猪小肠提取的碱性磷酸酶和促进吸收用的食品级表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、吐温80等)复方，装入肠溶胶囊或者作为临床膳食粉剂使用。将获得的猪小肠成功提取的碱性磷酸酶溶液制成冻干粉，与铝碳酸镁和蒙脱石粉混合制成复方制剂，即复方碱性磷酸酶铝碳酸镁蒙脱石粉。以上制得样品用于供后续实施例使用。

结论4：使用猪小肠成功提取了碱性磷酸酶。

目的5：上述方法1、2、3、4即CHO细胞生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人胎盘碱性磷酸酶和猪小肠提取的碱性磷酸酶的生物活性等效性研究。

方法5：使用上述制备的相同数量单位的CHO细胞生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人胎盘碱性磷酸酶和猪小肠提取的碱性磷酸酶，在相同中性pH和反应液条件下，进行内毒素灭活实验的等效性研究。

结果5：表16表明相同数量单位的不同碱性磷酸酶，在相同中性pH和反应液条件下，其内毒素活性区磷酸基团脱磷的效果基本相同。

表16.相同数量单位的不同碱性磷酸酶，在相同中性pH和反应液条件下，其内毒素活性区磷酸基团脱磷的效果。

注：不同方法制备的碱性磷酸酶对内毒素活性区脱磷作用(即碱性磷酸酶的生物活性)用微摩尔磷释放(uM Pi release)表示。

结论5：相同数量单位的CHO细胞生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、酿酒酵母生产的重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人镶嵌型碱性磷酸酶、黑曲霉菌生产的重组人胎盘碱性磷酸酶和猪小肠提取的碱性磷酸酶灭活内毒素效果无明显差别。

实施例7

目的：研究复方碱性磷酸酶铝碳酸镁蒙脱石粉的副作用问题。

方法：患有高血糖、高血脂、高血压的“三高”的受试者12名，男6名，女6名，年龄56±6岁，随机分为两组，每组6名。每日三餐前服用铝碳酸镁蒙脱石粉(蒙脱石：铝碳酸镁＝1:2.5)，连续14天。第1组受试者三餐前口服5克铝碳酸镁蒙脱石粉，第2组受试者三餐前口服15克铝碳酸镁蒙脱石粉，观察受试者有无腹泻、大便次数增多和腹胀情况。

结果：表17显示受试者有无腹泻、大便次数增多和腹胀的结果。

表17.三餐前分别服用5克和15克铝碳酸镁蒙脱石粉的受试者的腹泻、大便次数增多和腹胀情况。

结论：1、每日三餐小量5克口服铝碳酸镁蒙脱石粉，连续14天，没有观察到明显腹泻、大便次数增多和轻度腹胀的副作用；2、小量口服铝碳酸镁蒙脱石粉5克可以用来无副作用优化人肠道碱性磷酸酶活性pH环境。

实施例8

目的：使用小量铝碳酸镁蒙脱石粉创造碱性磷酸酶活性优化pH环境，联合或复方碱性磷酸酶高效治疗高血糖、高血脂、高血压。

方法：患有高血糖、高血脂、高血压的“三高”的受试者40名，男26名，女14名，年龄58±6岁，随机分为4组，每组10名。每日三餐前口服使用，每次使用少量5克铝碳酸镁蒙脱石粉联合或复方使用碱性磷酸酶和促进吸收的表面活性剂(例如蔗糖脂肪酸酯、吐温80等)的肠溶胶囊治疗高血糖、高血脂、高血压；碱性磷酸酶每次剂量10000单位，连续28天。

结果：见表18、19、20。

表18.不同治疗4周后血糖下降情况。

表19.不同治疗4周后血总胆固醇和甘油三脂下降情况。

表20.不同治疗4周后血压舒张压下降情况。

结论：1、使用少量铝碳酸镁蒙脱石粉优化碱性磷酸酶活性pH环境，联合或复方碱性磷酸酶治疗高血糖、高血脂、高血压效果最佳；2、高血糖、高血脂、高血压有可能是或至少部分是肠道粘膜炎症性疾病。

实施例9

方法：本实验使用患有轻度炎症性肠病(无脓血便，大便次数3次/天，轻度腹部不适)的喜爱辣椒饮食的受试者30例，其中10例作为铝碳酸镁蒙脱石粉15克组，10例作为铝碳酸镁蒙脱石粉5克联合碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊组，另10例作为碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊单独组，以上3组食用辣椒饮食后立即开始治疗，观察指标为辣椒引发的腹部不适和血便的改善情况。

结果：表21显示了铝碳酸镁蒙脱石粉15克组、铝碳酸镁蒙脱石粉5克联合碱性磷酸酶肠溶胶囊组和碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊单独组对食用辣椒饮食的受试者的对比实验研究结果。

表21.显示了铝碳酸镁蒙脱石粉15克组、铝碳酸镁蒙脱石粉5克联合碱性磷酸酶肠溶胶囊组和碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊单独组对食用辣椒饮食的受试者对比实验研究结果。

结论：铝碳酸镁蒙脱石粉5克联合碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊组比碱性磷酸酶(10000单位)肠溶胶囊单独组和铝碳酸镁蒙脱石粉15克组更有效地改善了轻度炎症性肠病受试者食用辣椒饮食后引发的腹部不适和血便。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。

序列表

<110> 惠觅宙

<120> 一种含有铝碳酸镁的药物组合物及制药用途

<130> 2017

<160> 6

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 1530

<212> DNA

<213> humane

<400> 1

gtcatcccag ctgaggagga gaacccggcc ttctggaacc gccaggcagc tgaggccctg 60

gatgctgcca agaagctgca gcccatccag aaggtcgcca agaacctcat cctcttcctg 120

ggcgatgggt tgggggtgcc cacggtgaca gccaccagga tcctaaaggg gcagaagaat 180

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aagacataca atgtggacag acaggtgcca gacagcgcag ccacagccac ggcctacctg 300

tgcggggtca aggccaactt ccagaccatc ggcttgagtg cagccgcccg ctttaaccag 360

tgcaacacga cacgcggcaa tgaggtcatc tccgtgatga accgggccaa gcaagcagga 420

aagtcagtag gagtggtgac caccacacgg gtgcagcacg cctcgccagc cggcacctac 480

gcacacacag tgaaccgcaa ctggtactca gatgctgaca tgcctgcctc agcccgccag 540

gaggggtgcc aggacatcgc cactcagctc atctccaaca tggacattga cgtgatcctt 600

ggcggaggcc gcaagtacat gtttcccatg gggaccccag accctgagta cccagctgat 660

gccagccaga atggaatcag gctggacggg aagaacctgg tgcaggaatg gctggcaaag 720

caccagggtg cctggtatgt gtggaaccgc actgagctca tgcaggcgtc cctggaccag 780

tctgtgaccc atctcatggg cctctttgag cccggagaca cgaaatatga gatccaccga 840

gaccccacac tggacccctc cctgatggag atgacagagg ctgccctgcg cctgctgagc 900

aggaaccccc gcggcttcta cctctttgtg gagggcggcc gcatcgacca tggtcatcat 960

gagggtgtgg cttaccaggc actcactgag gcggtcatgt tcgacgacgc cattgagagg 1020

gcgggccagc tcaccagcga ggaggacacg ctgaccctcg tcaccgctga ccactcccat 1080

gtcttctcct ttggtggcta caccttgcga gggagctcca tcttcgggtt ggcccccagc 1140

aaggctcagg acagcaaagc ctacacgtcc atcctgtacg gcaatggccc gggctacgtg 1200

ttcaactcag gcgtgcgacc agacgtgaat gagagcgaga gcgggagccc cgattaccag 1260

cagcaggcgg cggtgcccct gtcgtccgag acccacggag gcgaagacgt ggcggtgttt 1320

gcgcgcggcc cgcaggcgca cctggtgcat ggtgtgcagg agcagagctt cgtagcgcat 1380

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<210> 2

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<212> DNA

<213> humane

<400> 2

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ggcgatggga tgggggtgtc tacggtgaca gctgccagga tcctaaaagg gcagaagaag 180

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aagacataca atgtagacaa acatgtgcca gacagtggag ccacagccac ggcctacctg 300

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tgcaacacga cacgcggcaa cgaggtcatc tccgtgatga atcgggccaa gaaagcaggg 420

aagtcagtgg gagtggtaac caccacacga gtgcagcacg cctcgccagc cggcacctac 480

gcccacacgg tgaaccgcaa ctggtactcg gacgccgacg tgcctgcctc cgcccgccag 540

gaggggtgcc aggacatcgc tacgcagctc atctccaaca tggacattga cgtgatccta 600

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tacagccaag gtgggaccag gctggacggg aagaatctgg tgcaggaatg gctggcgaag 720

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<210> 3

<211> 1452

<212> DNA

<213> Artificial

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<210> 4

<211> 509

<212> PRT

<213> humane

<400> 4

Val Ile Pro Ala Glu Glu Glu Asn Pro Ala Phe Trp Asn Arg Gln Ala

1 5 10 15

Ala Glu Ala Leu Asp Ala Ala Lys Lys Leu Gln Pro Ile Gln Lys Val

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Ala Lys Asn Leu Ile Leu Phe Leu Gly Asp Gly Leu Gly Val Pro Thr

35 40 45

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Lys Thr Tyr Asn Val Asp Arg Gln Val Pro Asp Ser Ala Ala Thr Ala

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Ser Ala Ala Ala Arg Phe Asn Gln Cys Asn Thr Thr Arg Gly Asn Glu

115 120 125

Val Ile Ser Val Met Asn Arg Ala Lys Gln Ala Gly Lys Ser Val Gly

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Val Val Thr Thr Thr Arg Val Gln His Ala Ser Pro Ala Gly Thr Tyr

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Ala His Thr Val Asn Arg Asn Trp Tyr Ser Asp Ala Asp Met Pro Ala

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Ser Ala Arg Gln Glu Gly Cys Gln Asp Ile Ala Thr Gln Leu Ile Ser

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Asn Met Asp Ile Asp Val Ile Leu Gly Gly Gly Arg Lys Tyr Met Phe

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Gly Ile Arg Leu Asp Gly Lys Asn Leu Val Gln Glu Trp Leu Ala Lys

225 230 235 240

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Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ala Arg Gly Pro Gln Ala His Leu

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<212> PRT

<213> humane

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<211> 484

<212> PRT

<213> Artificial

<400> 6

Val Ile Pro Ala Glu Glu Glu Asn Pro Ala Phe Trp Asn Arg Gln Ala

1 5 10 15

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465 470 475 480

Cys Thr Thr Asp

Claims

1.一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的活性成分由铝碳酸镁与止泻剂组成。

2.根据权利要求1所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述止泻剂为蒙脱石粉。

3.根据权利要求2所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述铝碳酸镁与蒙脱石粉的重量比为2.5:1。

4.一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的活性成分由铝碳酸镁、止泻剂及碱性磷酸酶组成。

5.根据权利要求4所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，每10000活性单位的所述碱性磷酸酶与重量之和为5g的铝碳酸镁和蒙脱石粉相配伍。

6.根据权利要求4所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有表面活性剂。

7.根据权利要求4所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述碱性磷酸酶采用由重组DNA技术获得的重组碱性磷酸酶，或者由动物肠组织提取的碱性磷酸酶。

8.根据权利要求7所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述重组碱性磷酸酶是采用重组DNA技术在中国地仓鼠细胞、酿酒酵母中或者黑曲霉菌中表达生产的。

9.根据权利要求7所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述重组碱性磷酸酶为氨基酸序列如SEQ ID No.4所示的重组人肠道粘膜表面碱性磷酸酶、氨基酸序列如SEQ ID No.5所示的重组人胎盘碱性磷酸酶或氨基酸序列如SEQ ID No.6所示的重组人镶嵌型碱性磷酸酶。

10.根据权利要求4所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述碱性磷酸酶为冻干粉剂。

11.根据权利要求4所述的一种含有铝碳酸镁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为粉剂、片剂或胶囊剂。

12.一种临床膳食剂，其特征在于，包括权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，还包括藕粉或淀粉。

13.根据权利要求12所述的一种临床膳食剂，其特征在于，每10克的藕粉或淀粉与重量之和为15g的铝碳酸镁和蒙脱石粉相配伍。

14.铝碳酸镁在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。

15.铝碳酸镁与蒙脱石的组合物在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。

16.铝碳酸镁、蒙脱石与碱性磷酸酶的组合物在制备用于降血压和/或降血糖和/或降血脂药物中的用途。